Аббревиатуры:
МРТ – магнитно-резонансная томография
BSID – Bayley Scale for Infant Development – Шкала Бэйли для развития младенцев
CBCL – Child Behavior Checklist – Контрольный список поведения ребенка
CBI – direct cerebellar injury – прямое повреждение мозжечка
CBI – cerebellar injury – Травма мозжечка
CBL – cerebellum – мозжечок
CP – cerebral palsy – церебральный паралич
FTF – Five to Fifteen questionnaire – Анкета от пяти до пятнадцати
GA – gestational age – гестационный возраст
GM – gray matter – серое вещество
GMFCS – Gross Motor Function Classification System – Система классификации грубыхдвигательных функций
H¹-MRS – proton magnetic resonance spectroscopy – протонная магнитно-резонанснаяспектроскопия
HUS – head ultra sound – УЗИ головы
K-ABC – Kaufman Assessment Battery for Children – Батарея оценки Кауфмана для детей
m-CHAT – Modified Checklist for Autism in Toddlers – Модифицированный контрольный список дляаутизма у малышей
MSEL – Mullen Scales for Early Learning – Шкалы Mullen для раннего обучения
NAA/Cho – N-acetylaspartate/choline ratio – соотношение N-ацетиласпартат / холин
NEPSY-II – Developmental NEuroPSYchological Assessment – Нейропсихологическая оценкаразвития
NR – not reported – не сообщается
PDMS – Peabody Developmental Motor Scales –
PICA – posterior inferior cerebellar artery – задняя нижняя мозжечковая артерия
PT – preterm – недоношенный
ptMRI – preterm MRI – МРТ недоношенных
SCQ – Social Communication Questionnaire – Анкета социальной коммуникации
SDQ – Strengths and Difficulties Questionnaire – Опросник сильных сторон и трудностей
tMRI – term or term-equivalent MRI – термин или эквивалент термина МРТ
VABS – Vineland Adaptative Behavior Scale – Шкала адаптивного поведения Vineland (Вайнленда)
VBM – Voxel Base Morphometry – Воксельная базовая морфометрия
VMI – Developmental Test of Visual-Motor Integration – Развивающий тест зрительно-моторнойинтеграции
w – week – неделя
WASI – Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence – Сокращенная шкала интеллекта Векслера
WISC-III – Wechsler Intelligence Scale for Children-Third edition – Шкала интеллекта Векслера длядетей – третье издание
WISC-R – Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised – Шкала интеллекта Векслера для детей– пересмотренная
WM – white matter – белое вещество
WPPSI Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence – дошкольная и начальная шкалаинтеллекта Wechsler

Абстракт

Травма мозжечка все чаще признается важным осложнением преждевременных родов. Тем не менее, последствия повреждения мозжечка в раннем возрасте у преждевременно рожденных младенцев для развития нервной системы не были хорошо изучены. Мы провели поиск литературы по исследованиям, опубликованным в период с 1997 по 2014 год, в которых описывались исходы развития нервной системы у недоношенных детей после прямой травмы мозжечка или непрямой травмы/недоразвития мозжечка. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что как прямые, так и косвенные механизмы повреждения мозжечка, по-видимому, задерживают рост мозжечка и отрицательно влияют на развитие нервной системы. Этот обзор также дает важную информацию о высокоинтегрированных церебрально-мозжечковых структурных и функциональных коррелятах. Наконец, в этом обзоре подчеркивается, что раннее нарушение роста мозжечка выходит далеко за рамки двигательных нарушений и играет решающую, ранее недооцененную роль в долгосрочном когнитивном, поведенческом и социальном дефиците, связанном с черепно-мозговой травмой у недоношенных детей. Эти данные указывают на форму развития мозжечкового когнитивно-аффективного синдрома, ранее описанную у взрослых. Необходимы лонгитюдные проспективные исследования с использованием серийных передовых методов магнитно-резонансной томографии, чтобы лучше очертить всю степень роли травмы мозжечка и топографии, связанной с недоношенностью, в генезисе когнитивной социально-поведенческой дисфункции.

Ключевые слова

Cerebellar injury, Cerebellar development, Cerebellum, Prematurity, Neurodevelopment, Outcome

