Амитриптилин при синдроме раздражённой кишки
Перевод научной статьи Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment in primary care (ATLANTIS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial авторов Prof Alexander C Ford, MD *, Alexandra Wright-Hughes, MSc *, Sarah L Alderson, Pei-Loo Ow, MSc, Prof Matthew J Ridd, PhD, Prof Robbie Foy, PhD, Gina Bianco, Prof Felicity L Bishop, PhD, Matthew Chaddock, BA, Heather Cook, PhD, Deborah Cooper, Catherine Fernandez, PhD, Prof Elspeth A Guthrie, MD, Suzanne Hartley, MSc, Amy Herbert, MSc, Daniel Howdon, PhD, Delia P Muir, BA, Taposhi Nath, BSc, Sonia Newman, PG Dip, Thomas Smith, BA, Christopher A Taylor, BA, Emma J Teasdale, PhD, Ruth Thornton, BN, Amanda J Farrin, MSc †, Prof Hazel A Everitt, PhD † , on behalf of the ATLANTIS trialists,
Перевод названия статьи: Амитриптилин в низких дозах, титруемый при синдроме раздраженного кишечника, в качестве средства второй линии первичной медицинской помощи (ATLANTIS): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3
Источник: THE LANCET, Articles| Volume 402, ISSUE 10414, P1773-1785, November 11, 2023 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01523-4
Перевод названия статьи: Амитриптилин в низких дозах, титруемый при синдроме раздраженного кишечника, в качестве средства второй линии первичной медицинской помощи (ATLANTIS): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3
Источник: THE LANCET, Articles| Volume 402, ISSUE 10414, P1773-1785, November 11, 2023 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01523-4
Перевод Г.Е. Заика (01.02.2023)
Аббревиатуры:
РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
СРК – синдром раздраженного кишечника
СРК-D – СРК с диареей
СРК-М – СРК со смешанными расстройствами кишечника
СРК-С – СРК с запором
ASEC – Antidepressant Side Effect Checklist – Контрольный список побочных эффектов антидепрессантов
ATLANTIS – Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment – амитриптилин в низкой дозе, титруемый при синдроме раздраженного кишечника в качестве лечения второй линии
HADS – hospital anxiety and depression scale – шкала депрессии больничной тревожности и шкала депрессии
IBS – Irritable bowel syndrome – синдром раздраженного кишечника
IBS-C – IBS with constipation – СРК с запором
IBS-D – diarrhoea – СРК с диареей
IBS-M – mixed bowel habits – СРК со смешанными расстройствами кишечника
IBS-SSS – IBS Severity Scoring System – система оценки тяжести СРК
IBS-U – IBS unclassified – неклассифицированный СРК
NA – not applicable – не применимо
NICE – National Institute for Health and Care Excellence – Национальный институт передового опыта в области здравоохранения
ORs – odds ratios – отношение шансов
PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12 – опросник состояния здоровья пациента-12
RCTs – randomised controlled trials – рандомизированные контролируемые исследования
SGA – subjective global assessment – субъективная глобальная оценка
WSAS – Work and Social Adjustment Scale – шкала трудовой и социальной адаптации
РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
СРК – синдром раздраженного кишечника
СРК-D – СРК с диареей
СРК-М – СРК со смешанными расстройствами кишечника
СРК-С – СРК с запором
ASEC – Antidepressant Side Effect Checklist – Контрольный список побочных эффектов антидепрессантов
ATLANTIS – Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment – амитриптилин в низкой дозе, титруемый при синдроме раздраженного кишечника в качестве лечения второй линии
HADS – hospital anxiety and depression scale – шкала депрессии больничной тревожности и шкала депрессии
IBS – Irritable bowel syndrome – синдром раздраженного кишечника
IBS-C – IBS with constipation – СРК с запором
IBS-D – diarrhoea – СРК с диареей
IBS-M – mixed bowel habits – СРК со смешанными расстройствами кишечника
IBS-SSS – IBS Severity Scoring System – система оценки тяжести СРК
IBS-U – IBS unclassified – неклассифицированный СРК
NA – not applicable – не применимо
NICE – National Institute for Health and Care Excellence – Национальный институт передового опыта в области здравоохранения
ORs – odds ratios – отношение шансов
PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12 – опросник состояния здоровья пациента-12
RCTs – randomised controlled trials – рандомизированные контролируемые исследования
SGA – subjective global assessment – субъективная глобальная оценка
WSAS – Work and Social Adjustment Scale – шкала трудовой и социальной адаптации
Резюме
Предпосылки
Большинство пациентов с синдромом раздраженного кишечника (IBS – Irritable bowel syndrome – СРК) проходят лечение в рамках первичной медико-санитарной помощи. Когда терапия первой линии при СРК неэффективна, руководство Национального института здравоохранения Великобритании UK (National Institute for Health and Care Excellence) предлагает рассматривать трициклические антидепрессанты в низких дозах в качестве лечения второй линии, но их эффективность при первичной медицинской помощи неизвестна, и они редко назначаются в таких условиях.
Предпосылки
Большинство пациентов с синдромом раздраженного кишечника (IBS – Irritable bowel syndrome – СРК) проходят лечение в рамках первичной медико-санитарной помощи. Когда терапия первой линии при СРК неэффективна, руководство Национального института здравоохранения Великобритании UK (National Institute for Health and Care Excellence) предлагает рассматривать трициклические антидепрессанты в низких дозах в качестве лечения второй линии, но их эффективность при первичной медицинской помощи неизвестна, и они редко назначаются в таких условиях.
Методы
Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (амитриптилин в низкой дозе, титруемый при синдроме раздраженного кишечника в качестве лечения второй линии (ATLANTIS – Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment) было проведено в 55 клиниках общей практики в Англии. Приемлемыми участниками были лица в возрасте 18 лет и старше, с СРК IV степени любого подтипа и сохраняющимися симптомами (оценка по системе оценки тяжести IBS [IBS-SSS] ≥75 баллов), несмотря на изменения в рационе питания и терапию первой линии, нормальный общий анализ крови и С-реактивный белок, отрицательный серологический анализ на целиакию и никаких признаков суицидальных мыслей. Участники были случайным образом распределены (1:1) на прием низких доз перорального амитриптилина (10 мг один раз в день) или плацебо в течение 6 месяцев с титрованием дозы в течение 3 недель (до 30 мг один раз в день) в зависимости от симптомов и переносимости. Участники, их врачи общей практики, исследователи и аналитическая группа были замаскированы для распределения на протяжении всего исследования. Основным результатом был показатель IBS-SSS через 6 месяцев. Анализ эффективности проводился в соответствии с намерением к лечению; анализ безопасности проводился для всех участников, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Эта пробная версия зарегистрирована в реестре ISRCTN (ISRCTN48075063) и закрыта для новых участников.
Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (амитриптилин в низкой дозе, титруемый при синдроме раздраженного кишечника в качестве лечения второй линии (ATLANTIS – Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment) было проведено в 55 клиниках общей практики в Англии. Приемлемыми участниками были лица в возрасте 18 лет и старше, с СРК IV степени любого подтипа и сохраняющимися симптомами (оценка по системе оценки тяжести IBS [IBS-SSS] ≥75 баллов), несмотря на изменения в рационе питания и терапию первой линии, нормальный общий анализ крови и С-реактивный белок, отрицательный серологический анализ на целиакию и никаких признаков суицидальных мыслей. Участники были случайным образом распределены (1:1) на прием низких доз перорального амитриптилина (10 мг один раз в день) или плацебо в течение 6 месяцев с титрованием дозы в течение 3 недель (до 30 мг один раз в день) в зависимости от симптомов и переносимости. Участники, их врачи общей практики, исследователи и аналитическая группа были замаскированы для распределения на протяжении всего исследования. Основным результатом был показатель IBS-SSS через 6 месяцев. Анализ эффективности проводился в соответствии с намерением к лечению; анализ безопасности проводился для всех участников, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Эта пробная версия зарегистрирована в реестре ISRCTN (ISRCTN48075063) и закрыта для новых участников.
Находки
В период с 18 октября 2019 года по 11 апреля 2022 года 463 участника (средний возраст 48·5 лет [SD 16·1], 315 [68%] от женщин до 148 [32%] мужчин) были случайным образом распределены для получения низких доз амитриптилина (232) или плацебо (231). Анализ первичных результатов в зависимости от намерения лечиться показал значительную разницу в пользу низких доз амитриптилина в показателях IBS-SSS между группами через 6 месяцев (-27·0, 95% ДИ от -46·9 до -7·10; p=0·0079). 46 (20%) участники прекратили прием низких доз амитриптилина (30 [13%] из-за побочных эффектов) и 59 (26%) прекратили прием плацебо (20 [9%] из-за побочных эффектов) в течение 6 месяцев. Было зарегистрировано пять серьезных побочных реакций (две в группе амитриптилина и три в группе плацебо) и пять серьезных побочных явлений, не связанных с испытуемым препаратом.
В период с 18 октября 2019 года по 11 апреля 2022 года 463 участника (средний возраст 48·5 лет [SD 16·1], 315 [68%] от женщин до 148 [32%] мужчин) были случайным образом распределены для получения низких доз амитриптилина (232) или плацебо (231). Анализ первичных результатов в зависимости от намерения лечиться показал значительную разницу в пользу низких доз амитриптилина в показателях IBS-SSS между группами через 6 месяцев (-27·0, 95% ДИ от -46·9 до -7·10; p=0·0079). 46 (20%) участники прекратили прием низких доз амитриптилина (30 [13%] из-за побочных эффектов) и 59 (26%) прекратили прием плацебо (20 [9%] из-за побочных эффектов) в течение 6 месяцев. Было зарегистрировано пять серьезных побочных реакций (две в группе амитриптилина и три в группе плацебо) и пять серьезных побочных явлений, не связанных с испытуемым препаратом.
Интепретация
Насколько нам известно, это крупнейшее из когда-либо проводившихся испытаний трициклических антидепрессантов при IBS. Низкодозированный амитриптилин в качестве средства второй линии лечения СРК в первичной медицинской помощи превосходил плацебо по многим показателям, был безопасным и хорошо переносился. Врачи общей практики должны предлагать низкие дозы амитриптилина пациентам с IBS (СРК), симптомы которых не улучшаются при терапии первой линии, с соответствующей поддержкой для подбора дозы под руководством пациента, такой как документ о самостоятельном титровании, разработанный для данного исследования.
Насколько нам известно, это крупнейшее из когда-либо проводившихся испытаний трициклических антидепрессантов при IBS. Низкодозированный амитриптилин в качестве средства второй линии лечения СРК в первичной медицинской помощи превосходил плацебо по многим показателям, был безопасным и хорошо переносился. Врачи общей практики должны предлагать низкие дозы амитриптилина пациентам с IBS (СРК), симптомы которых не улучшаются при терапии первой линии, с соответствующей поддержкой для подбора дозы под руководством пациента, такой как документ о самостоятельном титровании, разработанный для данного исследования.
Финансирование
National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment Programme (grant reference 16/162/01).
National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment Programme (grant reference 16/162/01).
Вступление
Синдром раздражённой кишки (IBS) – это функциональное расстройство кишечника, характеризующееся болью в животе в связи с изменением формы или частоты стула. Заболевание является хроническим и непостоянным, с распространенностью от 5% до 10% во всем мире. Его патофизиология изучена не до конца, и лечения не существует; следовательно, лечение направлено на симптомы. IBS оказывает значительное влияние как на человека, так и на общество. Пациенты с IBS могут иметь нарушения качества жизни такого же масштаба, как и люди с другими хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как болезнь Крона, и худшее качество жизни, чем у пациентов с другими хроническими заболеваниями, не связанными с желудочно-кишечным трактом, такими как диабет или сердечная недостаточность.
Трудовая активность и социальное функционирование нарушаются из-за изнуряющего характера симптомов. Eжегодные прямые и косвенные затраты, связанные с IBS, значительны и оцениваются в 1 миллиард фунтов стерлингов в Великобритании, 3 миллиарда йен в Китае, и превышают 10 миллиардов долларов США в США.
Исследование в контексте
Доказательства перед этим исследованием
Большинство пациентов с синдромом раздражённой кишки (IBS) лечатся в системе первичной медицинской помощи. Когда методы лечения первой линии, такие как изменение рациона питания, клетчатка, слабительные или спазмолитические или противодиарейные препараты, не улучшают симптомы, руководство Национального института передового опыта в области здравоохранения (NICE – National Institute for Health and Care Excellence) по ведению СРК в первичной медицинской помощи в Великобритании предполагает, что врачам общей практики следует рассматривать низкие дозы трициклических антидепрессантов в качестве альтернативы в качестве лечения второй линии. Мы провели поиск в PubMed по терминам “синдром раздраженного кишечника”, “лечение” и “трициклический антидепрессант”, чтобы найти статьи, опубликованные в период с 1 января 1980 года по 23 мая 2023 года. Мы не ограничивали поиск в зависимости от дозы изучаемого трициклического антидепрессанта и не использовали каких-либо языковых ограничений. Мы выявили 168 статей, освещающих эту проблему. Хотя в нескольких систематических обзорах и мета-анализах сообщается, что трициклические антидепрессанты эффективны при СРК, все рандомизированные контролируемые исследования, предоставляющие данные для этих мета-анализов, за исключением одного, являются небольшими и недостаточно мощными, и ни одно из них не проводилось полностью в рамках первичной медико-санитарной помощи. Это ставит под сомнение возможность обобщения их результатов для пациентов в данной ситуации. Кроме того, в руководстве NICE подчеркивается необходимость проведения испытания низких доз трициклических антидепрессантов при IBS (СРК) в условиях первичной медико-санитарной помощи. Мы стремились оценить, эффективен ли титрованный амитриптилин в низких дозах в качестве средства второй линии лечения СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи в прагматичном, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.
Дополнительная ценность этого исследования
Насколько нам известно, это крупнейшее из когда-либо проводившихся испытаний трициклического антидепрессанта при IBS (СРК) и первое, полностью основанное на первичной медицинской помощи. В течение 6 месяцев лечения низкие дозы амитриптилина, титрованные с 10 мг до максимальных 30 мг один раз в день, превосходили плацебо как по первичным, так и по ключевым вторичным результатам у 463 участников. Амитриптилин также превосходил плацебо по многим другим показателям, основанным на симптомах СРК, но не оказывал влияния на сообщения о соматоформных симптомах, тревогу, депрессию или показатели адаптации к работе и социальной адаптации через 6 месяцев. Значительно больше участников сочли прием низких доз амитриптилина приемлемым, чем плацебо, и почти три четверти придерживались приема препарата во время испытания, причем приверженность в целом была выше в группе амитриптилина. Побочные эффекты были более частыми при приеме низких доз амитриптилина и соответствовали известным антихолинергическим эффектам препарата, но большинство из них оценивались как легкие. Отмены из-за побочных эффектов были несколько более частыми при приеме низких доз амитриптилина.
Последствия всех имеющихся доказательств
Результаты этого испытания низких доз амитриптилина в качестве средства второй линии лечения СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи убедительно подтверждают его применение в этих условиях. Врачи общей практики должны предлагать низкие дозы амитриптилина пациентам с СРК, симптомы которых не улучшаются при терапии первой линии, с соответствующей поддержкой для подбора дозы под руководством пациента, такой как документ о самостоятельном титровании, разработанный для данного исследования. Испытания амитриптилина в качестве терапии первой линии при СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи были бы информативными.
