LANCET Articles| Online First

Published: January 19, 2022

Early assessment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 omicron variant in South Africa: a data linkage study

Ранняя оценка клинической тяжести варианта омикрона SARS-CoV-2 в Южной Африке: исследование взаимосвязи данных

Nicole Wolter, PhD, Waasila Jassat, MMED, Sibongile Walaza, PhD, Richard Welch, BSc, Harry Moultrie, PhD, Michelle Groome, PhD, Daniel Gyamfi Amoako, PhD, Josie Everatt, MSc, Jinal N Bhiman, PhD, Cathrine Scheepers, PhD, Naume Tebeila, MSc, Nicola Chiwandire, MSc, Mignon du Plessis, PhD, Nevashan Govender, MPH, Arshad Ismail, PhD, Allison Glass, FCPath, Prof Koleka Mlisana, PhD, Prof Wendy Stevens, FCPath, Florette K Treurnicht, PhD, Zinhle Makatini, MSc, Nei-yuan Hsiao, MMed, Prof Raveen Parboosing, PhD, Jeannette Wadula, FCPath , Hannah Hussey, MSc, Prof Mary-Ann Davies, PhD, Prof Andrew Boulle, PhD, Prof Anne von Gottberg, PhD *, Prof Cheryl Cohen, PhD *

DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00017-4



Перевод Г.Е. Заика (23.01.2022)

Аббревиатуры:
ДИ – доверительный интервал
ОИТ – отделение интенсивной терапии
ПЦР – полимеразная ценная реакция
аOR – adjusted odds ratio – скорректированное соотношение шансов
NGS–SA – Network for Genomics Surveillance in South Africa – Сеть о надзору за геномикой в Южной Африке
NICD – National Institute for Communicable Diseases – Национальный институт инфекционных заболеваний
NMCSS – Notifiable Medical Conditions Surveillance System – Система наблюдения за медицинскими состояниями с уведомлением
SD – Standard deviation – стандартное отклонение
SGTF – S gene target failure – сбой S гена мишени

Резюме
Предосылки
Вызывающий озабоченность вариант омикрона SARS-CoV-2 был выявлен в Южной Африке в ноябре 2021 года и был связан с увеличением числа случаев COVID-19. Мы стремились оценить клиническую тяжесть инфекций с вариантом омикрона, используя сбой S-гена-мишени (SGTF – S gene target failure) в ПЦР-тесте Thermo Fisher Scientific TaqPath COVID-19 в качестве прокси.

Методы
Мы провели сопоставление данных для национальных сведений о случаях заболевания COVID-19 в Южной Африке, данных лабораторных тестов SARS-CoV-2, данных о геноме SARS-CoV-2 и данных о госпитализации COVID-19. Для лиц, у которых был диагностирован COVID-19 с помощью ПЦР-тестов TaqPath, инфекции были обозначены как GIF или не-SGTF. Дельта-вариант был идентифицирован с помощью секвенирования генома. Используя многомерные модели логистической регрессии, мы оценили тяжесть заболевания и количество госпитализаций, сравнив людей с инфекциями SGTF и без SGTF, диагностированными в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, и мы дополнительно оценили тяжесть заболевания, сравнив людей, инфицированных SGTF, диагностированных в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, с людьми, инфицированными дельта-вариантом, диагностированными в период с 1 апреля по 9 ноября 2021 года.

Результаты
С 1 октября (39-я неделя) 2021 года по 6 декабря (49-я неделя) 2021 года в Южной Африке было зарегистрировано 161.328 случаев заболевания COVID-19. 38.282 человека были диагностированы с помощью ПЦР-тестов TaqPath, и было выявлено 29.721 инфекции SGTF и 1412 инфекций, не связанных с SGTF. Доля инфекций SGTF увеличилась с двух (3,2%) из 63 на 39-й неделе до 21.978 (97,9%) из 22.455 на 48-й неделе. После учёта факторов, связанных с госпитализацией, у лиц с инфекцией SGTF шансы на госпитализацию были значительно ниже, чем у лиц с инфекцией, не связанной с SGTF (256 [2,4%] из 10.547 против 121 [12,8%] из 948; скорректированное соотношение шансов [aOR – adjusted odds ratio] 0,2, 95% ДИ 0,1–0,3). После учета факторов, связанных с тяжестью заболевания, вероятность тяжёлого заболевания была одинаковой у госпитализированных пациентов с инфекциями SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF (42 [21%] из 204 против 45 [40%] из 113; aOR 0,7, 95% ДИ 0,3–1,4 ). По сравнению с лицами с более ранними инфекциями дельта-варианта, у лиц, инфицированных SGTF, вероятность тяжёлого заболевания была значительно ниже (496 [62,5%] из 793 против 57 [23,4%] из 244; аOR 0,3, 95% ДИ 0,2–0,5 ), после контроля факторов, связанных с тяжестью заболевания.