Предпосылки

Развитие мозжечка следует за точно запрограммированной серией критических процессов развития клеточной миграции, пролиферации и арборизации [1]. Третий триместр беременности характеризуется высокодинамичным периодом развития мозжечка, в течение которого мозжечок претерпевает наиболее быстрый рост, не имеющий аналогов ни в одной другой структуре головного мозга [2–5]. Этот уязвимый период развития превращает мозжечок в множество потенциальных повреждений, которые могут нарушить его строго регулируемый запрограммированный ход. Крайне недоношенные дети особенно восприимчивы к нарушению развития мозжечка, учитывая, что эти критические фазы развития мозжечка происходят в пределах опасностей раннего воздействия внеутробной среды [6].
За последнее десятилетие более широкое внедрение взгляда сосцевидного отростка на неонатальную ультразвуковую визуализацию черепа [7] и большая доступность магнитно-резонансной томографии (МРТ) расширили наши возможности по надежному выявлению повреждения мозжечка у выживших недоношенных детей. Фактически, до 19% недоношенных детей, рожденных до <32 недель беременности, были показаны с помощью МРТ с повреждением мозжечка [8], с более высокими показателями среди детей с чрезвычайно низкой массой тела при рождении (<750 г) [6, 9].
Считается, что нарушения в развитии мозжечка у недоношенных детей происходят по трем механизмам:
(1) прямое повреждение мозжечка (CBI – direct cerebellar injury),
(2) косвенное повреждение мозжечка или недоразвитие мозжечка, связанное с повреждением головного мозга,
(3) недоразвитие мозжечка при отсутствии прямого CBI или церебрального повреждения.
Прямое повреждение мозжечка часто носит геморрагический характер и неизменно приводит к потере ткани (атрофия мозжечка) и последующей недостаточности роста мозжечка (нарушение мозжечка) [6, 10, 11] (рис. 1). Во-вторых, непрямое повреждение мозжечка может произойти при отсутствии прямого CBI, но при наличии повреждения паренхимы головного мозга, что, вероятно, приводит к перекрестному диашизису мозжечка [12]. Перекрестный мозжечковый диашизис ассоциирован со снижением кровотока и метаболизма в полушарии мозжечка контралатерально по отношению к церебральному повреждению, приводящему к гипоплазии мозжечка и снижению роста[13–15], и был описан у недоношенных детей [5, 16]. В-третьих, недоразвитие мозжечка также было описано у выживших недоношенных детей при отсутствии прямого CBI или церебрального повреждения, что позволяет предположить, что сама недоношенность связана с нарушением развития мозжечка [17, 18]. Возможные механизмы/медиаторы, лежащие в основе этой формы недоразвития мозжечка, включают повреждение ниже текущего разрешения клинической МРТ, материнско-плацентарные факторы роста, генетические или хромосомные аномалии и факторы, связанные с нарушенным незрелым церебральным/системным кровообращением [6, 19–21].

Рисунок 1. Последующая МРТ головного мозга (корональный испорченный градиент, отозванный Т1-взвешенный) младенцев с изолированным геморрагическим повреждением мозжечка на неонатальном УЗИ черепа. a Полное отсутствие левого полушария мозжечка с сохранением правого полушария мозжечка и червя. b Отсутствие нижнего червя мозжечка и нижних частей обоих полушарий мозжечка. c Почти полное разрушение мозжечка с присутствием лишь небольшого количества верхних червей мозжечка (репринт из [22] Copyright 2001 Американской академии педиатрии. Перепечатывается с разрешения).
Несмотря на возросшее признание травмы мозжечка у выживших после преждевременных родов, последствия повреждения мозжечка для развития нервной системы в значительной степени не изучены. Основная цель этой статьи состоит в том, чтобы проанализировать наше текущее понимание функциональных последствий повреждения мозжечка (прямого и косвенного) у выживших или преждевременных родов.

Методы

Для определения структурно-функциональных взаимосвязей мозжечка у недоношенных новорожденных был проведен структурированный обзор литературы. На рисунке 2 показана используемая блок-схема кворума. Во-первых, поиск в Pubmed (Medline), CINAHL и PsycINFO проводился с использованием комбинации следующих заголовков медицинских предметов: «недоношенный» младенец и «мозжечок». Эти поиски были ограничены статьями, опубликованными на английском языке в период с 1970 года по июнь 2014 года, и исследованиями, проведенными на людях в возрасте до 18 лет. В результате этих поисков была идентифицирована в общей сложности 231 публикация, а их названия и аннотации были проверены по следующим критериям включения:
(i) преждевременно рожденные субъекты (<37 недель гестационного возраста (GA – gestationalage (GA)),
(ii) оценка развития мозжечка или CBI с помощью нейровизуализации,
(iii) оценки исходов развития.
Шестьдесят оригинальных отчетов об исследованиях соответствовали критериям включения и прошли последующий полный обзор, чтобы убедиться, что первоначальные критерии скрининга были удовлетворены. Этот полный обзор исключил еще 38 исследований (см. рис. 2). Списки литературы этих найденных статей были проверены на наличие дополнительных публикаций, отвечающих критериям включения; Это привело к еще одному исследованию. Таким образом, в общей сложности было отобрано и дополнительно проанализировано 23 исследования. Извлеченные данные включали такую информацию, как дизайн исследования, характеристики выборки, методы нейровизуализации, оценки развития нервной системы, изучаемые переменные, статистические тесты и основные выводы. Резюме этих исследований представлено в таблицах 1, 2, 2 и 3.3. Оценка качества исследований проводилась в соответствии с системой критического обзора количественных исследований Университета Макмастера [4]. Учитывая, что в разных исследованиях использовались разные методологии и критерии исходов, статистический анализ результатов не проводился.