Большинство пациентов с СРК находятся под наблюдением врачей общей практики [14]. Методы лечения первой линии в первичной медико-санитарной помощи в Великобритании, рекомендованные руководством Национального института здравоохранения Великобритании (NICE) [15], помимо четкого объяснения состояния и обмена информацией о самоконтроле, включают изменения в рационе питания и рекомендации по образу жизни, растворимая клетчатка, слабительные и спазмолитические или противодиарейные препараты, хотя их эффективность невелика [16, 17]. Когда они неэффективны, в руководстве NICE говорится, что врачам общей практики следует рассматривать трициклические антидепрессанты в низких дозах из-за их обезболивающего эффекта в качестве лечения второй линии, причем это означает, что любая польза сомнительна. Однако в одном исследовании сообщалось, что менее 10% врачей общей практики часто назначают трициклические антидепрессанты при СРК, и только 50% считают их эффективными [18]. Hесмотря на то, что 95% врачей общей практики используют трициклические антидепрессанты для лечения бессонницы [19], результаты этого исследования предполагают, что существует неопределенность в отношении эффективности препарата при СРК, это объясняется скорее опасениями по поводу побочных эффектов [18]. Mета-анализы рандомизированных контролируемых исследований (RCTs – randomised controlled trials – РКИ) свидетельствуют о пользе трициклических антидепрессантов [16, 20, 21], возможно, благодаря их болеутоляющим свойствам и действию на перистальтику желудочно-кишечного тракта [22, 23, 24, 25, 26], а не какому-либо влиянию на настроение, учитывая низкие дозы, используемые при IBS (СРК). Однако почти все исследования проводились в специализированных учреждениях, где у пациентов, как правило, наблюдаются более тяжелые симптомы, и поэтому неясно, эффективны ли трициклические антидепрессанты у пациентов с СРК, наблюдаемых в первичном звене медицинской помощи. Действительно, в руководстве NICE подчеркивается необходимость проведения испытаний трициклических антидепрессантов при СРК в условиях первичной медико-санитарной помощи [15].
Большинство пациентов с СРК находятся под наблюдением врачей общей практики [14]. Терапия первой линии в первичной медико-санитарной помощи в Великобритании, рекомендованная Национальным институтом здравоохранения Великобритании, показала многообещающие результаты в двух предыдущих небольших исследованиях при СРК [27, 28] это признанный недорогой препарат, который врачи общей практики обычно назначают при других заболеваниях. условиях, 19-й имеет хорошо охарактеризованный профиль безопасности [29]. Мы провели РКИ амитриптилина при СРК в условиях первичной медико-санитарной помощи с целью оценки влияния на общие симптомы СРК через 6 месяцев.
Методы
Дизайн исследования и участники
Исследование ATLANTIS – амитриптилин в низких дозах и титрованный для лечения синдрома раздраженного кишечника в качестве терапии второй линии (ATLANTIS – Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование превосходства амитриптилина в качестве терапии второй линии СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи фазы 3, в котором участвовали взрослые с IBS (рис. 1). 63% набранных участников предоставили письменное информированное согласие на участие в 12-месячном исследовании, включающем первоначальные 6 месяцев пробного приема лекарств с возможностью продолжения лечения еще в течение 6 месяцев. Продолжительность лечения и последующего наблюдения была сокращена до 6 месяцев для участников, набранных позже, из-за изменений протокола во время пандемии COVID-19. Планировался анализ экономической эффективности в рамках исследования, но он был отменен после того, как для завершения испытания потребовалось продление с учетом затрат из-за задержек, вызванных пандемией, чтобы свести к минимуму дополнительное финансирование и расставить приоритеты в средствах для набора участников. В настоящее время это приостановлено при условии дальнейшего финансирования. О вложенном качественном исследовании, изучающем опыт участников и врачей общей практики в лечении и участии в клинических испытаниях, будет сообщено отдельно. Представители пациентов и общественности были вовлечены на всех этапах и внесли ценный вклад в разработку проекта исследования, документацию и результаты.
Синдром раздражённой кишки (IBS) – это функциональное расстройство кишечника, характеризующееся болью в животе в связи с изменением формы или частоты стула. Заболевание является хроническим и непостоянным, с распространенностью от 5% до 10% во всем мире. Его патофизиология изучена не до конца, и лечения не существует; следовательно, лечение направлено на симптомы. IBS оказывает значительное влияние как на человека, так и на общество. Пациенты с IBS могут иметь нарушения качества жизни такого же масштаба, как и люди с другими хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как болезнь Крона, и худшее качество жизни, чем у пациентов с другими хроническими заболеваниями, не связанными с желудочно-кишечным трактом, такими как диабет или сердечная недостаточность.
Трудовая активность и социальное функционирование нарушаются из-за изнуряющего характера симптомов. Eжегодные прямые и косвенные затраты, связанные с IBS, значительны и оцениваются в 1 миллиард фунтов стерлингов в Великобритании, 3 миллиарда йен в Китае, и превышают 10 миллиардов долларов США в США.
Исследование в контексте
Доказательства перед этим исследованием
Большинство пациентов с синдромом раздражённой кишки (IBS) лечатся в системе первичной медицинской помощи. Когда методы лечения первой линии, такие как изменение рациона питания, клетчатка, слабительные или спазмолитические или противодиарейные препараты, не улучшают симптомы, руководство Национального института передового опыта в области здравоохранения (NICE – National Institute for Health and Care Excellence) по ведению СРК в первичной медицинской помощи в Великобритании предполагает, что врачам общей практики следует рассматривать низкие дозы трициклических антидепрессантов в качестве альтернативы в качестве лечения второй линии. Мы провели поиск в PubMed по терминам “синдром раздраженного кишечника”, “лечение” и “трициклический антидепрессант”, чтобы найти статьи, опубликованные в период с 1 января 1980 года по 23 мая 2023 года. Мы не ограничивали поиск в зависимости от дозы изучаемого трициклического антидепрессанта и не использовали каких-либо языковых ограничений. Мы выявили 168 статей, освещающих эту проблему. Хотя в нескольких систематических обзорах и мета-анализах сообщается, что трициклические антидепрессанты эффективны при СРК, все рандомизированные контролируемые исследования, предоставляющие данные для этих мета-анализов, за исключением одного, являются небольшими и недостаточно мощными, и ни одно из них не проводилось полностью в рамках первичной медико-санитарной помощи. Это ставит под сомнение возможность обобщения их результатов для пациентов в данной ситуации. Кроме того, в руководстве NICE подчеркивается необходимость проведения испытания низких доз трициклических антидепрессантов при IBS (СРК) в условиях первичной медико-санитарной помощи. Мы стремились оценить, эффективен ли титрованный амитриптилин в низких дозах в качестве средства второй линии лечения СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи в прагматичном, рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.
Дополнительная ценность этого исследования
Насколько нам известно, это крупнейшее из когда-либо проводившихся испытаний трициклического антидепрессанта при IBS (СРК) и первое, полностью основанное на первичной медицинской помощи. В течение 6 месяцев лечения низкие дозы амитриптилина, титрованные с 10 мг до максимальных 30 мг один раз в день, превосходили плацебо как по первичным, так и по ключевым вторичным результатам у 463 участников. Амитриптилин также превосходил плацебо по многим другим показателям, основанным на симптомах СРК, но не оказывал влияния на сообщения о соматоформных симптомах, тревогу, депрессию или показатели адаптации к работе и социальной адаптации через 6 месяцев. Значительно больше участников сочли прием низких доз амитриптилина приемлемым, чем плацебо, и почти три четверти придерживались приема препарата во время испытания, причем приверженность в целом была выше в группе амитриптилина. Побочные эффекты были более частыми при приеме низких доз амитриптилина и соответствовали известным антихолинергическим эффектам препарата, но большинство из них оценивались как легкие. Отмены из-за побочных эффектов были несколько более частыми при приеме низких доз амитриптилина.
Последствия всех имеющихся доказательств
Результаты этого испытания низких доз амитриптилина в качестве средства второй линии лечения СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи убедительно подтверждают его применение в этих условиях. Врачи общей практики должны предлагать низкие дозы амитриптилина пациентам с СРК, симптомы которых не улучшаются при терапии первой линии, с соответствующей поддержкой для подбора дозы под руководством пациента, такой как документ о самостоятельном титровании, разработанный для данного исследования. Испытания амитриптилина в качестве терапии первой линии при СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи были бы информативными.
Большинство пациентов с СРК находятся под наблюдением врачей общей практики [14]. Методы лечения первой линии в первичной медико-санитарной помощи в Великобритании, рекомендованные руководством Национального института здравоохранения Великобритании (NICE) [15], помимо четкого объяснения состояния и обмена информацией о самоконтроле, включают изменения в рационе питания и рекомендации по образу жизни, растворимая клетчатка, слабительные и спазмолитические или противодиарейные препараты, хотя их эффективность невелика [16, 17]. Когда они неэффективны, в руководстве NICE говорится, что врачам общей практики следует рассматривать трициклические антидепрессанты в низких дозах из-за их обезболивающего эффекта в качестве лечения второй линии, причем это означает, что любая польза сомнительна. Однако в одном исследовании сообщалось, что менее 10% врачей общей практики часто назначают трициклические антидепрессанты при СРК, и только 50% считают их эффективными [18]. Hесмотря на то, что 95% врачей общей практики используют трициклические антидепрессанты для лечения бессонницы [19], результаты этого исследования предполагают, что существует неопределенность в отношении эффективности препарата при СРК, это объясняется скорее опасениями по поводу побочных эффектов [18]. Mета-анализы рандомизированных контролируемых исследований (RCTs – randomised controlled trials – РКИ) свидетельствуют о пользе трициклических антидепрессантов [16, 20, 21], возможно, благодаря их болеутоляющим свойствам и действию на перистальтику желудочно-кишечного тракта [22, 23, 24, 25, 26], а не какому-либо влиянию на настроение, учитывая низкие дозы, используемые при IBS (СРК). Однако почти все исследования проводились в специализированных учреждениях, где у пациентов, как правило, наблюдаются более тяжелые симптомы, и поэтому неясно, эффективны ли трициклические антидепрессанты у пациентов с СРК, наблюдаемых в первичном звене медицинской помощи. Действительно, в руководстве NICE подчеркивается необходимость проведения испытаний трициклических антидепрессантов при СРК в условиях первичной медико-санитарной помощи [15].
Большинство пациентов с СРК находятся под наблюдением врачей общей практики [14]. Терапия первой линии в первичной медико-санитарной помощи в Великобритании, рекомендованная Национальным институтом здравоохранения Великобритании, показала многообещающие результаты в двух предыдущих небольших исследованиях при СРК [27, 28] это признанный недорогой препарат, который врачи общей практики обычно назначают при других заболеваниях. условиях, 19-й имеет хорошо охарактеризованный профиль безопасности [29]. Мы провели РКИ амитриптилина при СРК в условиях первичной медико-санитарной помощи с целью оценки влияния на общие симптомы СРК через 6 месяцев.
Методы
Дизайн исследования и участники
Исследование ATLANTIS – амитриптилин в низких дозах и титрованный для лечения синдрома раздраженного кишечника в качестве терапии второй линии (ATLANTIS – Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment) представляло собой рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование превосходства амитриптилина в качестве терапии второй линии СРК в рамках первичной медико-санитарной помощи фазы 3, в котором участвовали взрослые с IBS (рис. 1). 63% набранных участников предоставили письменное информированное согласие на участие в 12-месячном исследовании, включающем первоначальные 6 месяцев пробного приема лекарств с возможностью продолжения лечения еще в течение 6 месяцев. Продолжительность лечения и последующего наблюдения была сокращена до 6 месяцев для участников, набранных позже, из-за изменений протокола во время пандемии COVID-19. Планировался анализ экономической эффективности в рамках исследования, но он был отменен после того, как для завершения испытания потребовалось продление с учетом затрат из-за задержек, вызванных пандемией, чтобы свести к минимуму дополнительное финансирование и расставить приоритеты в средствах для набора участников. В настоящее время это приостановлено при условии дальнейшего финансирования. О вложенном качественном исследовании, изучающем опыт участников и врачей общей практики в лечении и участии в клинических испытаниях, будет сообщено отдельно. Представители пациентов и общественности были вовлечены на всех этапах и внесли ценный вклад в разработку проекта исследования, документацию и результаты.
Рисунок 1. Поток участников в ходе исследования
Исследование ATLANTIS проводилось в 55 клиниках общей практики в трех регионах Англии, называемых хабами: 13 в Западном Йоркшире; 20 в Уэссексе; и 22 на западе Англии. Окончательный протокол и последующие поправки были одобрены Йоркширом и Хамбером (Шеффилд). Комитетом по этике исследований (19/YH/0150) и опубликовано полностью.30 Исследование было проведено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией (Good Clinical Practice and the Declaration of Helsinki) и зарегистрировано в реестре ISRCTN (ISRCTN48075063).
Приемлемыми участниками были лица в возрасте 18 лет и старше, имевшие первичный диагноз СРК любого подтипа (СРК с запором [IBS-C – IBS with constipation – СРК-С], диареей [IBS-D – diarrhoea – СРК-D], смешанными расстройствами кишечника [IBS-M – mixed bowel habits – СРК-М] или неклассифицированный [IBS-U – unclassified]) и соответствующие римским критериям IV для СРК (приложение, стр. 9). 31 участник безуспешно пробовал лечение первой линии, рекомендованное NICE, 15 включая изменения в рационе питания и рекомендации по образу жизни, растворимую клетчатку, спазмолитики, слабительные или противодиарейные средства, и у них были активные симптомы, набрав 75 баллов или более по системе оценки тяжести СРК (IBS-SSS – IBS Severity Scoring System) [32a], подтверждено, отчет участника, опросник из пяти пунктов широко используется в исследованиях СРК. Участники также должны были соответствовать всем следующим критериям включения: нормальный уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, а также С-реактивного белка в течение 6 месяцев после отбора на соответствие критериям отбора; отрицательные антитела к тканевой трансглутаминазе; отсутствие признаков суицидальных мыслей (учитывая, что передозировка амитриптилина может привести к летальному исходу); способность заполнять анкеты, оценки результатов испытаний и предоставление письменного информированного согласия; и, если женщина не находится в постменопаузе или хирургически стерильна, готовность использовать высокоэффективные средства контрацепции.
Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не имели права на участие: возраст 61 год и старше, не проходившие обследование у врача общей практики в течение 12 месяцев до скрининга (для оценки наличия других желудочно-кишечных заболеваний); отвечающие критериям ускоренного направления при подозрении на рак нижних отделов желудочно-кишечного тракта; целиакия или воспалительное заболевание кишечника; ранее перенесенный колоректальный рак; участие в другом клиническом испытании исследуемого лекарственного средства; беременность, грудное вскармливание или планирование беременности; или текущее применение, или аллергия, или противопоказания к трициклическим антидепрессантам [30]. Потенциально подходящих пациентов были выявлены с помощью поиска клинических терминов SnoMed в записях первичной медицинской помощи и были приглашены принять участие письмом или случайно, после посещения врача общей практики. Заинтересованные пациенты были обследованы по телефону медсестрами-исследователями, за которыми последовала запись в клинику для предоставления письменного информированного согласия и сдачи анализов крови с окончательным подтверждением соответствия требованиям врачом общей практики и ведущим клиницистом центра.
Рандомизация и маскировка
Участники были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения амитриптилина или соответствующего плацебо. Распределение с помощью веб-системы рандомизации в Исследовательском отделе клинических испытаний Лидского университета проводилось с использованием минимизации, включающей случайный элемент, чтобы гарантировать, что группы лечения были хорошо сбалансированы по подтипу IBS, оцениваемому по Бристольской шкале формы стула (Bristol stool form scale), балл [34] 8 или более по шкале депрессии больничной тревожности и шкала депрессии (HADS – hospital anxiety and depression scale) [35], и центр подбора персонала. Все люди, непосредственно участвовавшие в проведении исследования и анализе (участники, врачи общей практики, исследователи и аналитическая группа), были полностью замаскированы для распределения лечения перед блокировкой базы данных, за исключением специалистов по статистике безопасности без масок. Пробный препарат был предоставлен компанией Modepharma (Бекенхэм, Великобритания) и выдан по почте центральной аптекой NHS Trust при учебных больницах Лидса. Для сохранения маскировки внешний вид, упаковка и маркировка пробных лекарств были идентичны как в группах активного лечения, так и в группах плацебо, и использовались уникальные коды наборов.