Интерпретация
Наши ранние анализы свидетельствуют о значительном снижении вероятности госпитализации среди лиц с SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF, диагностированными в течение одного и того же периода времени. У лиц, инфицированных SGTF, значительно снижалась вероятность тяжёлого заболевания по сравнению с лицами, ранее инфицированными дельта-вариантом. Отчасти это снижение тяжести, вероятно, является результатом предыдущего иммунитета.

Финансирование
The South African Medical Research Council, the South African National Department of Health, US Centers for Disease Control and Prevention, the African Society of Laboratory Medicine, Africa Centers for Disease Control and Prevention, the Bill & Melinda Gates Foundation, the Wellcome Trust, and the Fleming Fund.

Введение
Со времени первого случая SARS-CoV-2 в марте 2020 года в Южной Африке произошло три эпидемических волны, причем бета- (B.1.351) и дельта- (B.1.617.2) варианты, вызывающие озабоченность, доминировали во второй и третьей волнах соответственно. 24 ноября 2021 года Сеть по надзору за геномикой в Южной Африке (NGS-SA – Network for Genomics Surveillance in South Africa) сообщила ВОЗ о новом варианте SARS-CoV-2, который был обнаружен в образцах, собранных 14 ноября 2021 года в Южной Африке [1], и первоначально отнесён к линии B.1.1.529 [2]. 26 ноября 2021 года по рекомендации Технической консультативной группы по эволюции вируса SARS-CoV-2 ВОЗ обозначила B.1.1.529 как омикрон [3], пятый вариант, вызывающий озабоченность. Одновременно с этим, с недели, начинающейся 15 ноября 2021 года, в провинции Гаутенг [2], Южная Африка, произошло быстрое увеличение случаев заболевания COVID-19, при этом испытательные лаборатории SARS-CoV-2 сообщили об увеличении числа образцов с поражением цели гена S (SGTF) при тестировании с помощью ПЦР-теста TaqPath COVID-19 (Thermo Fisher Scientific; Уолтем, Массачусетс, США). Впоследствии в других провинциях Южной Африки наблюдалось увеличение числа случаев COVID-19 и образцов с SGTF, что привело к четвёртой волне инфекций SARS-CoV-2. К 16 декабря 2021 года омикрон был обнаружен в 87 странах, причём многие страны сообщили о передаче инфекции среди населения.

Исследования в контексте
Доказательства, полученные перед этим исследованием
24 ноября 2021 года Сеть по эпиднадзору за геномикой в Южной Африке представила новый вариант SARS-CoV-2 (B.1.1.529), который был обнаружен на основе образцов, собранных 14 ноября 2021 года в Южной Африке, и позже был обозначен ВОЗ как вызывающий озабоченность вариант омикрона. Вызывающий озабоченность вариант омикрона имеет большое количество мутаций, некоторые из которых вызывают беспокойство из-за прогнозируемого иммунного уклонения и повышенной инфекционности. Данные о клинической тяжести варианта омикрона по сравнению с предыдущими вариантами SARS-CoV-2 необходимы для планирования и реагирования в области общественного здравоохранения. Используя поисковые запросы “SARS-CoV-2”, “Омикрон” и “тяжесть”, мы искали в PubMed и Google Scholar исследования, опубликованные на английском языке в период с 1 января 2020 года по 22 декабря 2021 года, оценивая, как клиническая тяжесть инфекции с вариантом омикрона сравнивается с тяжестью инфекции с другими вариантами SARS-CoV-2. Мы выявили единственное опубликованное исследование из Дании, в котором приняли участие 785 участников, инфицированных омикронным вариантом SARS-CoV-2, из которых девять были госпитализированы, но включали недостаточное количество людей для надёжной оценки тяжести заболевания.

Дополнительная ценность этого исследования
Мы оценили клиническую тяжесть инфекции разновидности SARS-CoV-2 omicron, используя сбой S-гена (SGTF) на основе ПЦР-теста Thermo Fisher Scientific TaqPath COVID-19 в качестве прокси-теста, данных о национальном случае COVID-19 и данных о поступлении, данных лабораторных испытаний SARS-CoV-2 и данных геномной последовательности SARS-CoV-2. Мы обнаружили, что у людей с инфекцией SGTF по сравнению с инфекцией, не связанной с SGTF, шансы попасть в больницу были на 80% ниже, но мы не смогли сделать каких-либо твёрдых выводов о риске тяжёлого заболевания среди госпитализированных лиц, возможно, из-за небольшого числа людей, включённых в этот анализ. По сравнению с инфекцией дельта-варианта третьей волны, инфекция SGTF была связана с 70%-ным снижением вероятности тяжёлого заболевания среди госпитализированных лиц.