Рисунок 2. Блок-схема кворума
Таблица 1. Резюме исследований, в которых сообщалось о прямом повреждении мозжечка (n=12)

BSID – Bayley Scale for Infant Development – Шкала Бэйли для развития младенцев
CBCL – Child Behavior Checklist – Контрольный список поведения ребенка
CBI – cerebellar injury – Травма мозжечка
CBL – cerebellum – мозжечок
CP – cerebral palsy – церебральный паралич
GA – gestational age – Гестационный возраст
H1-MRS – proton magnetic resonance spectroscopy –
HUS – head ultra sound – УЗИ головы
M-CHAT – Modified Checklist for Autism in Toddlers – Модифицированный контрольный список дляаутизма у малышей
MSEL – Mullen Scales for Early Learning – Шкалы Mullen для раннего обучения
PDMS – Peabody Developmental Motor Scales –
PT – preterm – недоношенные
ptMRI – preterm MRI – МРТ недоношенных
SCQ – Social Communication Questionnaire – Анкета социальной коммуникации
tMRI – term or term-equivalent MRI – термин или эквивалент термина МРТ
VABS – Vineland Adaptative Behavior Scale – Шкала адаптивного поведения Vineland (Вайнленда)
w – week – неделя
WPPSI Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence – дошкольная и начальная шкалаинтеллекта Wechsler

Таблица 2. Резюме исследований, в которых сообщалось о недоразвитии/гипоплазии мозжечка, вторичной по отношению к церебральной травме (n=8)

CBCL – Child Behavior Checklist – Контрольный список поведения ребенка
CBI – cerebellar injury – Травма мозжечка
CBL – cerebellum – мозжечок
FTF – Five to Fifteen questionnaire – Анкета от пяти до пятнадцати

GA – gestational age – гестационный возраст
GM – gray matter – серое вещество
GMFCS – Gross Motor Function Classification System – Система классификации грубыхдвигательных функций
HUS – head ultra sound – УЗИ головы
NEPSY-II – Developmental NEuroPSYchological Assessment – Нейропсихологическая оценкаразвития
PT – preterm – недоношенный
ptMRI – preterm MRI – МРТ недоношенных
SDQ – Strengths and Difficulties Questionnaire – Опросник сильных сторон и трудностей
tMRI – term or term-equivalent MRI – термин или эквивалент термина МРТ
VBM – Voxel Base Morphometry – Воксельная базовая морфометрия
w – week – неделя
WASI – Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence – Сокращенная шкала интеллекта Векслера
WM – white matter – белое вещество

Таблица 3. Резюме исследований, в которых сообщалось о недоразвитии/гипоплазии мозжечка без признаков мозжечка или повреждения головного мозга (n=3)
CBL – cerebellum – мозжечок
GA – gestational age – гестационный возраст
GM – gray matter – серое вещество
K-ABC – Kaufman Assessment Battery for Children – Батарея оценки Кауфмана для детей
NR – not reported – не сообщается
PT – preterm – недоношенный
VMI – Developmental Test of Visual-Motor Integration – Развивающий тест зрительно-моторнойинтеграции
WASI – Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence – Сокращенная шкала интеллекта Векслера
WISC-III – Wechsler Intelligence Scale for Children-Third edition – Шкала интеллекта Векслера длядетей – третье издание
WM – white matter – белое вещество
WISC-R – Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised – Шкала интеллекта Векслера для детей– пересмотренная

Результаты
Чтобы облегчить синтез извлеченной информации, исследования были разделены на три группы на основе различных типов нарушения развития мозжечка, описанных у выживших недоношенных. Эти категории были следующими:
(1) прямое CBI (т.е. первичное кровоизлияние или нарушение мозжечка);
(2) недоразвитие/гипоплазия мозжечка, вторичная по отношению к черепно-мозговой травме;
(3) недоразвитие/гипоплазия мозжечка без признаков CBI или церебрального повреждения.

Прямая травма мозжечка
Дизайн исследования
В двенадцати исследованиях (два исследования случай-контроль, четыре ретроспективные серии случаев и шесть когортных исследований (одно ретроспективное и пять проспективных)) оценивали исходы развития недоношенных детей с прямым CBI. Характеристики исследования/когорты, извлеченные из этих 12 исследований, обобщены в таблице 1. Все недоношенные когорты родились на сроке 34 недели GА или ранее. Контрольной группой в двух исследованиях случай-контроль была когорта недоношенных детей с нормальным строением головного мозга и мозжечка на основе МРТ [22, 23].

Метод нейровизуализации и результаты
Повреждение мозжечка выявлялось с помощью УЗИ головы новорожденных (HUS – neonatalhead ultrasound) [22, 24–26] или на Т1/Т2-взвешенных изображениях, полученных от недоношенных (<36 недель GА) или эквивалентного триместру МRI-исследования [9, 22, 26–29]. Степень тяжести CBI варьировала от небольших точечных кровоизлияний в мозжечок (<4 мм) [9, 29, 30] до более тяжелых форм повреждения мозжечка, включая инфаркт мозжечка и, как следствие, атрофию на обычной МRI[11, 23, 31, 32].

Оценка развития нервной системы
Возраст на момент тестирования результатов значительно варьировался в разных исследованиях, при этом тестирование проводилось в возрасте от 1 до 20 лет. Нейромоторное развитие было общим результатом исследования, который определялся обзором медицинской документации [11, 24, 31, 32], формальными неврологическими обследованиями [9, 11, 22, 23, 26, 29, 31] или стандартизированными оценками развития [9, 22, 23, 25, 29, 30]. Другие измеряемые исходы включали когнитивные функции [9, 22, 23, 25, 26, 28 –30], поведенческие трудности [9, 22] и оценку функционального состояния [22].