Процедуры
Участники получали титрованные низкие дозы перорального амитриптилина (Teva, Харлем, Нидерланды) или таблетки плацебо (Teva, Харлем, Нидерланды) в течение 6 месяцев. Всем участникам был предоставлен одобренный Британской ассоциацией диетологов NICE лист рекомендаций по питанию первой линии при IBS [36]. Обычное лечение IBS осуществлялось врачом общей практики участника, за исключением амитриптилина, других трициклических антидепрессантов или препаратов, противопоказанных при приеме трициклических антидепрессантов, таких как ингибиторы моноаминоксидазы или препараты, удлиняющие интервал QT, были запрещены во время судебного разбирательства. После случайного распределения участникам был предложен дополнительный прием у врача общей практики через 1 месяц, в случае возникновения каких-либо вопросов, в дополнение к поддержке медсестры-исследователя по телефону.
Мы предоставили стандартизированную письменную информацию (приложение, стр. 2-5), разработанную при участии пациентов и представителей общественности, для руководства по подбору дозы, посоветовав участникам начинать с дозы 10 мг (одна таблетка) на ночь, с титрованием дозы в течение 3 недель, максимум до 30 мг на ночь. (три таблетки), в зависимости от побочных эффектов и реакции на симптомы. Ожидалось, что после первоначального 3-недельного титрования при телефонной поддержке медсестры-исследователя на 1-й и 3-й неделях для оценки переносимости большинство участников достигнут дозы, которую они будут принимать до конца исследования. Однако участники могли изменять дозу как плацебо, так и амитриптилина на протяжении всего исследования в ответ на симптомы IBS и побочные эффекты, отражающие использование амитриптилина при обычном лечении. Из-за риска передозировки амитриптилина пробный препарат был предоставлен в виде первоначального запаса на 1 месяц, затем на 2 месяца и на 3 месяца, а также еще на два 3 месяца для тех, кто согласился на 12-месячное наблюдение. Медсестра-исследователь провела телефонный опрос на 3-й неделе и 3-м месяце, чтобы убедиться в отсутствии суицидальных мыслей, и снова на 6-м и 9-м месяцах у тех, кто согласился на 12-месячное наблюдение.
Все участники заполнили электронные или почтовые анкеты на начальном этапе, а также на 3, 6 и 12 месяцах и ответили на еженедельный вопрос (приложение стр. 6) “Было ли у вас адекватное облегчение симптомов IBS?” в течение всего 6-месячного периода исследования. Лицам, не ответившим на вопросники, были отправлены текстовые сообщения и напоминания по электронной почте в течение 1 недели для скорейшего заполнения, после чего последовал телефонный звонок в качестве последнего напоминания.
Исходы
Полные определения первичных и вторичных исходов приведены в приложении (стр. 6–7). Первичным исходом было влияние на глобальные симптомы СРК, измеренное с помощью IBS-SSS [32] через 6 месяцев после случайного распределения. Данные анкетирования были проанализированы централизованно в Лидсе статистиками исследовательского отдела клинических испытаний (in Leeds by Clinical Trials Research Unit statisticians). Ключевым вторичным результатом было облегчение симптомов IBS, измеренное с помощью субъективной глобальной оценки (SGA – subjective global assessment) облегчения симптомов IBS через 6 месяцев,37 при этом респонденты определялись как участники, сообщившие о том, что их симптомы, по крайней мере, несколько облегчились. Другие вторичные результаты включали влияние на глобальные симптомы IBS с помощью IBS-SSS и SGA облегчения симптомов IBS на 3-м и 12-м месяцах, а также еженедельный ответ на вопрос “Было ли у вас адекватное облегчение симптомов IBS?”, при этом респонденты определялись как участники, сообщившие об адекватном облегчении в течение 50% недель или более за 6 месяцев. Мы оценили соматические симптомы, связанные с IBS [38], используя опросник состояния здоровья пациента-12 (PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12) через 6 месяцев [39].
Full definitions of primary and secondary outcomes are provided in the appendix (pp 6–7). The primary outcome was the effect on global IBS symptoms, measured by the IBS-SSS,326 months after random allocation. Questionnaire data was analysed centrally. A key secondary outcome was relief of IBS symptoms, measured by () of relief of IBS symptoms at 6 months,37with responders defined as participants reporting their symptoms as at least somewhat relieved. Other secondary outcomes included effect on global IBS symptoms, via the IBS-SSS, and SGA of relief of IBS symptoms, at months 3 and 12, and a weekly response to the question “Have you had adequate relief of your IBS symptoms?”, with responders defined as participants reporting adequate relief for 50% of weeks or more at 6 months. We assessed IBS-associated somatic symptoms38using the (PHQ-12) at 6 months.39
Показатели тревожности и депрессии по шкале HADS [35], способность работать и участвовать в других видах деятельности с использованием шкалы трудовой и социальной адаптации (WSAS – Work and Social Adjustment Scale) [40], приверженность лечению, о которой сообщили сами пациенты, и переносимость лечения с использованием утвержденного контрольного списка побочных эффектов антидепрессантов (ASEC – Antidepressant Side-Effect Checklist) [41], были оценены на 3, 6 месяцах, и 12, с известными побочными эффектами, отслеживаемыми как нежелательные явления.
Статистический анализ
Мы подсчитали, что поддающийся оценке размер выборки из 414 участников обеспечил 90%-ную способность обнаружить минимальную клинически значимую разницу в 35 баллов между амитриптилином и плацебо через 6 месяцев лечения IBS-SSS, как было предложено в предыдущем исследовании когнитивно-поведенческой терапии при IBS [42, 43], предполагая, что максимальный SD при IBS-SSS составляет 110 баллов [44, 45], при 5% значимости. Это соответствует величине эффекта от малого до умеренного, равной 0,32. Размер выборки обеспечил по меньшей мере 85%-ную достоверность для выявления 15%-ной абсолютной разницы в ключевом вторичном результате SGA - облегчении симптомов IBS через 6 месяцев [37].
Мы планировали набрать 518 участников, что позволило бы сократить продолжительность наблюдения на 20% [30]. Мы проанализировали результаты эффективности в популяции с намерением лечиться, определяемой как случайное распределение всех участников, независимо от приверженности. Аналогичным образом, результаты за 12 месяцев были проанализированы в популяции с намерением лечиться, определяемой как все участники, которые согласились на 12-месячное наблюдение, независимо от приверженности. Во всех статистических тестированиях использовались двусторонние 5%-ные уровни значимости, выполненные в SAS версии 9.4. Мы провели окончательный анализ данных о результатах сразу после блокировки данных, без промежуточных анализов. Мы проанализировали первичный результат, используя модель линейной регрессии, скорректированную с учетом истинных значений переменных минимизации и оценки IBS-SSS на исходном уровне, чтобы проверить различия между группами лечения по IBS-SSS через 6 месяцев. Мы распределили недостающие данные по группам лечения с помощью множественного вменения по цепным уравнениям с 25 вменениями, включая центр подбора персонала, подтип СРК, пол, возраст, базовые баллы опросника (IBS-SSS, PHQ-12, HADS и WSA), 3-месячный балл IBS-SSS и 6-месячный статус лечения в модель. Результаты были рассчитаны с использованием правил Рубина для объединения результатов идентичных анализов, выполненных для каждого из условных наборов данных [46].
Анализ чувствительности популяции по протоколу (определяемой как участники, которые существенно не нарушали протокол, получали лечение в течение полных 6 месяцев и придерживались пробного приема лекарств; приложение р 10) и участников с полными данными, проверял надежность результатов для первичного исхода. Результаты были выражены в виде точечных оценок вместе с 95%-ными значениями CIs и pr.
Мы проанализировали вторичные бинарные исходы (SGA облегчения и приемлемости) аналогичным образом, в логистических или порядковых регрессионных моделях (приверженность, используя кумулятивные логиты), выражая результаты в виде отношения шансов (ORs – odds ratios) с 95% CIs. Мы проанализировали симптомы IBS, о которых сообщалось еженедельно, в обобщенной линейной модели маргинальных смешанных повторных измерений, используя доступные данные без многократного вменения. Мы проанализировали непрерывные вторичные исходы на 3, 6 и 12 месяцах, включая PHQ-12 (только на 6 месяцах), баллы HADS и WSAS, что касается первичного исхода, скорректированные на соответствующий базовый балл. Мы провели заранее определенный исследовательский анализ первичного результата, IBS-SSS, и ключевого вторичного результата, SGA облегчения симптомов IBS, используя альтернативные исследовательские определения результатов в логистической и порядковой регрессиях, в зависимости от обстоятельств (приложение стр. 8). Мы провели дополнительные предварительно определенные (и, где указано, post hoc) исследовательские модераторные анализы, чтобы выяснить, варьировался ли эффект 6-месячного лечения на IBS-SSS в зависимости от подтипа СРК, оценки HADS, hub (ступица?) (post hoc), пола (post hoc) или базовой оценки IBS-SSS (post hoc)., а также для оценки влияния лечения на облегчение SGA в зависимости от подтипа СРК и пола (как пост-hoc), путем включения взаимодействия между группой лечения и каждым потенциальным модератором в модель первичного анализа с анализом чувствительности с использованием полных данных. Мы использовали анализ чувствительности участников с полными данными для всех вторичных и предварительных результатов по сравнению с анализом с использованием множественных условных оценок.
Мы убедились, что допущения моделей линейной и логистической регрессии были выполнены, используя графики остаточных значений для анализа первичных и ключевых вторичных результатов, а также тест на соответствие Hosmer and Lemeshow и балльный тест для предположения о пропорциональных шансах, чтобы подтвердить адекватность модели порядковой регрессии.
Мы включили в анализ безопасности всех участников, получавших по крайней мере одну дозу пробного препарата, в соответствии с полученным лекарством. Описательная статистика нежелательных явлений, о которых сообщали сами участники ASEC, была представлена группой лечения, и общий балл ASEC был проанализирован с использованием линейной регрессии, скорректированной с учетом переменных истинной минимизации и доступных данных для участников о лечении на 3 и 6 месяцах [41].
Количество участников, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях, и подробная информация обо всех серьезных нежелательных явлениях были представлены для каждой группы лечения. Количество участников, отказавшихся от пробного лечения, было указано в разбивке по группам лечения с указанием причин. Статистический мониторинг данных о безопасности проводился на протяжении всего испытания и через согласованные промежутки времени представлялся Комитету по мониторингу данных и этике.
Роль источника финансирования
Спонсор не принимал никакого участия в сборе данных, анализе, интерпретации, написании рукописи или принятии решения о ее представлении для публикации.
Исследование ATLANTIS проводилось в 55 клиниках общей практики в трех регионах Англии, называемых хабами: 13 в Западном Йоркшире; 20 в Уэссексе; и 22 на западе Англии. Окончательный протокол и последующие поправки были одобрены Йоркширом и Хамбером (Шеффилд). Комитетом по этике исследований (19/YH/0150) и опубликовано полностью.30 Исследование было проведено в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией (Good Clinical Practice and the Declaration of Helsinki) и зарегистрировано в реестре ISRCTN (ISRCTN48075063).
Приемлемыми участниками были лица в возрасте 18 лет и старше, имевшие первичный диагноз СРК любого подтипа (СРК с запором [IBS-C – IBS with constipation – СРК-С], диареей [IBS-D – diarrhoea – СРК-D], смешанными расстройствами кишечника [IBS-M – mixed bowel habits – СРК-М] или неклассифицированный [IBS-U – unclassified]) и соответствующие римским критериям IV для СРК (приложение, стр. 9). 31 участник безуспешно пробовал лечение первой линии, рекомендованное NICE, 15 включая изменения в рационе питания и рекомендации по образу жизни, растворимую клетчатку, спазмолитики, слабительные или противодиарейные средства, и у них были активные симптомы, набрав 75 баллов или более по системе оценки тяжести СРК (IBS-SSS – IBS Severity Scoring System) [32a], подтверждено, отчет участника, опросник из пяти пунктов широко используется в исследованиях СРК. Участники также должны были соответствовать всем следующим критериям включения: нормальный уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, а также С-реактивного белка в течение 6 месяцев после отбора на соответствие критериям отбора; отрицательные антитела к тканевой трансглутаминазе; отсутствие признаков суицидальных мыслей (учитывая, что передозировка амитриптилина может привести к летальному исходу); способность заполнять анкеты, оценки результатов испытаний и предоставление письменного информированного согласия; и, если женщина не находится в постменопаузе или хирургически стерильна, готовность использовать высокоэффективные средства контрацепции.
Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев исключения, не имели права на участие: возраст 61 год и старше, не проходившие обследование у врача общей практики в течение 12 месяцев до скрининга (для оценки наличия других желудочно-кишечных заболеваний); отвечающие критериям ускоренного направления при подозрении на рак нижних отделов желудочно-кишечного тракта; целиакия или воспалительное заболевание кишечника; ранее перенесенный колоректальный рак; участие в другом клиническом испытании исследуемого лекарственного средства; беременность, грудное вскармливание или планирование беременности; или текущее применение, или аллергия, или противопоказания к трициклическим антидепрессантам [30]. Потенциально подходящих пациентов были выявлены с помощью поиска клинических терминов SnoMed в записях первичной медицинской помощи и были приглашены принять участие письмом или случайно, после посещения врача общей практики. Заинтересованные пациенты были обследованы по телефону медсестрами-исследователями, за которыми последовала запись в клинику для предоставления письменного информированного согласия и сдачи анализов крови с окончательным подтверждением соответствия требованиям врачом общей практики и ведущим клиницистом центра.
Рандомизация и маскировка
Участники были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения амитриптилина или соответствующего плацебо. Распределение с помощью веб-системы рандомизации в Исследовательском отделе клинических испытаний Лидского университета проводилось с использованием минимизации, включающей случайный элемент, чтобы гарантировать, что группы лечения были хорошо сбалансированы по подтипу IBS, оцениваемому по Бристольской шкале формы стула (Bristol stool form scale), балл [34] 8 или более по шкале депрессии больничной тревожности и шкала депрессии (HADS – hospital anxiety and depression scale) [35], и центр подбора персонала. Все люди, непосредственно участвовавшие в проведении исследования и анализе (участники, врачи общей практики, исследователи и аналитическая группа), были полностью замаскированы для распределения лечения перед блокировкой базы данных, за исключением специалистов по статистике безопасности без масок. Пробный препарат был предоставлен компанией Modepharma (Бекенхэм, Великобритания) и выдан по почте центральной аптекой NHS Trust при учебных больницах Лидса. Для сохранения маскировки внешний вид, упаковка и маркировка пробных лекарств были идентичны как в группах активного лечения, так и в группах плацебо, и использовались уникальные коды наборов.
Процедуры
Участники получали титрованные низкие дозы перорального амитриптилина (Teva, Харлем, Нидерланды) или таблетки плацебо (Teva, Харлем, Нидерланды) в течение 6 месяцев. Всем участникам был предоставлен одобренный Британской ассоциацией диетологов NICE лист рекомендаций по питанию первой линии при IBS [36]. Обычное лечение IBS осуществлялось врачом общей практики участника, за исключением амитриптилина, других трициклических антидепрессантов или препаратов, противопоказанных при приеме трициклических антидепрессантов, таких как ингибиторы моноаминоксидазы или препараты, удлиняющие интервал QT, были запрещены во время судебного разбирательства. После случайного распределения участникам был предложен дополнительный прием у врача общей практики через 1 месяц, в случае возникновения каких-либо вопросов, в дополнение к поддержке медсестры-исследователя по телефону.