Последствия всех имеющихся доказательств
Наши ранние анализы показывают значительно меньшую вероятность госпитализации среди лиц с SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF, диагностированными в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, и значительно меньшую вероятность тяжёлого заболевания среди лиц, инфицированных SGTF, по сравнению с лицами, ранее инфицированными дельта-вариантом в Южной Африке. Иммунитет (из-за предыдущей инфекции, вакцинации или того и другого) у лиц, инфицированных вариантом омикрона, может частично объяснить эту сниженную тяжесть. Неясно, в какой степени вариант омикрона мог снизить внутреннюю вирулентность, что могло частично способствовать снижению тяжести, наблюдаемой в нашем исследовании. Данные из других стран о тяжести варианта омикрона будут важны для оценки поведения варианта омикрона в странах с различным уровнем предшествующей инфекции и вакцинации.
Вызывающий озабоченность вариант омикрона имеет большое количество мутаций, некоторые из них вызывают беспокойство из-за прогнозируемого иммунного уклонения и повышенной инфекционности. Хотя вариант омикрона имеет несколько общих мутаций с C.1.2 (сильно мутировавший возраст линии, ранее идентифицированный в Южной Африке), 4 бета- и дельта-вариантами, он также имеет 22 дополнительных замены (включая вставки и удаления), которые на сегодняшний день не встречаются ни в одном другом варианте, вызывающем озабоченность или представляющем интерес. Среди этих замен His69_Val70del в белке spike, ранее наблюдавшийся в альфа-варианте (B.1.1.7), как известно, вызывает SGTF в тесте TAQPATH COVID 19 на ПЦР.
Данные о клинической тяжести варианта омикрона по сравнению с предыдущими вариантами SARS-CoV-2 необходимы для руководства планированием общественного здравоохранения и ответными мерами. DAT-COV-Gen [5] – это сеть перспективного эпиднадзора, которая связывает данные о геноме SARS-CoV-2 в режиме реального времени с подробными эпидемиологическими и клиническими данными о госпитализированных случаях, позволяя быстро оценить тяжесть и клиническую картину возникающих проблемных вариантов SARS-CoV-2. Мы стремились оценить тяжесть инфекций SARS-CoV-2 с вариантом омикрона в Южной Африке, используя SGTF в качестве прокси для варианта омикрона [6].

Методы
Источники данных и связь
В этом исследовании связи данных мы связали национальные, южноафриканские, данные на индивидуальном уровне из четырех источников:
(1) национальные данные о случаях COVID-19 за период с 1 января по 6 декабря 2021 года, представленные в режиме реального времени в Национальный институт инфекционных заболеваний (NICD – National Institute for Communicable Diseases) Система наблюдения за медицинскими состояниями с уведомлением (NMCSS – Notifiable Medical Conditions Surveillance System);
(2) Данные лабораторных испытаний SARS-CoV-2 (используемые тесты и пороговые значения цикла ПЦР) за период с 1 октября по 6 декабря 2021 года для лабораторий государственного сектора (Национальная лабораторная служба здравоохранения сообщила все данные испытаний) и одной крупной лаборатории частного сектора (сообщила только о тестах ПЦР TaqPath);
(3) Данные генома SARS-CoV-2 за период с 31 марта 2020 г. по 6 декабря 2021 г. для клинических образцов, отправленных в NICD из частных и государственных диагностических лабораторий (преимущественно из провинций Гаутенг, Северо–Запад, Мпумаланга и Северный Кейп) и собранных в рамках программы эпиднадзора за пневмонией [7] в пяти провинциях (Западный Кейп, Квазулу-Натал, Северо-Запад, Гаутенг и Мпумаланга); и
(4) DATCOV (между 31 марта 2020 г. и 21 декабря 2021 г.) , которая представляет собой активную систему эпиднадзора за поступлением в больницы COVID-19 с полным охватом всех больниц Южной Африки [8].
Используя DATCOM, мы включили данные обо всех госпитализированных пациентах с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2 по всей Южной Африке. В больницах государственного сектора данные извлекаются из записей пациентов и непосредственно обрабатываются специализированными системами сбора данных, а в частных больницах и государственном секторе провинции Западный Кейп данные передаются в электронном виде в виде ежедневных массовых выписок из больничных информационных систем. DATCOV включает пациентов, поступивших в больницу с симптомами COVID-19, пациентов с приобретённой внутрибольничной инфекцией SARS-CoV-2, а также тех, у кого случайно был положительный результат теста при поступлении в больницу по другим причинам. Данные о случаях и тестах были получены 6 декабря 2021 года, а данные DATCOV были получены 21 декабря 2021 года. Для анализа госпитализации и тяжести заболевания случаи были подвергнуты цензуре для тех, у кого образец был собран до 1 декабря 2021 года.
Мы осуществляли привязку данных на индивидуальном уровне с использованием уникальных идентификаторов, когда они существовали; в противном случае мы использовали комбинацию имени, фамилии (фамилии) и даты рождения. После сопоставления данных для обеспечения точности была использована комбинация автоматизированных и ручных проверок. Этическое одобрение было получено от Комитета по этике исследований человека (Медицинский) Университета Витватерсранда для сбора данных о случаях и тестах COVID-19 в рамках эпиднадзора за основными инфекционными заболеваниями (M210752) и для программы эпиднадзора DATCOV (M2010108).