Моторные исходы
В целом, у детей с тяжелым CBI нейромоторные исходы были значительно хуже по сравнению с недоношенными детьми без CBI [22, 23, 25, 32]. Из трех исследований [9, 29, 30], в которых сравнивали детей с точечной геморрагической травмой мозжечка и без нее, только Tam et al. [29] обнаружили статистически значимые худшие двигательные исходы в группе травмированных. Формальные неврологические обследования показали, что у 40–100 % детей с CBI наблюдались неблагоприятные неврологические исходы, такие как трудности при ходьбе и двигательные расстройства [11, 23, 24, 28, 29]. Кроме того, детский церебральный паралич клинически диагностирован у 32–100 % детей с CBI [23, 25, 31]. При использовании стандартизированных шкал развития, основанных на нормах, двигательные задержки были широкими (15–100 %) у детей с CBI [9, 22, 23, 25]. Используя протонную магнитно-резонансную спектроскопию (1H-MRS – proton magnetic resonance spectroscopy) в мозжечке, одно исследование показало, что соотношение N-ацетиласпартат / холин (NAA/Cho – N-acetylaspartate/choline ratio) не было связано с двигательными исходами [30]. Интересно, что меньший региональный объем в сенсомоторной коре, контралатеральный одностороннему изолированному CBI, был связан с ухудшением двигательных навыков [26].

Когнитивные результаты
Когнитивные способности были достоверно ниже у недоношенных детей с прямым ХБИ по сравнению с недоношенными детьми без CBI [23, 25, 32]. Когнитивные нарушения наблюдались у 40–100 % детей с КБИ [22–25, 28]. В отличие от недоношенных детей с большим CBI, у недоношенных детей с небольшими точечными поражениями не наблюдалось значительных когнитивных нарушений [9, 29, 30]. Zayek et al. [25] сообщили, что CBI, ограниченный одним или обоими полушариями мозжечка, был связан исключительно с когнитивными нарушениями по сравнению с поражениями, связанными с червями, которые также были связаны с двигательным дефицитом. В целом, чем тяжелее поражение мозжечка (т.е. двустороннее, а не одностороннее), тем значительнее когнитивные нарушения [22]. Интересно, что когнитивные показатели сильно коррелировали с соотношением NAA/Cho мозжечка и объемом мозжечка [30]. Наконец, было обнаружено, что у недоношенных детей с изолированным CBI меньший объем премоторной коры, контралатеральный CBI, связан с более низким когнитивным показателем [26].

Языковые результаты
Только в одном исследовании сравнивали языковые способности у недоношенных детей с CBI и без него, и сообщали о значительных нарушениях речи у детей с CBI [22]. В этом исследовании до 40% недоношенных детей с CBI продемонстрировали рецептивные и экспрессивные речевые нарушения. Во втором исследовании Johnsen et al. [32] 77% недоношенных испытуемых с CBI и церебральным параличом не смогли развить языковые способности. Наконец, было обнаружено, что у недоношенных детей с изолированным CBI регионарные сокращения в средневисочных областях головного мозга, контралатеральных по отношению к CBI, связаны с большими трудностями в экспрессивной речи [26].

Социально-поведенческие результаты
Интернализующие и экстернализующие поведенческие проблемы были описаны у трети недоношенных детей с CBI [9, 22]. Кроме того, у 37% детей с изолированным CBI наблюдались ранние признаки аутизма [22]. При изучении топографии травмы червя травма была тесно связана с трудностями социализации и ранними симптомами аутизма [22]. Limperopoulos et al. [22] также сообщили о значительно более высокой частоте поведенческих проблем (интернализации > экстернализации) у недоношенных детей с тяжелым CBI. И наоборот, точечный CBI не был связан со значительно более высокими поведенческими проблемами по сравнению с детьми без CBI [9]. Наконец, у недоношенных детей с изолированным CBI аутистические симптомы и интернализующие поведенческие проблемы были связаны с более низким регионарным дорсолатеральным префронтальным объемом коры, контралатеральным CBI [26].

Краткое изложение выводов
За исключением точечных поражений мозжечка, в совокупности эти данные свидетельствуют о том, что прямой CBI связан с долгосрочными двигательными, когнитивными и языковыми нарушениями, а также с социализацией и поведенческими трудностями. Кроме того, вторичное недоразвитие путей проекции мозжечка в регионарные области коры головного мозга контралатерального полушария в значительной степени предсказывает домен-специфические долгосрочные функциональные нарушения.

Недоразвитие/гипоплазия мозжечка на фоне повреждения головного мозга
Дизайн исследования
Мы выявили в общей сложности восемь проспективных когортных исследований, в которых изучали взаимосвязь между развитием мозжечка и исходами у выживших после преждевременных родов (<37 недель GА) с церебральной травмой. Шесть из этих исследований также включали группу сравнения доношенных (≥37 недель GА) младенцев.

Метод нейровизуализации и результаты
В шести из восьми исследований количественно оценивали объем мозжечка с использованием комбинации автоматизированных и ручных методов трехмерной (3D) сегментации [33–38]. Воксельная морфометрия (VBM – Voxel-based morphometry) использовалась в одном исследовании для оценки различий в объемах белого и серого вещества мозжечка [39], в то время как в другом исследовании проводились двумерные (2-D) измерения для оценки поперечного диаметра мозжечка [40]. Все количественные объемные 3D-анализы и 2-D анализы проводились на изображениях МРТ, полученных примерно в эквивалентном сроке возрасте, за исключением Northam et al. [36] и Nosarti et al. [39], которые проводили свои МРТ-анализы у недоношенных подростков.
Шесть из восьми исследований количественно оценивали объем мозжечка с использованием комбинации автоматизированных и ручных методов трехмерной (3-D) сегментации [33–38].) в одном исследовании для оценки различий в объемах белого и серого вещества мозжечка [39], в то время как в другом исследовании проводились двумерные (2-D) измерения для оценки поперечного диаметра мозжечка [40]. Все количественные объемные 3D-анализы и 2-D анализы проводились на изображениях МРТ, полученных примерно в эквивалентном сроке возрасте, за исключением Northam et al. [36] и Nosarti et al. [39], которые проводили свои МРТ-анализы у недоношенных подростков.