Мы предоставили стандартизированную письменную информацию (приложение, стр. 2-5), разработанную при участии пациентов и представителей общественности, для руководства по подбору дозы, посоветовав участникам начинать с дозы 10 мг (одна таблетка) на ночь, с титрованием дозы в течение 3 недель, максимум до 30 мг на ночь. (три таблетки), в зависимости от побочных эффектов и реакции на симптомы. Ожидалось, что после первоначального 3-недельного титрования при телефонной поддержке медсестры-исследователя на 1-й и 3-й неделях для оценки переносимости большинство участников достигнут дозы, которую они будут принимать до конца исследования. Однако участники могли изменять дозу как плацебо, так и амитриптилина на протяжении всего исследования в ответ на симптомы IBS и побочные эффекты, отражающие использование амитриптилина при обычном лечении. Из-за риска передозировки амитриптилина пробный препарат был предоставлен в виде первоначального запаса на 1 месяц, затем на 2 месяца и на 3 месяца, а также еще на два 3 месяца для тех, кто согласился на 12-месячное наблюдение. Медсестра-исследователь провела телефонный опрос на 3-й неделе и 3-м месяце, чтобы убедиться в отсутствии суицидальных мыслей, и снова на 6-м и 9-м месяцах у тех, кто согласился на 12-месячное наблюдение.
Все участники заполнили электронные или почтовые анкеты на начальном этапе, а также на 3, 6 и 12 месяцах и ответили на еженедельный вопрос (приложение стр. 6) “Было ли у вас адекватное облегчение симптомов IBS?” в течение всего 6-месячного периода исследования. Лицам, не ответившим на вопросники, были отправлены текстовые сообщения и напоминания по электронной почте в течение 1 недели для скорейшего заполнения, после чего последовал телефонный звонок в качестве последнего напоминания.
Исходы
Полные определения первичных и вторичных исходов приведены в приложении (стр. 6–7). Первичным исходом было влияние на глобальные симптомы СРК, измеренное с помощью IBS-SSS [32] через 6 месяцев после случайного распределения. Данные анкетирования были проанализированы централизованно в Лидсе статистиками исследовательского отдела клинических испытаний (in Leeds by Clinical Trials Research Unit statisticians). Ключевым вторичным результатом было облегчение симптомов IBS, измеренное с помощью субъективной глобальной оценки (SGA – subjective global assessment) облегчения симптомов IBS через 6 месяцев,37 при этом респонденты определялись как участники, сообщившие о том, что их симптомы, по крайней мере, несколько облегчились. Другие вторичные результаты включали влияние на глобальные симптомы IBS с помощью IBS-SSS и SGA облегчения симптомов IBS на 3-м и 12-м месяцах, а также еженедельный ответ на вопрос “Было ли у вас адекватное облегчение симптомов IBS?”, при этом респонденты определялись как участники, сообщившие об адекватном облегчении в течение 50% недель или более за 6 месяцев. Мы оценили соматические симптомы, связанные с IBS [38], используя опросник состояния здоровья пациента-12 (PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12) через 6 месяцев [39].
Full definitions of primary and secondary outcomes are provided in the appendix (pp 6–7). The primary outcome was the effect on global IBS symptoms, measured by the IBS-SSS,326 months after random allocation. Questionnaire data was analysed centrally. A key secondary outcome was relief of IBS symptoms, measured by () of relief of IBS symptoms at 6 months,37with responders defined as participants reporting their symptoms as at least somewhat relieved. Other secondary outcomes included effect on global IBS symptoms, via the IBS-SSS, and SGA of relief of IBS symptoms, at months 3 and 12, and a weekly response to the question “Have you had adequate relief of your IBS symptoms?”, with responders defined as participants reporting adequate relief for 50% of weeks or more at 6 months. We assessed IBS-associated somatic symptoms38using the (PHQ-12) at 6 months.39
Показатели тревожности и депрессии по шкале HADS [35], способность работать и участвовать в других видах деятельности с использованием шкалы трудовой и социальной адаптации (WSAS – Work and Social Adjustment Scale) [40], приверженность лечению, о которой сообщили сами пациенты, и переносимость лечения с использованием утвержденного контрольного списка побочных эффектов антидепрессантов (ASEC – Antidepressant Side-Effect Checklist) [41], были оценены на 3, 6 месяцах, и 12, с известными побочными эффектами, отслеживаемыми как нежелательные явления.
Статистический анализ
Мы подсчитали, что поддающийся оценке размер выборки из 414 участников обеспечил 90%-ную способность обнаружить минимальную клинически значимую разницу в 35 баллов между амитриптилином и плацебо через 6 месяцев лечения IBS-SSS, как было предложено в предыдущем исследовании когнитивно-поведенческой терапии при IBS [42, 43], предполагая, что максимальный SD при IBS-SSS составляет 110 баллов [44, 45], при 5% значимости. Это соответствует величине эффекта от малого до умеренного, равной 0,32. Размер выборки обеспечил по меньшей мере 85%-ную достоверность для выявления 15%-ной абсолютной разницы в ключевом вторичном результате SGA - облегчении симптомов IBS через 6 месяцев [37].
Мы планировали набрать 518 участников, что позволило бы сократить продолжительность наблюдения на 20% [30]. Мы проанализировали результаты эффективности в популяции с намерением лечиться, определяемой как случайное распределение всех участников, независимо от приверженности. Аналогичным образом, результаты за 12 месяцев были проанализированы в популяции с намерением лечиться, определяемой как все участники, которые согласились на 12-месячное наблюдение, независимо от приверженности. Во всех статистических тестированиях использовались двусторонние 5%-ные уровни значимости, выполненные в SAS версии 9.4. Мы провели окончательный анализ данных о результатах сразу после блокировки данных, без промежуточных анализов. Мы проанализировали первичный результат, используя модель линейной регрессии, скорректированную с учетом истинных значений переменных минимизации и оценки IBS-SSS на исходном уровне, чтобы проверить различия между группами лечения по IBS-SSS через 6 месяцев. Мы распределили недостающие данные по группам лечения с помощью множественного вменения по цепным уравнениям с 25 вменениями, включая центр подбора персонала, подтип СРК, пол, возраст, базовые баллы опросника (IBS-SSS, PHQ-12, HADS и WSA), 3-месячный балл IBS-SSS и 6-месячный статус лечения в модель. Результаты были рассчитаны с использованием правил Рубина для объединения результатов идентичных анализов, выполненных для каждого из условных наборов данных [46].
Анализ чувствительности популяции по протоколу (определяемой как участники, которые существенно не нарушали протокол, получали лечение в течение полных 6 месяцев и придерживались пробного приема лекарств; приложение р 10) и участников с полными данными, проверял надежность результатов для первичного исхода. Результаты были выражены в виде точечных оценок вместе с 95%-ными значениями CIs и pr.
Мы проанализировали вторичные бинарные исходы (SGA облегчения и приемлемости) аналогичным образом, в логистических или порядковых регрессионных моделях (приверженность, используя кумулятивные логиты), выражая результаты в виде отношения шансов (ORs – odds ratios) с 95% CIs. Мы проанализировали симптомы IBS, о которых сообщалось еженедельно, в обобщенной линейной модели маргинальных смешанных повторных измерений, используя доступные данные без многократного вменения. Мы проанализировали непрерывные вторичные исходы на 3, 6 и 12 месяцах, включая PHQ-12 (только на 6 месяцах), баллы HADS и WSAS, что касается первичного исхода, скорректированные на соответствующий базовый балл. Мы провели заранее определенный исследовательский анализ первичного результата, IBS-SSS, и ключевого вторичного результата, SGA облегчения симптомов IBS, используя альтернативные исследовательские определения результатов в логистической и порядковой регрессиях, в зависимости от обстоятельств (приложение стр. 8). Мы провели дополнительные предварительно определенные (и, где указано, post hoc) исследовательские модераторные анализы, чтобы выяснить, варьировался ли эффект 6-месячного лечения на IBS-SSS в зависимости от подтипа СРК, оценки HADS, hub (ступица?) (post hoc), пола (post hoc) или базовой оценки IBS-SSS (post hoc)., а также для оценки влияния лечения на облегчение SGA в зависимости от подтипа СРК и пола (как пост-hoc), путем включения взаимодействия между группой лечения и каждым потенциальным модератором в модель первичного анализа с анализом чувствительности с использованием полных данных. Мы использовали анализ чувствительности участников с полными данными для всех вторичных и предварительных результатов по сравнению с анализом с использованием множественных условных оценок.
Мы убедились, что допущения моделей линейной и логистической регрессии были выполнены, используя графики остаточных значений для анализа первичных и ключевых вторичных результатов, а также тест на соответствие Hosmer and Lemeshow и балльный тест для предположения о пропорциональных шансах, чтобы подтвердить адекватность модели порядковой регрессии.
Мы включили в анализ безопасности всех участников, получавших по крайней мере одну дозу пробного препарата, в соответствии с полученным лекарством. Описательная статистика нежелательных явлений, о которых сообщали сами участники ASEC, была представлена группой лечения, и общий балл ASEC был проанализирован с использованием линейной регрессии, скорректированной с учетом переменных истинной минимизации и доступных данных для участников о лечении на 3 и 6 месяцах [41].
Количество участников, сообщивших о серьезных нежелательных явлениях, и подробная информация обо всех серьезных нежелательных явлениях были представлены для каждой группы лечения. Количество участников, отказавшихся от пробного лечения, было указано в разбивке по группам лечения с указанием причин. Статистический мониторинг данных о безопасности проводился на протяжении всего испытания и через согласованные промежутки времени представлялся Комитету по мониторингу данных и этике.
Роль источника финансирования
Спонсор не принимал никакого участия в сборе данных, анализе, интерпретации, написании рукописи или принятии решения о ее представлении для публикации.
Результаты
В период с 18 октября 2019 года по 11 апреля 2022 года 15.672 потенциально подходящих пациента были приглашены принять участие, и 1253 заинтересованных пациента прошли скрининг (рис. 2). Мы случайным образом распределили 463 (37%) из этих 1253 заинтересованных пациентов (средний возраст 48±5 лет [SD 16±1 год], 315 [68%] женщин, 148 [32%] мужчин) для получения амитриптилина (n=232) или плацебо (n=231). Участники были репрезентативны для приглашенных, откликнувшихся, заинтересованных, имеющих право на участие и зарегистрированных с точки зрения возраста и пола (приложение стр. 11). Из-за пандемии COVID-19 пробный набор был приостановлен с 18 марта по 30 июля 2020 года в соответствии с национальным руководством и возобновлен 31 июля 2020 года. Клиническое наблюдение завершилось в октябре 2022 года, при этом 6-месячное наблюдение было завершено за 401 (87%) участником (204 [88%] из 232 в группе амитриптилина, 197 [85%] из 231 в группе плацебо; приложение стр. 12). Отказ от участия в исследовании при проведении необязательных собеседований, ежемесячных или еженедельных анкетирований или при дальнейшем сборе данных произошел у 23 (5%) всех участников. 14 (3%) участников (четверо [2%] в группе амитриптилина и десять [4%] в группе плацебо) прошли необязательный 1-месячный прием у врача общей практики. Все участники, которым было назначено лечение, были включены в анализ намерений к лечению. Нарушения протокола имели место у шести (1%) участников; четыре были серьезными нарушениями и поэтому были исключены из анализа по каждому протоколу (подробную информацию об основных нарушениях можно найти в приложении; стр. 10).
В период с 18 октября 2019 года по 11 апреля 2022 года 15.672 потенциально подходящих пациента были приглашены принять участие, и 1253 заинтересованных пациента прошли скрининг (рис. 2). Мы случайным образом распределили 463 (37%) из этих 1253 заинтересованных пациентов (средний возраст 48±5 лет [SD 16±1 год], 315 [68%] женщин, 148 [32%] мужчин) для получения амитриптилина (n=232) или плацебо (n=231). Участники были репрезентативны для приглашенных, откликнувшихся, заинтересованных, имеющих право на участие и зарегистрированных с точки зрения возраста и пола (приложение стр. 11). Из-за пандемии COVID-19 пробный набор был приостановлен с 18 марта по 30 июля 2020 года в соответствии с национальным руководством и возобновлен 31 июля 2020 года. Клиническое наблюдение завершилось в октябре 2022 года, при этом 6-месячное наблюдение было завершено за 401 (87%) участником (204 [88%] из 232 в группе амитриптилина, 197 [85%] из 231 в группе плацебо; приложение стр. 12). Отказ от участия в исследовании при проведении необязательных собеседований, ежемесячных или еженедельных анкетирований или при дальнейшем сборе данных произошел у 23 (5%) всех участников. 14 (3%) участников (четверо [2%] в группе амитриптилина и десять [4%] в группе плацебо) прошли необязательный 1-месячный прием у врача общей практики. Все участники, которым было назначено лечение, были включены в анализ намерений к лечению. Нарушения протокола имели место у шести (1%) участников; четыре были серьезными нарушениями и поэтому были исключены из анализа по каждому протоколу (подробную информацию об основных нарушениях можно найти в приложении; стр. 10).
Рисунок 2. Дизайн исследования
Демографические данные участников и базовые характеристики приведены в таблице 1. Более 80% (372 из 463) участников имели IBS-D или IBS-M, у 84% (390 из 463) был нормальный показатель HADS-депрессии, а у 85% (392 из 463) участников были средние или тяжелые показатели по IBS-SSS. Средний балл IPSS у всех участников составил 272,8 (SD 90,3), а средняя продолжительность IBS составила 10 лет.
Таблица 1. Базовые характеристики
Все данные равны n (%), если не указано иное.
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки.
IBS-C – irritable bowel syndrome with constipation – синдром раздражённой кишки с запором.
IBS-D – irritable bowel syndrome with diarrhoea – синдром раздражённой кишки с поносом.
IBS-M – irritable bowel syndrome with mixed bowel habits – синдром раздраженного кишечника со смешанными привычками опорожнения кишечника.
IBS-U – irritable bowel syndrome unclassified – синдром раздражённой кишки недифференцированный.
IMD – index of mean deprivation – показатель средней депривации.
IBS-SSS – Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System – Система оценки тяжести синдрома раздраженного кишечника.
PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12 – Анкета о состоянии здоровья пациента-12.
HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale – Больничная шкала тревоги и депрессии.
WSAS – Work and Social Adjustment Scale – Школа трудовой и социальной адаптации.
* Данные были сгруппированы в другие для сохранения анонимности.
† Квинтили представляют собой показатель относительной депривации для районов в Англии. Квинтиль 1= нижние 20%; квинтиль 2= 21-40%; квинтиль 3=41-60%; квинтиль 4=61-80%; квинтиль 5=верхние 20%.
‡ Чем ниже баллы, тем лучше.
§ Восемь участников, у которых IBS-SSS составил 75 или более баллов при отборе на соответствие критериям отбора, набрали менее 75 баллов на момент случайного распределения, но были включены, поскольку они соответствовали критериям отбора при отборе.
¶ * Не взаимоисключающие.
В общей сложности 338 (73%) всех участников завершили 6-месячное лечение; 173 (75%) в группе амитриптилина и 165 (71%) в группе плацебо (приложение стр. 13). 105 (23%) всех участников прекратили прием исследуемого препарата в течение 6 месяцев; 46 (20%) в группе амитриптилина и 59 (26%) в группе плацебо. Наиболее распространенной причиной прекращения приема были нежелательные явления у 30 (13%) участников, получавших амитриптилин, и у 20 (9%), получавших плацебо, за которыми последовало предполагаемое отсутствие пользы у семи участников (3%) и 18 участников (8%) соответственно. Еще 17 (4%) участников (11 [5%] в группе амитриптилина и шесть [3%] в группе плацебо) были исключены из наблюдения, а трое (1%) не приступали к лечению. Из участников, завершивших 6-месячное лечение, примерно одинаковое количество участников в обеих группах сообщили о внесении изменений в рацион питания, изменении режима физических упражнений или начале приема нового препарата от СРК, отличного от трициклического антидепрессанта, во время испытания (приложение стр. 14). К 3 месяцам аналогичная доля участников, отнесенных к группе амитриптилина, принимала однократно в день дозы либо 20 мг (68 [35%] из 193), либо 30 мг (73 [38%] из 193), хотя к 6 месяцам этот показатель увеличился до 43%, принимавших 30 мг в день. Однако в группе плацебо 57% участников (106 из 186) снизили дозу до 30 мг один раз в день в течение 3 месяцев, и этот показатель оставался таким же в течение 6 месяцев (приложение стр. 15)
Амитриптилин превосходил плацебо через 6 месяцев в анализе намерения лечить по первичному результату, со значительной средней разницей в показателях IBS-SSS между группами (−27,0; 95% CI от −46,9 до −7,1; р=0,0079, таблица 2), а также ключевой вторичный исход с повышенными шансами SGA на облегчение симптомов IBS (OR 1,78; 95% CI от 1,19 до 2,66; р=0,0050, таблица 2 и рисунок 3). Разница в среднем изменении показателя IBS-SSS также была значимой через 3 месяца (−23,3; 95% CI от −42,0 до −4,6; р=0,014), как и SGA облегчения симптомов IBS через 3 месяца (OR 1,70, 95% CI 1 от 0,15 до 2,53; р=0,0080; таблица 2).