Оценка развития нервной системы
Оценки исходов варьировали в разных исследованиях, а возраст наблюдения варьировал от 1 месяца до 16 лет. Оценки моторных исходов преимущественно использовались при изучении детей в возрасте до 2 лет, в то время как когнитивные результаты в основном использовались в исследованиях детей от 5 лет до подросткового возраста. Нейромоторные оценки включали следующее: оценку спонтанных движений в раннем возрасте [40], стандартизированные неврологические оценки [34, 39] и шкалы развития младенцев Бейли (Bayley Scales of Infant Development) [33–35, 37]. Когнитивные способности оценивались с использованием различных стандартизированных оценок, соответствующих возрасту и навыкам (см. подробности в таблице 2) [34, 36, 38, 39]. Следует отметить, что языковые навыки [38] и проблемы с поведением/функциональное состояние [34] оценивались только в одном исследовании.

Моторные исходы
Установлено, что меньший поперечный диаметр мозжечка является наиболее важным предиктором аномального генерализованного движения у недоношенных детей в 3-месячном возрасте [40]. И наоборот, не было обнаружено значимой связи между объемом мозжечка и моторной оценкой при оценке в возрасте 6 месяцев [33]. В исследованиях, проведенных на бывших недоношенных детях в возрасте от 2 до 5 лет, меньший объем мозжечка был достоверно связан с более низкими нейромоторными навыками [34, 35]. Хотя Shah et al. [37] также сообщили о значительной связи между двигательными показателями и объемом мозжечка в возрасте 2 лет, эти ассоциации больше не были значимыми после поправки на повреждение белого вещества головного мозга и внутричерепной объем. Авторы предположили, что повреждение белого вещества было основным фактором, определяющим исход развития в их исследуемой популяции.

Когнитивные результаты
У недоношенных детей в возрасте от 2 до 5 лет не было зарегистрировано значимых связей между объемом мозжечка и когнитивными исходами [34, 35, 37]. Интересно, что больший объем мозжечка был в значительной степени связан с более высокими показателями исполнительного функционирования у детей старшего возраста [34]. Аналогичным образом, наблюдалась положительная связь между объемом мозжечка и когнитивными функциями у недоношенных подростков [36, 38], в то время как Nosarti et al. [39] не сообщали о значимой связи между когнитивными функциями и концентрациями серого и белого вещества мозжечка, оцениваемыми VBM.

Языковые/поведенческие результаты
Не было зарегистрировано значимой связи между объемом мозжечка и языком или поведением у недоношенных детей и подростков с церебральной травмой [34, 38].

Краткое изложение выводов
Подводя итог, можно сказать, что результаты были противоречивыми во всех исследованиях в этой группе. Вероятно, это связано с использованием различных оценок результатов и демографии пациентов. Хотя церебральная травма была задокументирована в этих исследованиях, только небольшое число исследований адекватно контролировали ее в своих анализах, что могло бы дополнительно объяснить несоответствия, о которых сообщалось между различными исследованиями. Тем не менее, предварительные результаты свидетельствуют о том, что уменьшение объема мозжечка, вторичное по отношению к церебральному повреждению, по-видимому, связано с нарушением нейромоторных и когнитивных функций у недоношенных подростков.

Недоразвитие/гипоплазия мозжечка без признаков CBI или травмы головного мозга
Дизайн исследования
Только три проспективных когортных исследования попали в эту категорию. Испытуемые включали недоношенных подростков в возрасте от 14 до 19 лет. Основные результаты этих исследований обобщены в таблице 3. Все исследования включали группу сравнения здоровых доношенных подростков соответствующего возраста. Кроме того, Martinussen et al. [41] включили вторую группу сравнения подростков, которые родились маленькими для гестационного возраста.

Метод нейровизуализации и результаты
Ни в одном из этих исследований не сообщали о результатах визуализации новорожденных (HUSили МRI), и не было описано структурное повреждение паренхимы (мозжечковое или церебральное). Только Martinussen et al. [41] сообщили, что небольшая подгруппа (n = 4) преждевременно родившихся подростков в их выборке (n = 50) имела внутрижелудочковое кровоизлияние, но они не количественно оценили тяжесть или контроль его в своих анализах. Во всех исследованиях количественно оценивали объем мозжечка с использованием комбинации автоматизированного и ручного 3-D сегментационного анализа изображений МРТ, полученных в подростковом возрасте. Parker et al. [42] выполнили серийное МРТ-сканирование, одно в 15 лет, а второе в раннем взрослом возрасте, что позволило им изучить рост мозжечка между этими двумя временными точками.

Оценка развития нервной системы
Оценки, проведенные в этой группе, были нацелены в основном на функции более высокого порядка, такие как память, язык, способность к чтению, а также вербальные и невербальные оценки IQ (см. подробности в таблице 3). В дополнение к нейромоторным и когнитивным оценкам, выполненным в подростковом возрасте, Allin et al. [43] включили двигательные элементы из неврологической оценки, выполненной в 1 год, а также результаты когнитивных оценок, проведенных в возрасте 8 лет. В одном исследовании [42] оценивали поведенческие проблемы и психологический дистресс с помощью самостоятельного опросника (т.е. Общего индекса здоровья – the General Health Index).

Моторные исходы
Нейромоторные исходы оценивались только в одном исследовании, в котором у недоношенных подростков в возрасте 14–15 лет не было обнаружено значимой связи между моторным или неврологическим обследованием и объемом мозжечка [43].

Когнитивные результаты
Общим выводом среди трех исследований было то, что объем мозжечка был положительно связан с общим IQ [41–43]. Объем мозжечка также был связан с производительностью по ряду когнитивных субтестов, включая сходство, дизайн блоков, умственную обработку, способность к чтению, зрительно-моторную интеграцию и визуальное восприятие [41–43]. В исследовании Parker et al. [42] эти ассоциации перестали быть значимыми, как только они контролировали объем белого вещества головного мозга. И наоборот, в двух других исследованиях ассоциации оставались значимыми после контроля общего объема мозга [43] или внутричерепного объема [41].

Языковые результаты
Не было обнаружено значимой связи между беглостью речи и объемным ростом мозжечка [41–43].

Социально-поведенческие результаты
Уменьшение объема мозжечка было в значительной степени связано с поведенческими и психологическими проблемами у недоношенных молодых людей, но не у их доношенных сверстников [42].

Краткое изложение выводов
Взятые вместе, эти исследования показывают, что меньшие объемы мозжечка были последовательно связаны с более низкими когнитивными способностями у преждевременно рожденных подростков, у которых не было документально подтвержденной истории прямого CBI или церебрального повреждения. Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что уменьшение объема мозжечка связано с более серьезными поведенческими проблемами и психологическим стрессом у недоношенных молодых людей.

Обсуждение
В этом обзоре мы проанализировали 23 исследования, опубликованные в период с 1997 по 2014 год, в которых сообщали об исходах развития нервной системы при травме мозжечка, связанной с недоношенностью. Мы тщательно изучили три основные базы данных. Мы отобрали исследования, опубликованные только на английском языке; поэтому возможно, что соответствующие исследования, напечатанные на других языках, могли быть пропущены. Из-за гетерогенности методологии исследования, используемой в исследованиях, мета-анализ не мог быть выполнен. Например, гестационный возраст при рождении широко варьировал между исследованиями (от 22 до 36 недель). Хорошо известно, что травмы мозжечка и перинатальные осложнения обратно пропорциональны гестационному возрасту при рождении. Таким образом, широкомасштабные нарушения развития нервной системы, о которых сообщалось в различных исследованиях, могут быть частично связаны с переменным возрастом беременности в когортах исследования, где нарушения могут быть более распространены в образцах с более низким гестационным возрастом при рождении по сравнению с образцами с более высоким гестационным возрастом. Следовательно, читатель должен с осторожностью интерпретировать результаты, представленные в этом обзоре литературы. Тем не менее, чтобы обеспечить больший синтез результатов, мы разделили исследования на три категории травм мозжечка, связанных с недоношенностью. Важно отметить, что распределение исследовательских комиссий было полностью основано на информации, представленной в опубликованных отчетах, что могло привести к предвзятости, когда информация не была представлена. Тем не менее, насколько нам известно, это первый обзор, в котором подробно обобщаются нервно-психические и функциональные последствия травмы мозжечка в раннем возрасте у бывших недоношенных выживших с использованием структурированного подхода.
Около половины рассмотренных исследований включали информацию УЗИ черепа новорожденных. МРТ была наиболее распространенным методом визуализации головного мозга и использовалась во всех исследованиях, кроме трех, в которых сообщали только о результатах HUS [23–25]. В большинстве исследований использовался проспективный лонгитюдный дизайн, а серийная МРТ была выполнена только в трех исследованиях [28, 29, 42]. В настоящее время отсутствуют лонгитюдные серийные исследования, охватывающие период от новорожденного до подросткового периода, в сочетании со стандартизированными оценками исходов в детском и/или подростковом возрасте. Такие исследования необходимы для определения того, в какой степени результаты визуализации новорожденных и последующие нарушения развития нервной системы, описанные в настоящем документе, являются преходящими или стойкими по своей природе. Понимание долгосрочных последствий недоразвития мозжечка, связанного с недоношенностью, имеет важное значение для определения наилучших клинических услуг для оптимального развития. Несмотря на гетерогенность проанализированных исследований, в этом обзоре подчеркивается общая сквозная тема о том, что повреждение мозжечка, связанное с недоношенностью, связано с нежелательными двигательными и немоторными исходами.