Таблица 2. Первичные исходы через 6 месяцев и вторичные исходы через 3 и 6 месяцев
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки.
IBS-C – irritable bowel syndrome with constipation – синдром раздражённой кишки с запором.
IBS-D – irritable bowel syndrome with diarrhoea – синдром раздражённой кишки с поносом.
IBS-M – irritable bowel syndrome with mixed bowel habits – синдром раздраженного кишечника со смешанными привычками опорожнения кишечника.
IBS-U – irritable bowel syndrome unclassified – синдром раздражённой кишки недифференцированный.
IMD – index of mean deprivation – показатель средней депривации.
IBS-SSS – Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System – Система оценки тяжести синдрома раздраженного кишечника.
PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12 – Анкета о состоянии здоровья пациента-12.
HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale – Больничная шкала тревоги и депрессии.
WSAS – Work and Social Adjustment Scale – Школа трудовой и социальной адаптации.
* Данные были сгруппированы в другие для сохранения анонимности.
† Квинтили представляют собой показатель относительной депривации для районов в Англии. Квинтиль 1= нижние 20%; квинтиль 2= 21-40%; квинтиль 3=41-60%; квинтиль 4=61-80%; квинтиль 5=верхние 20%.
‡ Чем ниже баллы, тем лучше.
§ Восемь участников, у которых IBS-SSS составил 75 или более баллов при отборе на соответствие критериям отбора, набрали менее 75 баллов на момент случайного распределения, но были включены, поскольку они соответствовали критериям отбора при отборе.
¶ * Не взаимоисключающие.
В общей сложности 338 (73%) всех участников завершили 6-месячное лечение; 173 (75%) в группе амитриптилина и 165 (71%) в группе плацебо (приложение стр. 13). 105 (23%) всех участников прекратили прием исследуемого препарата в течение 6 месяцев; 46 (20%) в группе амитриптилина и 59 (26%) в группе плацебо. Наиболее распространенной причиной прекращения приема были нежелательные явления у 30 (13%) участников, получавших амитриптилин, и у 20 (9%), получавших плацебо, за которыми последовало предполагаемое отсутствие пользы у семи участников (3%) и 18 участников (8%) соответственно. Еще 17 (4%) участников (11 [5%] в группе амитриптилина и шесть [3%] в группе плацебо) были исключены из наблюдения, а трое (1%) не приступали к лечению. Из участников, завершивших 6-месячное лечение, примерно одинаковое количество участников в обеих группах сообщили о внесении изменений в рацион питания, изменении режима физических упражнений или начале приема нового препарата от СРК, отличного от трициклического антидепрессанта, во время испытания (приложение стр. 14). К 3 месяцам аналогичная доля участников, отнесенных к группе амитриптилина, принимала однократно в день дозы либо 20 мг (68 [35%] из 193), либо 30 мг (73 [38%] из 193), хотя к 6 месяцам этот показатель увеличился до 43%, принимавших 30 мг в день. Однако в группе плацебо 57% участников (106 из 186) снизили дозу до 30 мг один раз в день в течение 3 месяцев, и этот показатель оставался таким же в течение 6 месяцев (приложение стр. 15)
Амитриптилин превосходил плацебо через 6 месяцев в анализе намерения лечить по первичному результату, со значительной средней разницей в показателях IBS-SSS между группами (−27,0; 95% CI от −46,9 до −7,1; р=0,0079, таблица 2), а также ключевой вторичный исход с повышенными шансами SGA на облегчение симптомов IBS (OR 1,78; 95% CI от 1,19 до 2,66; р=0,0050, таблица 2 и рисунок 3). Разница в среднем изменении показателя IBS-SSS также была значимой через 3 месяца (−23,3; 95% CI от −42,0 до −4,6; р=0,014), как и SGA облегчения симптомов IBS через 3 месяца (OR 1,70, 95% CI 1 от 0,15 до 2,53; р=0,0080; таблица 2).
Таблица 2. Первичные исходы через 6 месяцев и вторичные исходы через 3 и 6 месяцев
IBS-SSS – Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System – Система оценки тяжести синдрома раздраженного кишечника.
SGA – subjective global assessment – субъективная глобальная оценка.
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки.
PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12 – Анкета здоровья пациента-12.
HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale – Госпитальная шкала тревоги и депрессии.
WSAS – Work and Social Adjustment Scale – Школа трудовой и социальной адаптации.
NA – not applicable – не применимо.
* Эффект представляет собой среднюю разницу между группами лечения для непрерывных исходов (общий балл IBS-SSS, PHQ-12, HADS и WSA) и отношения шансов для бинарных исходов (SGA облегчения симптомов IBS и приемлемости), оцененных с использованием линейной и логистической регрессии с поправкой на стратификационные переменные, и исходный балл в линейной регрессии. Пропущенные данные были вычислены с помощью множественного вменения.§ Восемь участников с IBS-SSS 75 или более баллов при отборе на соответствие критериям отбора имели оценку менее 75 баллов на момент случайного распределения, но были включены, поскольку они соответствовали критериям отбора при отборе.
† Более низкие баллы – это лучше.
‡ Первичный исход через 6 месяцев.
§ Ключевой вторичный исход через 6 месяцев.
¶ n/N (%) указывает количество участников, получивших адекватное облегчение в течение 50% недель в течение 6 месяцев, тогда как эффект указывает на вероятность адекватного облегчения во все недели в течение 6 месяцев при приеме амитриптилина по сравнению с плацебо, оцененную на основе обобщенной линейной маргинальной смешанной модели еженедельных данных.
‖ Определяется как принимающий лекарства каждый день или почти каждый день, или половину дней, или более половины дней; предположение о пропорциональных шансах не выполняется, только описательный анализ.
SGA – subjective global assessment – субъективная глобальная оценка.
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки.
PHQ-12 – Patient Health Questionnaire-12 – Анкета здоровья пациента-12.
HADS – Hospital Anxiety and Depression Scale – Госпитальная шкала тревоги и депрессии.
WSAS – Work and Social Adjustment Scale – Школа трудовой и социальной адаптации.
NA – not applicable – не применимо.
* Эффект представляет собой среднюю разницу между группами лечения для непрерывных исходов (общий балл IBS-SSS, PHQ-12, HADS и WSA) и отношения шансов для бинарных исходов (SGA облегчения симптомов IBS и приемлемости), оцененных с использованием линейной и логистической регрессии с поправкой на стратификационные переменные, и исходный балл в линейной регрессии. Пропущенные данные были вычислены с помощью множественного вменения.§ Восемь участников с IBS-SSS 75 или более баллов при отборе на соответствие критериям отбора имели оценку менее 75 баллов на момент случайного распределения, но были включены, поскольку они соответствовали критериям отбора при отборе.
† Более низкие баллы – это лучше.
‡ Первичный исход через 6 месяцев.
§ Ключевой вторичный исход через 6 месяцев.
¶ n/N (%) указывает количество участников, получивших адекватное облегчение в течение 50% недель в течение 6 месяцев, тогда как эффект указывает на вероятность адекватного облегчения во все недели в течение 6 месяцев при приеме амитриптилина по сравнению с плацебо, оцененную на основе обобщенной линейной маргинальной смешанной модели еженедельных данных.
‖ Определяется как принимающий лекарства каждый день или почти каждый день, или половину дней, или более половины дней; предположение о пропорциональных шансах не выполняется, только описательный анализ.
Рисунок 3. Ключевым вторичным результатом SGA является облегчение симптомов СРК через 6 месяцев
Амитриптилин также превосходил плацебо в отношении адекватного облегчения симптомов IBS, с увеличенными шансами адекватного облегчения на протяжении всех недель в течение 6 месяцев (OR 1,56, 95% CI 1,20 – 2,03 ; p=0,0008; таблица 2, приложение p 22), и возросшая доля участников, сообщивших об облегчении в течение 50% недель в течение 6 месяцев (90 из 222 [41%] против 67 из 221 [30%]). В целом, больше участников сочли амитриптилин приемлемым, чем плацебо, и были бы готовы продолжать принимать его через 6 месяцев (1,60; 1,08 – 2,35, р=0,018). Самоотчеты о приверженности через 3 месяца были одинаковыми в разных группах лечения, но к 6 месяцам больше участников в группе амитриптилина по сравнению с группой плацебо (172 из 232 [74%] против 155 из 228 [68%]) сообщили о приверженности испытуемому препарату. Не было никаких свидетельств влияния на показатели PHQ-12 через 6 месяцев или на показатели HADS-тревожности, HADS-депрессии или WSAS ни на 3-м, ни на 6-м месяце (таблица 2).
Согласно нашим предварительным результатам исследования (приложение, стр. 16, 23 – 24), вероятность снижения IBS-SSS при приеме амитриптилина была увеличена как минимум на 50 пунктов в течение обоих 3 месяцев (OR 1,49, 95% CI 0,97 – 2,28 ; р=0,068) и 6 месяцев (1,48, 0,97 – 2,27; р=0,068), но это не было существенным. Значительно больше участников, получавших амитриптилин, испытали снижение тяжести боли в животе на 30% или более по шкале IBS-SSS через 6 месяцев (1,66, 1,12 – 2,46; р=0,012), но не тяжести вздутия живота. Используя альтернативное определение SGA облегчения симптомов IBS, где респондентами считались только те, кто сообщал о значительном или полном облегчении на 3-м или 6-м месяцах, увеличение величины эффекта амитриптилина наблюдалось на обоих 3-х месяцах (1,81, 1,17 – 2,79; р=0,0078) и 6 месяцев (1,88, 1,20 – 2,95; p=0,0057); результаты порядковой регрессии SGA по облегчению симптомов IBS были сопоставимы с результатами первичного анализа. Анализ чувствительности популяции по каждому протоколу к первичному результату и участников с полными данными по первичному и ключевым вторичным результатам дал согласованные результаты, хотя и с более высокими оценочными эффектами лечения. Анализы за 12 месяцев, а также предварительные и послеразовые исследовательские анализы модераторов приведены в приложении (стр. 1, 18 – 21, 27 – 35).
В таблице 3 представлены данные о побочных явлениях, связанных с лечением, на 3-м и 6-м месяцах, зафиксированные ASEC для участников, все еще находящихся на лечении, поскольку известные побочные эффекты собирались в качестве исходов неблагоприятных событий. Наблюдалось значительное увеличение общего показателя ASEC в группе амитриптилина по сравнению с группой плацебо через 3 месяца (1,39, 95% CI от 0,29 до 2,50; р=0,013), но не через 6 месяцев (0,26, −0,98 до 1,51; р=0,68). Побочные эффекты амитриптилина связаны главным образом с его известными антихолинергическими эффектами, включая сухость во рту (90 [54%] из 166 за 6 месяцев), сонливость (88 [53%] из 166), помутнение зрения (28 [17%] из 166) и проблемы с мочеиспусканием (36 [22%] из 166). Однако лишь немногие (<5%) были тяжелыми, за исключением запоров и диареи (<10%; приложение стр. 25−26). Информацию о нежелательных явлениях, приведших к прекращению лечения, смотрите в приложении стр. 17. Было зарегистрировано пять серьезных побочных реакций (две в группе амитриптилина и три в группе плацебо) и пять серьезных побочных явлений, не связанных с испытуемым препаратом (четыре в группе амитриптилина, одно в группе плацебо). Из-за небольшого количества участников мы не сообщаем подробностей, чтобы сохранить анонимность участников.
Таблица 3. Обзор побочных эффектов, возникающих при лечении, через 3 и 6 месяцев в наборе для анализа безопасности
Амитриптилин также превосходил плацебо в отношении адекватного облегчения симптомов IBS, с увеличенными шансами адекватного облегчения на протяжении всех недель в течение 6 месяцев (OR 1,56, 95% CI 1,20 – 2,03 ; p=0,0008; таблица 2, приложение p 22), и возросшая доля участников, сообщивших об облегчении в течение 50% недель в течение 6 месяцев (90 из 222 [41%] против 67 из 221 [30%]). В целом, больше участников сочли амитриптилин приемлемым, чем плацебо, и были бы готовы продолжать принимать его через 6 месяцев (1,60; 1,08 – 2,35, р=0,018). Самоотчеты о приверженности через 3 месяца были одинаковыми в разных группах лечения, но к 6 месяцам больше участников в группе амитриптилина по сравнению с группой плацебо (172 из 232 [74%] против 155 из 228 [68%]) сообщили о приверженности испытуемому препарату. Не было никаких свидетельств влияния на показатели PHQ-12 через 6 месяцев или на показатели HADS-тревожности, HADS-депрессии или WSAS ни на 3-м, ни на 6-м месяце (таблица 2).
Согласно нашим предварительным результатам исследования (приложение, стр. 16, 23 – 24), вероятность снижения IBS-SSS при приеме амитриптилина была увеличена как минимум на 50 пунктов в течение обоих 3 месяцев (OR 1,49, 95% CI 0,97 – 2,28 ; р=0,068) и 6 месяцев (1,48, 0,97 – 2,27; р=0,068), но это не было существенным. Значительно больше участников, получавших амитриптилин, испытали снижение тяжести боли в животе на 30% или более по шкале IBS-SSS через 6 месяцев (1,66, 1,12 – 2,46; р=0,012), но не тяжести вздутия живота. Используя альтернативное определение SGA облегчения симптомов IBS, где респондентами считались только те, кто сообщал о значительном или полном облегчении на 3-м или 6-м месяцах, увеличение величины эффекта амитриптилина наблюдалось на обоих 3-х месяцах (1,81, 1,17 – 2,79; р=0,0078) и 6 месяцев (1,88, 1,20 – 2,95; p=0,0057); результаты порядковой регрессии SGA по облегчению симптомов IBS были сопоставимы с результатами первичного анализа. Анализ чувствительности популяции по каждому протоколу к первичному результату и участников с полными данными по первичному и ключевым вторичным результатам дал согласованные результаты, хотя и с более высокими оценочными эффектами лечения. Анализы за 12 месяцев, а также предварительные и послеразовые исследовательские анализы модераторов приведены в приложении (стр. 1, 18 – 21, 27 – 35).
В таблице 3 представлены данные о побочных явлениях, связанных с лечением, на 3-м и 6-м месяцах, зафиксированные ASEC для участников, все еще находящихся на лечении, поскольку известные побочные эффекты собирались в качестве исходов неблагоприятных событий. Наблюдалось значительное увеличение общего показателя ASEC в группе амитриптилина по сравнению с группой плацебо через 3 месяца (1,39, 95% CI от 0,29 до 2,50; р=0,013), но не через 6 месяцев (0,26, −0,98 до 1,51; р=0,68). Побочные эффекты амитриптилина связаны главным образом с его известными антихолинергическими эффектами, включая сухость во рту (90 [54%] из 166 за 6 месяцев), сонливость (88 [53%] из 166), помутнение зрения (28 [17%] из 166) и проблемы с мочеиспусканием (36 [22%] из 166). Однако лишь немногие (<5%) были тяжелыми, за исключением запоров и диареи (<10%; приложение стр. 25−26). Информацию о нежелательных явлениях, приведших к прекращению лечения, смотрите в приложении стр. 17. Было зарегистрировано пять серьезных побочных реакций (две в группе амитриптилина и три в группе плацебо) и пять серьезных побочных явлений, не связанных с испытуемым препаратом (четыре в группе амитриптилина, одно в группе плацебо). Из-за небольшого количества участников мы не сообщаем подробностей, чтобы сохранить анонимность участников.