Моторные исходы
В целом, нейромоторные нарушения ассоциировались с тяжелым прямым CBI с распространенностью от 15 до 100% [11, 22–25, 29, 31, 32]. Хотя и менее последовательная, аналогичная тенденция наблюдалась в исследованиях, оценивающих объем мозжечка при наличии черепно-мозговой травмы; Уменьшение объема мозжечка ассоциировалось с менее благоприятными моторными исходами [34, 35, 40]. Несмотря на хорошо установленную роль мозжечка в двигательной функции, только 39% (9/23) исследований оценивали двигательную работоспособность с использованием стандартизированных оценок развития, и большинство из них не проводили различий между грубым и мелким моторным дефицитом. Большинство исследований основывались на формальном неврологическом обследовании, которое с большей вероятностью выявит серьезную неврологическую дисфункцию, но может быть менее чувствительным к более тонкому двигательному дефициту.

Когнитивные результаты
Результаты этого обзора показывают, что CBI, связанный с недоношенностью, протекает в континууме тяжести и связан с широким спектром и далеко идущими долгосрочными нейрокогнитивными нарушениями и инвалидностью. В этом обзоре подчеркивается тесная связь между нарушением объема роста мозжечка и когнитивными нарушениями, а также исполнительной дисфункцией, вторичной по отношению к прямой и косвенной CBI [34, 36, 38, 41–43]. Эти данные подтверждают предыдущие сообщения других педиатрических популяций, включая детей старшего возраста после резекции опухоли мозжечка, у которых развивается когнитивный дефицит более высокого порядка, такой как трудности с организацией задач и решением проблем [44, 45]. Кроме того, у взрослых с поражениями мозжечка был зарегистрирован широкий спектр когнитивных дисфункций, включая нарушения зрительно-пространственной обработки, исполнительной функции и памяти [46].


Языковые результаты
Несмотря на то, что о роли мозжечка в языковом дефиците все чаще сообщается у взрослых после поражения сосудов мозжечка [47, 48], на сегодняшний день очень мало исследований у недоношенных детей после CBI в раннем возрасте изучали связь между мозжечком и ранним развитием речи. Имеющиеся данные [22, 32] свидетельствуют о том, что прямой CBI, а точнее повреждение червя [22], связано с языковым дефицитом у недоношенных детей. Аналогичным образом, более крупные геморрагические поражения, поражающие черви мозжечка, были связаны с языковым дефицитом у доношенных младенцев [49]. Интересно, что эти результаты отличаются от латерализованного языкового пути правого полушария мозжечка, о котором сообщалось у взрослых с помощью функциональных МРТ-исследований [50]. Эти интригующие топографические различия, связанные с травмой незрелого и зрелого мозжечка, заслуживают дальнейшего изучения. Взятые вместе, имеющиеся данные связывают прямую CBI с дефицитом экспрессивной и рецептивной речи у детей дошкольного и школьного возраста, тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше очертить тип языкового дефицита и их региональную мозжечковую топологию.

Социально-поведенческие результаты
Несмотря на то, что поведенческие проблемы распространены среди выживших после преждевременных родов [14, 51, 52], поведенческие исходы у недоношенных выживших после СBIбыли относительно не изучены в исследованиях, включенных в этот обзор. Только в трех исследованиях изучалась взаимосвязь между поведенческими трудностями и прямым/косвенным CBI[22, 42], и два из них обнаружили сильную связь между поведенческими проблемами и травмой/недоразвитием мозжечка [22, 42]. Кроме того, было обнаружено, что трудности социализации и ранние аутистические черты также широко распространены и в первую очередь связаны с травмой червя [22]. Это атипичное социально-поведенческое функционирование у недоношенных детей после CBI в раннем возрасте сильно указывает на профиль расстройств аутистического спектра. Интересно, что подобные ассоциации между социальной/поведенческой дисфункцией и червями были описаны у маленьких детей с пороками развития мозжечка [53]. Сходящиеся данные из других исследуемых популяций позволяют предположить, что региональный объем червя мозжечка может быть субстратом для расстройств аутистического спектра [46, 54].
Известно, что мозжечок играет роль в патогенезе нервно-психических и психоневрологических состояний, таких как дислексия, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шизофрения и аутизм [15, 46, 55, 56]. Взятые вместе, сходящиеся линии исследований указывают на повышенный риск среди выживших экстремально недоношенных детей для последующего развития когнитивных, обучающих, поведенческих и социально-аффективных нарушений. Эти данные подтверждают недооцененную роль травмы мозжечка в раннем возрасте в высокой распространенности долгосрочных распространенных нарушений развития нервной системы. Следует отметить, что степень, в которой эти первоначальные положительные показатели скрининга аутичных признаков являются преходящими или отражают истинные расстройства аутистического спектра, еще предстоит определить. Необходимы постоянные исследования для изучения чувствительности, специфичности и прогностической валидности скрининга раннего аутизма у недоношенных детей после CBI.

Развивающийся мозжечковый когнитивно-аффективный синдром
Хотя ранее считалось, что мозжечок участвует исключительно в двигательном контроле, теперь известно, что он играет решающую роль в когнитивных и аффективных функциях более высокого порядка. Schmahmann and Sherman [57] были первыми, кто описал мозжечковый когнитивно-аффективный синдром, характеризующийся множеством нарушений исполнительной, зрительно-пространственной, лингвистической и аффективной функции у взрослых [58, 59] и у детей старшего возраста [60–64] после поражения мозжечка. Актуальным для настоящего обзора является очевидная «развивающаяся» форма когнитивно-аффективного синдрома мозжечка у выживших после недоношенного CBI. Основы этого когнитивно-аффективного профиля развития мозжечка предполагают совпадение с особенностями раннего аутизма, описанными в настоящем документе. Заслуживает внимания тот факт, что социально-поведенческие изменения, описанные при когнитивно-аффективном синдроме мозжечка, по-видимому, наиболее заметны при повреждении червя мозжечка и паравермиевых областей (описанных выше). Когнитивный и социально-поведенческий дефицит более высокого порядка также был описан у детей с пороками развития мозжечка [65]. Хотя в большинстве исследований сообщалось о неспецифических глобальных задержках развития, недавние сообщения с использованием комплексных оценок исходов свидетельствуют о том, что зрительно-пространственные навыки, язык и внимание также нарушаются у детей с пороками развития мозжечка [53, 66, 67]. Более того, как сообщалось у детей с недоношенным CBI, меньший объем мозжечка был связан с более низким моторным и немоторным функционированием у детей с пороками развития мозжечка. В частности, меньший объем правого полушария мозжечка ассоциировался с более низкими выразительными речевыми и когнитивными навыками, в то время как меньший объем червя ассоциировался с поведенческими проблемами [68]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что когнитивный аффективный профиль развития мозжечка присутствует у детей как с приобретенными, так и с развивающимися поражениями мозжечка.

Функциональная топография мозжечка
Несмотря на то, что очень немногие исследования в этом обзоре описывали топографию поражений мозжечка, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, существует функциональная топография недоразвития мозжечка у бывших выживших недоношенных. Zayek et al. [25] сообщили, что поражения, ограниченные боковым полушарием, в одностороннем или двустороннем порядке, были связаны с когнитивными нарушениями, в то время как другие исследования показали, что травма, связанная с червем, была связана с более обширными когнитивными, языковыми и социально-поведенческими нарушениями [22, 32]. Несмотря на то, что топография нейромоторного дефицита не была непосредственно изучена в исследованиях, рассмотренных в настоящем документе, литература из взрослых популяций предполагает, что двигательные аномалии возникают при наличии поражений или пороков развития средней линии и/или передней доли мозжечка [47, 69]. Фастигиальные ядра являются важными реле вестибуло-окулярной системы. Они являются наиболее медиально расположенными ядрами мозжечка и, следовательно, более уязвимы в случае повреждения червя. Мозжечковые инсульты у взрослых чаще встречаются на территории задней нижней мозжечковой артерии (PICA – posterior inferior cerebellar artery), что, в свою очередь, затрагивает нижнюю часть червя и задние отделы полушарий мозжечка [70]. По-видимому, существует аналогичная склонность к нижнемедиальной травме при CBI, связанной с недоношенностью [6, 32], что может частично объяснить предрасположенность к когнитивным, языковым и социальным нарушениям из-за двигательных проблем у этих младенцев.
Только в одном исследовании в этом обзоре [26] была проведена регионарная церебральная парцелляция и сегментация тканей у детей с изолированным прямым CBI. Это исследование показало региональное снижение объема коры головного мозга по сравнению с односторонним CBI. Эти сокращения объема были выявлены в, по-видимому, неповрежденных областях коры головного мозга и были в значительной степени связаны с языковым, моторным, когнитивным и поведенческим дефицитом. Эти результаты свидетельствуют о том, что вторичное нарушение объемного роста коры головного мозга после прямого контралатерального CBI, вероятно, лежит в основе нарушений развития, наблюдаемых у этих детей. Авторы предположили, что транстенториальное трофическое изъятие связано с вторичным нарушением роста коры головного мозга после удаленного CBI. Примечательно, что только около трети исследований, включенных в этот обзор, предварительно контролировали этот эффект перекрестного мозжечкового диашизиса путем поправки на объем головного мозга или травму в своих анализах [11, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 36, 37]. Будущие исследования, сочетающие в себе расширенный региональный объемный анализ головного мозга и мозжечка, помогут лучше понять это явление и его функциональные последствия. Более того, учитывая высокопластические свойства мозжечка наряду с его длительным течением развития, потенциальная роль раннего вмешательства для предотвращения вторичных нарушений развития требует дальнейшего изучения.

Заключение и будущие направления
В этом обзоре подчеркивается, что повреждение мозжечка (прямое или косвенное) у глубоко недоношенных детей имеет далеко идущие функциональные последствия среди выживших. В совокупности существующая литература поддерживает идею развития формы когнитивно-аффективного синдрома мозжечка при травме мозжечка, связанной с недоношенностью. На сегодняшний день взаимосвязи между структурой и функцией мозжечка изучались почти исключительно с использованием одиночных измерений и в основном на макроструктурном уровне путем качественной оценки структуры мозжечка или 3-D объемной МРТ. Будущие проспективные лонгитюдные исследования с использованием серийных передовых количественных методов МРТ, таких как диффузионно-тензорная визуализация (DTI), функциональная МРТ и ¹H-MRS, предоставят критически важные, в настоящее время недоступные идеи на микроструктурном, функциональном и метаболическом уровнях. Кроме того, необходимы постоянные исследования, чтобы точно очертить взаимосвязь между травмой мозжечка, связанной с недоношенностью, и истинной распространенностью расстройств аутистического спектра. В совокупности это позволит клиницистам обеспечить более информированное прогностическое консультирование и упреждающее планирование, а также разработать более своевременные, адаптированные и экономически эффективные модели раннего вмешательства, которые приведут к лучшему распределению ресурсов.