Таблица 3. Обзор побочных эффектов, возникающих при лечении, через 3 и 6 месяцев в наборе для анализа безопасности
Данные указаны n/N (%), если не указано иное.
ASEC – Antidepressant Side Effect Checklist – Контрольный список побочных эффектов антидепрессантов.
* Два участника, получавшие амитриптилин, и один, получавший плацебо, не начали лечение. Кроме того, одному участнику, получившему плацебо, отправили по почте неправильный пробный препарат из-за ошибки в идентификации номера набора, и он получил амитриптилин. Участник был проинформирован, квалифицирован как нарушение протокола и снят с судебного разбирательства.
† Между 3 и 6 месяцами один участник группы плацебо принял однократную дозу амитриптилина в дозе 30 мг, назначенную их другом, поскольку они были в отъезде и забыли свой пробный препарат.
‡ Более низкие баллы – лучшие.
§ Рассчитано с использованием линейной регрессии для участников лечения с использованием полных данных, скорректированных с учетом переменных стратификации. Список серьезных нежелательных явлений приведен в приложении (стр. 25 – 26).
Обсуждение
Насколько нам известно, это крупнейшее из когда-либо проводившихся испытаний трициклического антидепрессанта при IBS и первое, полностью проводимое в условиях первичной медико-санитарной помощи. В нем рассматривается ключевой исследовательский приоритет, определенный руководством NICE по ведению IBS в первичной медико-санитарной помощи [15]. В популяции, не испытывающей никакой пользы от терапии первой линии, с длительной продолжительностью заболевания и симптомами средней и тяжелой степени, низкие дозы амитриптилина привели к первичному результату со средним снижением IBS-SSS почти на 100 пунктов как на 3-м, так и на 6-м месяцах по сравнению с исходным уровнем, а также достигли ключевой вторичный результат для оценки эффективности, а также других показателей симптоматики IBS. В течение 6 месяцев наблюдения низкие дозы амитриптилина не влияли на показатели, связанные с соматоформными симптомами, а также на показатели тревоги или депрессии, равно как и на работу и социальную активность. Большее число участников сочли прием низких доз амитриптилина приемлемым по сравнению с плацебо, и почти три четверти участников придерживались приема препарата в течение 6-месячного исследования. Побочные эффекты были более частыми при приеме низких доз амитриптилина, чем при приеме плацебо. Побочные эффекты, о которых сообщали участники, получавшие амитриптилин, превышающие те, о которых сообщалось в группе плацебо, в основном были связаны с антихолинергическими эффектами амитриптилина, включая сонливость и сухость во рту. Однако для большинства участников эти эффекты были оценены как умеренные, хотя при приеме низких доз амитриптилина случаи исключения из исследования из-за побочных эффектов были несколько более частыми.
Продолжительность лечения в ATLANTIS в течение 6 месяцев больше, чем в большинстве клинических испытаний лекарств при IBS, где эффективность обычно оценивается в течение 12 недель. Таким образом, наше исследование соответствует рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) для испытаний лечения IBS [47], и результаты, вероятно, будут более репрезентативными для эффективности низких доз амитриптилина при заболевании, которое у многих людей является хроническим и рецидивирующим [2].
Мы использовали результаты, которые широко признаны в исследованиях, проводимых при СРК, включая среднее изменение общего IBS-SSS и адекватное облегчение симптомов IBS. Анализ эффективности был проведен у всех участников, независимо от приверженности, с указанием недостающих данных. Таким образом, маловероятно, что мы переоценили эффективность низких доз амитриптилина при IBS в первичной медико-санитарной помощи. Мы использовали текущие рекомендуемые критерии, основанные на симптомах, римские критерии IV (Rome IV criteria), вместе с ограниченным диагностическим тестированием, чтобы исключить известные органические признаки IBS у всех участников, в соответствии с рекомендациями Великобритании [6, 15].
Мы набрали участников с IBS, независимо от преобладающего характера стула, с симптомами различной степени тяжести, из широкого спектра клиник общей практики в трех разных регионах Великобритании, что означает, что наши результаты, вероятно, будут применимы ко многим пациентам в этих условиях. Показатели последующего наблюдения за результатами, о которых сообщили участники, через 6 месяцев составили 87%, сохранив силу, несмотря на несколько меньший, чем прогнозировался, размер выборки. С точки зрения того, где исследования находятся в прагматически-объяснительном континууме, ATLANTIS решительно склонялась к прагматической цели в отношении шести из девяти критериев PRECIS-2 [48], включая приемлемость, условия, организацию, гибкость проведения вмешательства, первичный результат и первичный анализ.
Выбранные нами первичные результаты отличались от рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA – Food and Drug Administration) и Европейского агентства по лекарственным средствам для испытаний лекарственных средств при IBS [47, 49]. Эти рекомендации были бы непрактичными в прагматичном 6-месячном исследовании, включающем набор участников первичной медицинской помощи с IBS всех подтипов, включая СРК IBS-M или IBS-U, для которых нет единого мнения о рекомендуемых конечных точках. Наши результаты исследования - уменьшение боли в животе на 30% и более при шиы-SSS и адекватное облегчение симптомов СРК через 50% недель, оба из которых были значительно выше при приеме низких доз амитриптилина, приближаются к рекомендованным FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам конечным точкам и являются более строгими, но не требовалось заполнять ежедневный дневник результатов, специфичных для подтипа IBS. Участники были в основном белыми, несмотря на значительные усилия по установлению контакта с людьми разных национальностей с IBS во время испытания. Однако, в отличие от многих исследований по лечению IBS, более 30% набранных участников были мужчинами, а показатели возраста и депривации варьировались в широких пределах. Более 80% участников имели IBS-D или IBS-M, что означает, что эффективность низких доз амитриптилина у пациентов с IBS-C или IBS-U может быть сложнее оценить. В нашей информационной брошюре для участников упоминалось, что запор является потенциальным побочным эффектом амитриптилина и, возможно, удерживает пациентов с IBS от участия. Учитывая более высокие показатели антихолинергических побочных эффектов в группе амитриптилина, существует вероятность того, что некоторые участники правильно предположили, что они получали активный препарат, и что это повлияло на результаты.
Выбранные нами первичные исходы отличались от результатов Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA – Food and Drug Administration)) и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). Использование римских критериев IV привело к отбору группы пациентов с более высокой степенью тяжести симптомов, 50% из которых были получены по средним исходным показателям IBS-SSS, которые находились в диапазоне от умеренной до тяжелой степени. Средняя продолжительность IBS среди участников составила 10 лет. Учитывая это и продолжительность лечения в 6 месяцев, частота ответа на плацебо, наблюдаемая в исследовании, может показаться относительно высокой, и минимальная клинически значимая разница в 35 баллов не была достигнута, хотя 95% СI включал 35 баллов и исключал возможность отсутствия эффективности амитриптилина. Минимальная клинически значимая разница в 35 баллов была получена в результате пилотного исследования [51], и хотя она использовалась в качестве конечной точки в исследовании когнитивно-поведенческой терапии при IBS [43], это было по сравнению с обычным лечением, и участники не были в масках, поэтому знали, получали ли они активное лечение. ATLANTIS был замаскирован и плацебо-контролируем, и есть доказательства того, что пациенты с IBS с большей вероятностью отреагируют на плацебо, чем на контрольное вмешательство без лечения [52, 53]. Другие возможные объяснения включают предоставление всем участникам диетических рекомендаций Британской диетической ассоциации, регулярное наблюдение, обычную помощь врача общей практики на протяжении всего исследования., а также телефонные звонки медсестры-исследователя для оказания помощи в подборе дозы и повторной выдаче пробного лекарства. Однако число участников, сообщивших о внесении изменений в рацион питания или начале приема нового препарата от IBS, было относительно небольшим и сходным в разных группах лечения. Участники также могли бы лучше контролировать свои симптомы и получить больше возможностей благодаря возможности самостоятельно титровать дозу в ответ на симптомы и побочные эффекты. Кроме того, регресс к среднему значению в ходе последующего наблюдения хорошо известен в клинических испытаниях. Это делает особенно примечательным тот факт, что, несмотря на наблюдаемую частоту реакции на плацебо, все еще наблюдалась значительная разница в эффективности амитриптилина по сравнению с плацебо.
Хотя предыдущие мета-анализы трициклических антидепрессантов при IBS демонстрируют, что эти препараты как класс превосходят плацебо [16, 20, 21], включенные исследования были относительно небольшими, с максимальной продолжительностью лечения 3 месяца, и ни одно из них не проводилось полностью в рамках первичной медицинской помощи. В крупнейшем на сегодняшний день RCT использовалось 150 мг дезипрамина один раз в день, в котором участвовало смешанное население из 216 пациенток с функциональными расстройствами кишечника, у 172 из которых был IBS [54].
Как и в нашем исследовании, наиболее распространенные побочные эффекты были связаны с антихолинергическим действием препарата. Больше пациентов прекратили прием дезипрамина из-за побочных эффектов, чем в нашем исследовании, что может отражать более высокую используемую дозировку. Их основной результат, состоящий из удовлетворенности пациентов, улучшения симптомов и повышения вовлеченности в общественную деятельность, не был достигнут: частота ответа на дезипрамин составила 60% по сравнению с 47% при приеме плацебо. Однако анализы в подгруппах показали, что дезипрамин превосходил плацебо у пациентов с умеренными, а не тяжелыми симптомами и у пациентов с IBS-D. Наличие аномальных исходных показателей депрессии не оказывало влияния на реакцию на лечение. В другом исследовании, проведенном у 54 пациентов с IBS-D, находящихся на вторичном лечении, частота ответов 28 при приеме 10 мг амитриптилина один раз в день составила 70%, по сравнению с 41% при приеме плацебо, но это не было статистически значимым, вероятно, из-за недостаточной эффективности RCT. Частота нежелательных явлений была одинаковой в разных группах лечения.
В нашем исследовании эффекты лечения, как правило, были выше у пациентов с IBS-C или IBS-D, с более низкими исходными показателями HADS-тревожности, более высокими исходными показателями IBS-SSS, а также среди мужчин. Величина разницы в эффекте лечения увеличилась между 3-м и 6-м месяцами и оставалась такой же через 12 месяцев, хотя это уже не было статистически значимым. Это подчеркивает важность предоставления достаточного времени для того, чтобы низкие дозы амитриптилина оказали благоприятное действие при IBS, и согласуется с сообщениями о снижении частоты реакции на плацебо по мере увеличения продолжительности исследования [55].
Мы не наблюдали влияния низких доз амитриптилина на сообщения о соматоформных симптомах, показатели тревоги или депрессии в течение 6 месяцев лечения. Это подтверждает преимущество низких доз амитриптилина при IBS, обусловленное его периферическим действием на перистальтику желудочно-кишечного тракта и болевые ощущения [26, 56], а не улучшением внекишечных симптомов, тревоги или депрессии, которые часто ассоциируются с IBS [38, 57].
Также не было никакого влияния на трудоспособность или социальное функционирование, согласно данным WAS через 6 месяцев, хотя снижение показателей, как правило, было больше в группе низких доз амитриптилина. Возможно, продолжительность лечения была слишком короткой, чтобы увидеть какое-либо значимое улучшение, учитывая, что показатели WSAS были значительно ниже при приеме амитриптилина через 12 месяцев. Показатели HADS-депрессии также были значительно ниже при приеме амитриптилина через 12 месяцев. Однако по результатам 12-го месяца нельзя сделать однозначных выводов, поскольку сокращение периода наблюдения из-за пандемии уменьшило предполагаемый размер выборки, и участники больше не подвергались рандомизации, поскольку у них была возможность продолжить или прекратить пробное лечение.
В заключение, это исследование низких доз амитриптилина, от 10 мг до 30 мг один раз в день, в качестве терапии второй линии у 463 участников с IBS (СРК), находящихся на первичном лечении, позволило ответить на важный вопрос, оставшийся без ответа. Амитриптилин был более эффективен, чем плацебо, в отношении целого ряда симптомов IBS и был безопасен и хорошо переносился при титровании в соответствии с реакцией на симптомы и побочными эффектами. Когда обоснование применения трициклического антидепрессанта при IBS четко объяснено, как в информационных материалах, предоставленных участникам этого исследования, при соответствующей поддержке, многие люди с IBS находят это приемлемым и полезным. Врачи общей практики должны предлагать низкие дозы амитриптилина пациентам с IBS, у которых терапия первой линии неэффективна, с соответствующей поддержкой для подбора дозы под руководством пациента, такой как документ о самостоятельном титровании, который мы разработали. Рекомендации по ведению следует обновить, чтобы отразить эти результаты.
Contributors
ACF совместно задумывал и проектировал исследование по проекту АТЛАНТИС и нес общую ответственность в качестве со-главного исследователя. AW-H внес статистический вклад в план внедрения и статистического анализа под руководством AJF. SLA внес свой вклад в разработку исследования, набор участников и сбор данных. P-LO внес статистический вклад в план внедрения и статистического анализа под руководством AW-H и AJF. MJR и RF внес свой вклад в разработку исследования, набор участников и сбор данных. DC, AH, SN, и RT Numall внесла свой вклад в набор участников и сбор данных. FLB разработала и внедрила вложенное качественное исследование и контролировала качественный анализ. MC предоставила вклад пациентов и общественности в разработку, внедрение и отчетность об испытаниях. HC внесла свой вклад в разработку протокола, внедрение и координацию сбора данных. CF реализовала исследование и внесла свой вклад в координацию сбора данных и отчетности об исследовании. EAG внесла свой вклад в разработку исследования. SH взяла на себя оперативное проведение исследования. DH внесла свой вклад в сбор экономических данных в области здравоохранения. DPM предоставляла консультации пациентам и общественности для обоснования разработки и составления отчетов об испытаниях. TN и TS внесли свой вклад в реализацию исследования. CAT внесла вклад в управление данными при разработке и отвечала за координацию сбора данных. EJT внесла свой вклад в сбор качественных данных и составление отчетов об исследованиях под руководством FLB. AJF совместно задумала и спроектировала исследование ATLANTIS, отвечала за его общее внедрение в исследовательском подразделении клинических испытаний Лидса и руководила статистическим анализом. HAE была соавтором концепции и дизайна исследования ATLANTIS, способствовала набору участников и сбору данных и несла общую ответственность в качестве со-главного исследователя. ACF, AW-H, P-LO, AJF и HAE подготовили рукопись. Все авторы прокомментировали черновики статьи. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи. AW-H и P-LO имели полный доступ ко всем данным исследования и проверили их. ACF, AJF и HAE несли окончательную ответственность за принятие решения о представлении для публикации. AJF является гарантом участия участников в лечении
ASEC – Antidepressant Side Effect Checklist – Контрольный список побочных эффектов антидепрессантов.
* Два участника, получавшие амитриптилин, и один, получавший плацебо, не начали лечение. Кроме того, одному участнику, получившему плацебо, отправили по почте неправильный пробный препарат из-за ошибки в идентификации номера набора, и он получил амитриптилин. Участник был проинформирован, квалифицирован как нарушение протокола и снят с судебного разбирательства.
† Между 3 и 6 месяцами один участник группы плацебо принял однократную дозу амитриптилина в дозе 30 мг, назначенную их другом, поскольку они были в отъезде и забыли свой пробный препарат.
‡ Более низкие баллы – лучшие.
§ Рассчитано с использованием линейной регрессии для участников лечения с использованием полных данных, скорректированных с учетом переменных стратификации. Список серьезных нежелательных явлений приведен в приложении (стр. 25 – 26).
Обсуждение
Насколько нам известно, это крупнейшее из когда-либо проводившихся испытаний трициклического антидепрессанта при IBS и первое, полностью проводимое в условиях первичной медико-санитарной помощи. В нем рассматривается ключевой исследовательский приоритет, определенный руководством NICE по ведению IBS в первичной медико-санитарной помощи [15]. В популяции, не испытывающей никакой пользы от терапии первой линии, с длительной продолжительностью заболевания и симптомами средней и тяжелой степени, низкие дозы амитриптилина привели к первичному результату со средним снижением IBS-SSS почти на 100 пунктов как на 3-м, так и на 6-м месяцах по сравнению с исходным уровнем, а также достигли ключевой вторичный результат для оценки эффективности, а также других показателей симптоматики IBS. В течение 6 месяцев наблюдения низкие дозы амитриптилина не влияли на показатели, связанные с соматоформными симптомами, а также на показатели тревоги или депрессии, равно как и на работу и социальную активность. Большее число участников сочли прием низких доз амитриптилина приемлемым по сравнению с плацебо, и почти три четверти участников придерживались приема препарата в течение 6-месячного исследования. Побочные эффекты были более частыми при приеме низких доз амитриптилина, чем при приеме плацебо. Побочные эффекты, о которых сообщали участники, получавшие амитриптилин, превышающие те, о которых сообщалось в группе плацебо, в основном были связаны с антихолинергическими эффектами амитриптилина, включая сонливость и сухость во рту. Однако для большинства участников эти эффекты были оценены как умеренные, хотя при приеме низких доз амитриптилина случаи исключения из исследования из-за побочных эффектов были несколько более частыми.
Продолжительность лечения в ATLANTIS в течение 6 месяцев больше, чем в большинстве клинических испытаний лекарств при IBS, где эффективность обычно оценивается в течение 12 недель. Таким образом, наше исследование соответствует рекомендациям Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency) для испытаний лечения IBS [47], и результаты, вероятно, будут более репрезентативными для эффективности низких доз амитриптилина при заболевании, которое у многих людей является хроническим и рецидивирующим [2].
Мы использовали результаты, которые широко признаны в исследованиях, проводимых при СРК, включая среднее изменение общего IBS-SSS и адекватное облегчение симптомов IBS. Анализ эффективности был проведен у всех участников, независимо от приверженности, с указанием недостающих данных. Таким образом, маловероятно, что мы переоценили эффективность низких доз амитриптилина при IBS в первичной медико-санитарной помощи. Мы использовали текущие рекомендуемые критерии, основанные на симптомах, римские критерии IV (Rome IV criteria), вместе с ограниченным диагностическим тестированием, чтобы исключить известные органические признаки IBS у всех участников, в соответствии с рекомендациями Великобритании [6, 15].
Мы набрали участников с IBS, независимо от преобладающего характера стула, с симптомами различной степени тяжести, из широкого спектра клиник общей практики в трех разных регионах Великобритании, что означает, что наши результаты, вероятно, будут применимы ко многим пациентам в этих условиях. Показатели последующего наблюдения за результатами, о которых сообщили участники, через 6 месяцев составили 87%, сохранив силу, несмотря на несколько меньший, чем прогнозировался, размер выборки. С точки зрения того, где исследования находятся в прагматически-объяснительном континууме, ATLANTIS решительно склонялась к прагматической цели в отношении шести из девяти критериев PRECIS-2 [48], включая приемлемость, условия, организацию, гибкость проведения вмешательства, первичный результат и первичный анализ.
Выбранные нами первичные результаты отличались от рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA – Food and Drug Administration) и Европейского агентства по лекарственным средствам для испытаний лекарственных средств при IBS [47, 49]. Эти рекомендации были бы непрактичными в прагматичном 6-месячном исследовании, включающем набор участников первичной медицинской помощи с IBS всех подтипов, включая СРК IBS-M или IBS-U, для которых нет единого мнения о рекомендуемых конечных точках. Наши результаты исследования - уменьшение боли в животе на 30% и более при шиы-SSS и адекватное облегчение симптомов СРК через 50% недель, оба из которых были значительно выше при приеме низких доз амитриптилина, приближаются к рекомендованным FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам конечным точкам и являются более строгими, но не требовалось заполнять ежедневный дневник результатов, специфичных для подтипа IBS. Участники были в основном белыми, несмотря на значительные усилия по установлению контакта с людьми разных национальностей с IBS во время испытания. Однако, в отличие от многих исследований по лечению IBS, более 30% набранных участников были мужчинами, а показатели возраста и депривации варьировались в широких пределах. Более 80% участников имели IBS-D или IBS-M, что означает, что эффективность низких доз амитриптилина у пациентов с IBS-C или IBS-U может быть сложнее оценить. В нашей информационной брошюре для участников упоминалось, что запор является потенциальным побочным эффектом амитриптилина и, возможно, удерживает пациентов с IBS от участия. Учитывая более высокие показатели антихолинергических побочных эффектов в группе амитриптилина, существует вероятность того, что некоторые участники правильно предположили, что они получали активный препарат, и что это повлияло на результаты.
Выбранные нами первичные исходы отличались от результатов Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA – Food and Drug Administration)) и Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). Использование римских критериев IV привело к отбору группы пациентов с более высокой степенью тяжести симптомов, 50% из которых были получены по средним исходным показателям IBS-SSS, которые находились в диапазоне от умеренной до тяжелой степени. Средняя продолжительность IBS среди участников составила 10 лет. Учитывая это и продолжительность лечения в 6 месяцев, частота ответа на плацебо, наблюдаемая в исследовании, может показаться относительно высокой, и минимальная клинически значимая разница в 35 баллов не была достигнута, хотя 95% СI включал 35 баллов и исключал возможность отсутствия эффективности амитриптилина. Минимальная клинически значимая разница в 35 баллов была получена в результате пилотного исследования [51], и хотя она использовалась в качестве конечной точки в исследовании когнитивно-поведенческой терапии при IBS [43], это было по сравнению с обычным лечением, и участники не были в масках, поэтому знали, получали ли они активное лечение. ATLANTIS был замаскирован и плацебо-контролируем, и есть доказательства того, что пациенты с IBS с большей вероятностью отреагируют на плацебо, чем на контрольное вмешательство без лечения [52, 53]. Другие возможные объяснения включают предоставление всем участникам диетических рекомендаций Британской диетической ассоциации, регулярное наблюдение, обычную помощь врача общей практики на протяжении всего исследования., а также телефонные звонки медсестры-исследователя для оказания помощи в подборе дозы и повторной выдаче пробного лекарства. Однако число участников, сообщивших о внесении изменений в рацион питания или начале приема нового препарата от IBS, было относительно небольшим и сходным в разных группах лечения. Участники также могли бы лучше контролировать свои симптомы и получить больше возможностей благодаря возможности самостоятельно титровать дозу в ответ на симптомы и побочные эффекты. Кроме того, регресс к среднему значению в ходе последующего наблюдения хорошо известен в клинических испытаниях. Это делает особенно примечательным тот факт, что, несмотря на наблюдаемую частоту реакции на плацебо, все еще наблюдалась значительная разница в эффективности амитриптилина по сравнению с плацебо.
Хотя предыдущие мета-анализы трициклических антидепрессантов при IBS демонстрируют, что эти препараты как класс превосходят плацебо [16, 20, 21], включенные исследования были относительно небольшими, с максимальной продолжительностью лечения 3 месяца, и ни одно из них не проводилось полностью в рамках первичной медицинской помощи. В крупнейшем на сегодняшний день RCT использовалось 150 мг дезипрамина один раз в день, в котором участвовало смешанное население из 216 пациенток с функциональными расстройствами кишечника, у 172 из которых был IBS [54].
Как и в нашем исследовании, наиболее распространенные побочные эффекты были связаны с антихолинергическим действием препарата. Больше пациентов прекратили прием дезипрамина из-за побочных эффектов, чем в нашем исследовании, что может отражать более высокую используемую дозировку. Их основной результат, состоящий из удовлетворенности пациентов, улучшения симптомов и повышения вовлеченности в общественную деятельность, не был достигнут: частота ответа на дезипрамин составила 60% по сравнению с 47% при приеме плацебо. Однако анализы в подгруппах показали, что дезипрамин превосходил плацебо у пациентов с умеренными, а не тяжелыми симптомами и у пациентов с IBS-D. Наличие аномальных исходных показателей депрессии не оказывало влияния на реакцию на лечение. В другом исследовании, проведенном у 54 пациентов с IBS-D, находящихся на вторичном лечении, частота ответов 28 при приеме 10 мг амитриптилина один раз в день составила 70%, по сравнению с 41% при приеме плацебо, но это не было статистически значимым, вероятно, из-за недостаточной эффективности RCT. Частота нежелательных явлений была одинаковой в разных группах лечения.
В нашем исследовании эффекты лечения, как правило, были выше у пациентов с IBS-C или IBS-D, с более низкими исходными показателями HADS-тревожности, более высокими исходными показателями IBS-SSS, а также среди мужчин. Величина разницы в эффекте лечения увеличилась между 3-м и 6-м месяцами и оставалась такой же через 12 месяцев, хотя это уже не было статистически значимым. Это подчеркивает важность предоставления достаточного времени для того, чтобы низкие дозы амитриптилина оказали благоприятное действие при IBS, и согласуется с сообщениями о снижении частоты реакции на плацебо по мере увеличения продолжительности исследования [55].
Мы не наблюдали влияния низких доз амитриптилина на сообщения о соматоформных симптомах, показатели тревоги или депрессии в течение 6 месяцев лечения. Это подтверждает преимущество низких доз амитриптилина при IBS, обусловленное его периферическим действием на перистальтику желудочно-кишечного тракта и болевые ощущения [26, 56], а не улучшением внекишечных симптомов, тревоги или депрессии, которые часто ассоциируются с IBS [38, 57].
Также не было никакого влияния на трудоспособность или социальное функционирование, согласно данным WAS через 6 месяцев, хотя снижение показателей, как правило, было больше в группе низких доз амитриптилина. Возможно, продолжительность лечения была слишком короткой, чтобы увидеть какое-либо значимое улучшение, учитывая, что показатели WSAS были значительно ниже при приеме амитриптилина через 12 месяцев. Показатели HADS-депрессии также были значительно ниже при приеме амитриптилина через 12 месяцев. Однако по результатам 12-го месяца нельзя сделать однозначных выводов, поскольку сокращение периода наблюдения из-за пандемии уменьшило предполагаемый размер выборки, и участники больше не подвергались рандомизации, поскольку у них была возможность продолжить или прекратить пробное лечение.
В заключение, это исследование низких доз амитриптилина, от 10 мг до 30 мг один раз в день, в качестве терапии второй линии у 463 участников с IBS (СРК), находящихся на первичном лечении, позволило ответить на важный вопрос, оставшийся без ответа. Амитриптилин был более эффективен, чем плацебо, в отношении целого ряда симптомов IBS и был безопасен и хорошо переносился при титровании в соответствии с реакцией на симптомы и побочными эффектами. Когда обоснование применения трициклического антидепрессанта при IBS четко объяснено, как в информационных материалах, предоставленных участникам этого исследования, при соответствующей поддержке, многие люди с IBS находят это приемлемым и полезным. Врачи общей практики должны предлагать низкие дозы амитриптилина пациентам с IBS, у которых терапия первой линии неэффективна, с соответствующей поддержкой для подбора дозы под руководством пациента, такой как документ о самостоятельном титровании, который мы разработали. Рекомендации по ведению следует обновить, чтобы отразить эти результаты.
Contributors
ACF совместно задумывал и проектировал исследование по проекту АТЛАНТИС и нес общую ответственность в качестве со-главного исследователя. AW-H внес статистический вклад в план внедрения и статистического анализа под руководством AJF. SLA внес свой вклад в разработку исследования, набор участников и сбор данных. P-LO внес статистический вклад в план внедрения и статистического анализа под руководством AW-H и AJF. MJR и RF внес свой вклад в разработку исследования, набор участников и сбор данных. DC, AH, SN, и RT Numall внесла свой вклад в набор участников и сбор данных. FLB разработала и внедрила вложенное качественное исследование и контролировала качественный анализ. MC предоставила вклад пациентов и общественности в разработку, внедрение и отчетность об испытаниях. HC внесла свой вклад в разработку протокола, внедрение и координацию сбора данных. CF реализовала исследование и внесла свой вклад в координацию сбора данных и отчетности об исследовании. EAG внесла свой вклад в разработку исследования. SH взяла на себя оперативное проведение исследования. DH внесла свой вклад в сбор экономических данных в области здравоохранения. DPM предоставляла консультации пациентам и общественности для обоснования разработки и составления отчетов об испытаниях. TN и TS внесли свой вклад в реализацию исследования. CAT внесла вклад в управление данными при разработке и отвечала за координацию сбора данных. EJT внесла свой вклад в сбор качественных данных и составление отчетов об исследованиях под руководством FLB. AJF совместно задумала и спроектировала исследование ATLANTIS, отвечала за его общее внедрение в исследовательском подразделении клинических испытаний Лидса и руководила статистическим анализом. HAE была соавтором концепции и дизайна исследования ATLANTIS, способствовала набору участников и сбору данных и несла общую ответственность в качестве со-главного исследователя. ACF, AW-H, P-LO, AJF и HAE подготовили рукопись. Все авторы прокомментировали черновики статьи. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи. AW-H и P-LO имели полный доступ ко всем данным исследования и проверили их. ACF, AJF и HAE несли окончательную ответственность за принятие решения о представлении для публикации. AJF является гарантом участия участников в лечении
Обмен данными
Все запросы на предоставление данных должны направляться соответствующему автору для рассмотрения и будут рассмотрены подгруппой исследовательской группы, в которую будет входить гарант данных, профессор Amanda J Farrin. Доступ к анонимизированным данным может быть предоставлен после этой проверки. Для всех видов деятельности по обмену данными потребуется соглашение об обмене данными.
Декларация интересов
ACF, MJR, and HAE report National Institute for Health and Care Research (NIHR) grant funding paid to their institutions. AW-H reports NIHR grant funding paid to her institution, being a Data Monitoring and Ethics Committee and Trial Steering Committee member of NIHR funded and Medical Research Council funded projects, and travel reimbursement for expert Committee membership of the Yorkshire and Northeast Regional Advisory Committee for NIHR Research for Patient Benefit. SLA reports NIHR, Yorkshire Cancer Research, and Health Data Research UK grant funding paid to her institution, consulting fees from West Yorkshire Integrated Care Board paid to her institution, speaker's payments from Xytal, and being a grant funding panel member for NIHR. RF reports NIHR and Yorkshire Cancer Research grant funding paid to his institution, and being a Chair of a NICE Implementation Strategy Group. EAG reports NIHR and Leeds Hospitals Charity grant funding paid to her institution. AJF reports NIHR grant funding paid to her institution, and reports being a Data Monitoring and Ethics Committee and Trial Steering Committee member of NIHR and BHF funded projects, and an NIHR senior investigator. All other authors declare no competing interests.
Благодарности
Исследование финансировалось Программой оценки технологий здравоохранения NIHR (NIHR Health Technology Assessment Programme) (ссылка на грант 16/162/01). Спонсор не принимал участия в сборе, анализе или интерпретации данных, написании рукописи или принятии решения о представлении для публикации. Этот заказной отчет является независимым исследованием в ответ на заказной запрос, финансируемый NIHR. Мнения, выраженные в этой публикации, принадлежат авторам, не обязательно Национальной службе здравоохранения, NHS или Департаменту здравоохранения и социального обеспечения (National Health Service, the NIHR, or the Department of Health and Social Care). Мы хотели бы поблагодарить 463 участника и 55 специалистов общей практики, участвовавших в исследовании, а также Руководящий комитет исследования и Комитет по мониторингу данных и этике (Trial Steering Committee and Data Monitoring and Ethics Committee) за их поддержку на протяжении всего исследования.
Все запросы на предоставление данных должны направляться соответствующему автору для рассмотрения и будут рассмотрены подгруппой исследовательской группы, в которую будет входить гарант данных, профессор Amanda J Farrin. Доступ к анонимизированным данным может быть предоставлен после этой проверки. Для всех видов деятельности по обмену данными потребуется соглашение об обмене данными.
Декларация интересов
ACF, MJR, and HAE report National Institute for Health and Care Research (NIHR) grant funding paid to their institutions. AW-H reports NIHR grant funding paid to her institution, being a Data Monitoring and Ethics Committee and Trial Steering Committee member of NIHR funded and Medical Research Council funded projects, and travel reimbursement for expert Committee membership of the Yorkshire and Northeast Regional Advisory Committee for NIHR Research for Patient Benefit. SLA reports NIHR, Yorkshire Cancer Research, and Health Data Research UK grant funding paid to her institution, consulting fees from West Yorkshire Integrated Care Board paid to her institution, speaker's payments from Xytal, and being a grant funding panel member for NIHR. RF reports NIHR and Yorkshire Cancer Research grant funding paid to his institution, and being a Chair of a NICE Implementation Strategy Group. EAG reports NIHR and Leeds Hospitals Charity grant funding paid to her institution. AJF reports NIHR grant funding paid to her institution, and reports being a Data Monitoring and Ethics Committee and Trial Steering Committee member of NIHR and BHF funded projects, and an NIHR senior investigator. All other authors declare no competing interests.
Благодарности
Исследование финансировалось Программой оценки технологий здравоохранения NIHR (NIHR Health Technology Assessment Programme) (ссылка на грант 16/162/01). Спонсор не принимал участия в сборе, анализе или интерпретации данных, написании рукописи или принятии решения о представлении для публикации. Этот заказной отчет является независимым исследованием в ответ на заказной запрос, финансируемый NIHR. Мнения, выраженные в этой публикации, принадлежат авторам, не обязательно Национальной службе здравоохранения, NHS или Департаменту здравоохранения и социального обеспечения (National Health Service, the NIHR, or the Department of Health and Social Care). Мы хотели бы поблагодарить 463 участника и 55 специалистов общей практики, участвовавших в исследовании, а также Руководящий комитет исследования и Комитет по мониторингу данных и этике (Trial Steering Committee and Data Monitoring and Ethics Committee) за их поддержку на протяжении всего исследования.
REFERENCES
1. Ford AC Sperber AD Corsetti M Camilleri M Irritable bowel syndrome.Lancet. 2020; 396: 1675-1688View in Article Scopus (328)PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
2. Ford AC Forman D Bailey AG Axon ATR Moayyedi P Irritable bowel syndrome: a 10-yr natural history of symptoms and factors that influence consultation behavior.Am J Gastroenterol. 2008; 103: 1229-1239View in Article Scopus (174)PubMed Crossref Google Scholar
3. Barberio B Houghton LA Yiannakou Y Savarino EV Black CJ Ford AC Symptom stability in Rome IV vs Rome III irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol. 2021; 116: 362-371 View in Article Scopus (32) PubMedCrossrefGoogle Scholar
4. Oka P Parr H Barberio B Black CJ Savarino EV Ford AC Global prevalence of irritable bowel syndrome according to Rome III or IV criteria: a systematic review and meta-analysis.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: 908-917View in Article Scopus (317)PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
5. Holtmann GJ Ford AC Talley NJ Pathophysiology of irritable bowel syndrome. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 133-146 View in Article PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
6. Vasant DH Paine PA Black CJ et al.British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome.Gut. 2021; 70: 1214-1240View in Article Scopus (191)PubMedCrossrefGoogle Scholar
7. Pace F Molteni P Bollani S et al. Inflammatory bowel disease versus irritable bowel syndrome: a hospital-based, case-control study of disease impact on quality of life. Scand J Gastroenterol. 2003; 38: 1031-1038 View in Article Scopus (118)PubMed Crossref Google Scholar
8. Goodoory VC Guthrie EA Ng CE Black CJ Ford AC Factors associated with lower disease-specific and generic health-related quality of life in Rome IV irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther. 2023; 57: 323-334View in Article Scopus (14) PubMed Crossref Google Scholar
9. Ballou S McMahon C Lee HN et al.Effects of irritable bowel syndrome on daily activities vary among subtypes based on results from the IBS in America survey. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019; 17 (78.e3): 2471 View in Article PubMedSummary Full Text Full Text PDFGoogle Scholar
10. Goodoory VC Ng CE Black CJ Ford AC Impact of Rome IV irritable bowel syndrome on work and activities of daily living. Aliment Pharmacol Ther. 2022; 56: 844-856 View in Article Scopus (24)PubMedCrossrefGoogle Scholar
11. Goodoory VC Ng CE Black CJ Ford AC Direct healthcare costs of Rome IV or Rome III-defined irritable bowel syndrome in the United Kingdom. Aliment Pharmacol Ther. 2022; 56: 110-120 View in Article Scopus (29)PubMedCrossref Google Scholar
12. Zhang F Xiang W Li CY Li SC Economic burden of irritable bowel syndrome in China.World J Gastroenterol. 2016; 22: 10450-10460View in Article Scopus (48) PubMed Crossref Google Scholar
13. Peery AF Crockett SD Murphy CC et al. Burden and cost of gastrointestinal, liver, and pancreatic diseases in the United States: update 2018. Gastroenterology. 2019; 156 (72.e11): 254View in Article PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
14. Thompson WG Heaton KW Smyth GT Smyth C Irritable bowel syndrome: the view from general practice. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1997; 9: 689-692 View in Article PubMed CrossrefGoogle Scholar
15. Hookway C Buckner S Crosland P Longson D Irritable bowel syndrome in adults in primary care: summary of updated NICE guidance.BMJ. 2015; 350: h701 View in Article Scopus (84)PubMedCrossrefGoogle Scholar
16. Black CJ Yuan Y Selinger CP et al.Efficacy of soluble fibre, antispasmodic drugs, and gut-brain neuromodulators in irritable bowel syndrome: a systematic review and network meta-analysis.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020; 5: 117-131View in Article Scopus (97)PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
17. Black CJ Staudacher HM Ford AC Efficacy of a low FODMAP diet in irritable bowel syndrome: systematic review and network meta-analysis.Gut. 2022; 71: 1117-1126 View in Article Scopus (113)PubMedCrossrefGoogle Scholar
18. Shivaji UN Ford AC Beliefs about management of irritable bowel syndrome in primary care: cross-sectional survey in one locality.Prim Health Care Res Dev. 2015; 16: 263-269View in Article Scopus (25)PubMedCrossrefGoogle Scholar
19. Everitt H McDermott L Leydon G Yules H Baldwin D Little P GP' management strategies for patients with insomnia: a survey and qualitative interview study.Br J Gen Pract. 2014; 64: e112-e119View in Article Scopus (83)PubMedCrossrefGoogle Scholar
20. Ruepert L Quartero AO de Wit NJ van der Heijden GJ Rubin G Muris JW Bulking agents, antispasmodics, and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome.Cochrane Database Syst Rev. 2011; 2011CD003460 View in Article PubMed Google Scholar
21.Ford AC Lacy BE Harris LA Quigley EMM Moayyedi P Effect of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: an updated systematic review and meta-analysis.Am J Gastroenterol. 2019; 114: 21-39View in Article Scopus (223) PubMed CrossrefGoogle Scholar
22. Sindrup SH Otto M Finnerup NB Jensen TS Antidepressants in the treatment of neuropathic pain.Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005; 96: 399-409View in Article Scopus (441)PubMedCrossrefGoogle Scholar
23. Saarto T Wiffen PJ Antidepressants for neuropathic pain.Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4CD005454 View in Article Google Scholar
24. Wong J Motulsky A Abrahamowicz M Eguale T Buckeridge DL Tamblyn R Off-label indications for antidepressants in primary care: descriptive study of prescriptions from an indication based electronic prescribing system.BMJ. 2017; 356: j603View in Article Scopus (136)PubMedCrossrefGoogle Scholar
25. Gorard DA Libby GW Farthing MJ Influence of antidepressants on whole gut and orocaecal transit times in health and irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther. 1994; 8: 159-166View in Article PubMedCrossrefGoogle Scholar
26.Gorard DA Libby GW Farthing MJ Effect of a tricyclic antidepressant on small intestinal motility in health and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome.Dig Dis Sci. 1995; 40: 86-95View in Article Scopus (118)PubMedCrossrefGoogle Scholar
27. Nigam P Kapoor KK Rastog CK Kumar A Gupta AK Different therapeutic regimens in irritable bowel syndrome.J Assoc Physicians India. 1984; 32: 1041-1044 View in Article PubMedGoogle Scholar
28. Vahedi H Merat S Momtahen S et al.Clinical trial: the effect of amitriptyline in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 678-684View in Article Scopus (119)PubMedCrossrefGoogle Scholar
29. Kaminski A Kamper A Thaler K Chapman A Gartlehner G Antidepressants for the treatment of abdominal pain-related functional gastrointestinal disorders in children and adolescents.Cochrane Database Syst Rev. 2011; 6CD008013 View in Article Google Scholar
30. Alderson SL Wright-Hughes A Ford AC et al.Amitriptyline at low-dose and titrated for irritable bowel syndrome as second-line treatment (The ATLANTIS trial): protocol for a randomised double-blind placebo-controlled trial in primary care.Trials. 2022; 23: 552View in Article Scopus (3)PubMedCrossrefGoogle Scholar
31. Mearin F Lacy BE Chang L et al.Bowel disorders.Gastroenterology. 2016; 150: 1393-1407View in Article Scopus (1844)SummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
32. Francis CY Morris J Whorwell PJ The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress.Aliment Pharmacol Ther. 1997; 11: 395-402View in Article PubMedCrossrefGoogle Scholar
33. NICE Suspected cancer: recognition and refer al. https://www.nice.org.uk/guidance/NG12/chapter/1-Recommendations-organised-by-site-of-cancer#lower-gastrointestinal-tract-cancersDate: 2015Date accessed: June 2, 2023View in Article Google Scholar
34. Heaton KW Ghosh S Braddon FE How bad are the symptoms and bowel dysfunction of patients with the irritable bowel syndrome? A prospective, controlled study with emphasis on stool form.Gut. 1991; 32: 73-79View in Article Scopus (225)PubMed Crossref Google Scholar
35. Zigmond AS Snaith RP The hospital anxiety and depression scale.Acta Psychiatr Scand. 1983; 67: 361-370View in Article PubMedCrossrefGoogle Scholar
36. British Dietetic Association Irritable bowel syndrome and diet. https://www.bda.uk.com/resource/irritable-bowel-syndrome-diet.html Date accessed: June 2, 2023View in Article Google Scholar
37. Müller-Lissner S Koch G Talley NJ et al.Subject's Global Assessment of Relief: an appropriate method to assess the impact of treatment on irritable bowel syndrome-related symptoms in clinical trials.J Clin Epidemiol. 2003; 56: 310-316View in Article Scopus (86)PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
38. Patel P Bercik P Morgan DG et al.Irritable bowel syndrome is significantly associated with somatisation in 840 patients, which may drive bloating.Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41: 449-458View in Article Scopus (69) PubMed CrossrefGoogle Scholar
39. Spiller RC Humes DJ Campbell E et al.The Patient Health Questionnaire 12 Somatic Symptom scale as a predictor of symptom severity and consulting behaviour in patients with irritable bowel syndrome and symptomatic diverticular disease.Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 811-820View in Article Scopus (149)PubMedCrossrefGoogle Scholar
40. Mundt JC Marks IM Shear MK Greist JH The Work and Social Adjustment Scale: a simple measure of impairment in functioning.Br J Psychiatry. 2002; 180: 461-464View in Article Scopus (1683)PubMedCrossrefGoogle Scholar
41. Uher R Farmer A Henigsberg N et al.Adverse reactions to antidepressants. Br J Psychiatry. 2009; 195: 202-210View in Article Scopus (189)PubMedCrossrefGoogle Scholar
42. Everitt H Landau S Little P et al.Assessing Cognitive behavioural Therapy in Irritable Bowel (ACTIB): protocol for a randomised controlled trial of clinical-effectiveness and cost-effectiveness of therapist delivered cognitive behavioural therapy and web-based self-management in irritable bowel syndrome in adults.BMJ Open. 2015; 5e008622 View in Article Google Scholar
43. Everitt HA Landau S O'Reilly G et al. Assessing telephone-delivered cognitive-behavioural therapy (CBT) and web-delivered CBT versus treatment as usual in irritable bowel syndrome (ACTIB): a multicentre randomised trial. Gut. 2019; 68: 1613-1623 View in Article PubMed Google Scholar
44. Sisson G Ayis S Sherwood RA Bjarnason I Randomised clinical trial: a liquid multi-strain probiotic vs. placebo in the irritable bowel syndrome–a 12 week double-blind study. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 40: 51-62View in Article Scopus (94)PubMedCrossrefGoogle Scholar
45. Peckham EJ Relton C Raw J et al.Interim results of a randomised controlled trial of homeopathic treatment for irritable bowel syndrome. Homeopathy. 2014; 103: 172-177View in Article PubMedCrossrefGoogle Scholar
46.Rubin DB Inference and missing data.Biometrika. 1976; 63: 581-592View in Article Scopus (6548)CrossrefGoogle Scholar
47. European Medicines AgencyGuideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of irritable bowel syndrome.https://www.ema.europa.eu/en/evaluation-medicinal-products-treatment-irritable-bowel-syndrome-scientific-guidelineDate: 2014 Date accessed: June 2, 2023 View in Article Google Scholar
48. Loudon K Treweek S Sullivan F Donnan P Thorpe KE Zwarenstein M The PRECIS-2 tool: designing trials that are fit for purpose. BMJ. 2015; 350h2147 View in Article Scopus (1088)PubMedCrossrefGoogle Scholar
49. Food and Drug Administration Guidance for industry: irritable bowel syndrome–clinical evaluation of drugs for treatment. https://www.fda.gov/media/78622/download Date: 2012 Date accessed: June 2, 2023View in Article Google Scholar
50. Black CJ Yiannakou YHoughton LA Ford AC Epidemiological, clinical, and psychological characteristics of individuals with self-reported irritable bowel syndrome based on the Rome IV vs Rome III criteria.Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18: 392-398.e2 View in Article Scopus (70)PubMedSummaryFull TextFull Text PDFGoogle Scholar
51. Everitt H Moss-Morris R Sibelli A et al.Management of irritable bowel syndrome in primary care: the results of an exploratory randomised controlled trial of mebeverine, methylcellulose, placebo and a self-management website.BMC Gastroenterol. 2013; 13: 68View in Article Scopus (55)PubMedCrossrefGoogle Scholar
52. Lembo A Kelley JM Nee J et al.Open-label placebo vs double-blind placebo for irritable bowel syndrome: a randomized clinical trial.Pain. 2021; 162: 2428-2435View in Article Scopus (49)PubMedCrossrefGoogle Scholar
53. Kaptchuk TJ Friedlander E Kelley JM et al.Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome.PLoS One. 2010; 5e15591 View in ArticleScopus (675)CrossrefGoogle Scholar
54. Drossman DA Toner BB Whitehead WE et al.Cognitive-behavioral therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional bowel disorders.Gastroenterology. 2003; 125: 19-31View in Article Scopus (574)PubMed Summary Full TextFull Text PDFGoogle Scholar
55. Ford AC Moayyedi P Meta-analysis: factors affecting placebo response rate in the irritable bowel syndrome.Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 144-158View in Article Scopus (172) PubMedCrossrefGoogle Scholar
56. Morgan V Pickens D Gautam S Kessler R Mertz H Amitriptyline reduces rectal pain related activation of the anterior cingulate cortex in patients with irritable bowel syndrome.Gut. 2005; 54: 601-607View in Article Scopus (238)PubMedCrossrefGoogle Scholar
57. Zamani M Alizadeh-Tabari S Zamani V Systematic review with meta-analysis: the prevalence of anxiety and depression in patients with irritable bowel syndrome.