Определения
Инфекции были классифицированы как SGTF (в качестве прокси для варианта omicron), когда у человека был положительный результат ПЦР-теста TAQPATH COVID-19 с не обнаруживаемой мишенью гена S и порогом цикла 30 или менее для ORF1AB или генов-мишеней нуклеокапсида [9]. Мы ограничили порог цикла 30 или менее, чтобы избежать неправильной классификации инфекций, для которых ген S не был обнаружен (из-за низкой вирусной нагрузки), как SGTF (т.е. высокие значения порога цикла). Инфекции классифицировались как не-SGTF, когда у человека был положительный результат ПЦР-теста TAQPATH COVID-19 с порогом цикла 30 или менее для генов-мишеней ORF1AB или нуклеокапсида, и у него была обнаруживаемая мишень гена S. Дельта-вариант был идентифицирован с помощью секвенирования генома.
Физическое лицо классифицировалось как поступившее в больницу, если оно было связано со случаем в базе данных DATCOV с датой поступления от 7 дней до 21 дня после даты сбора образцов. Мы включили поступление с указанием даты обследования до поступления, потому что врачи могут не подозревать инфекцию SARS-CoV-2 во время поступления, первоначальные тесты могут быть отрицательными или инфекция может быть внутрибольничной.

Тяжёлое заболевание было определено как госпитализированный пациент, соответствующий, по крайней мере, одному из следующих критериев:
· госпитализирован в отделение интенсивной терапии (ОИТ);
· получал кислородную терапию любого уровня;
· был на искусственной вентиляции легких;
· получал экстракорпоральную мембранную оксигенацию;
· страдал острым респираторным дистресс-синдромом;
· или умер.

Сопутствующая патология определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний:
· гипертония,
· диабет,
· хронические заболевания сердца,
· хронические заболевания почек,
· астма,
· хроническая обструктивная болезнь легких,
· злокачественные новообразования,
· ВИЧ и
· активный или предшествующий туберкулез.

Данные об ожирении и беременности не были включены, поскольку эти данные не собирались систематически. Повторное заражение было определено у человека, имеющего, по крайней мере, один положительный тест на COVID-19 (либо на основе ПЦР, либо на основе антигена) более чем за 90 дней до текущего положительного теста на COVID-19. Вакцинация была определена как наличие, по крайней мере, одной дозы вакцины SARS-CoV-2 (Ad.26.COV2.S [John-son & Johnson] или BNT162b2 [Pfizer-BioNTech]).

Statistical analysis (Переходите к следующему разделу «Результаты»)

The mean cycle threshold value (a proxy for viral load) for all public sector positive COVID-19 PCR tests (any PCR test) during the early wave of omicron (weeks 46–48; Nov 14–Dec 4, 2021) was compared with that of the early wave of delta (weeks 18–20; May 2–22, 2021) using the Student's t test. Early wave periods were defined from the week before the country crossed a weekly incidence of 30 cases per 100 000 people to 2 weeks later.10 When the PCR test included one or more gene target, the target with the lowest cycle threshold value was used for the analysis.
We described the epidemiological characteristics of SGTF infections by comparing SGTF-infected individuals with non-SGTF-infected individuals diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, hospitalised SGTF-infected individuals with hospitalised non-SGTF-infected individuals diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, and hospitalised SGTF-infected individuals diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, with hospitalised delta variant-infected individuals diagnosed between April 1 and Nov 9, 2021, using multivariable logistic regression analysis.
The severity of infections with the SARS-CoV-2 omicron variant was assessed in two ways: (1) by comparing individuals with SGTF versus non-SGTF infections diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, and (2) by comparing individuals with delta variant infections diagnosed between April 1 and Nov 9, 2021, with SGTF-infected individuals who were diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021. Hospitalisation and severity data were obtained for cases on Dec 21, 2021, to allow for at least 3 weeks of follow-up for admission to hospital and in-hospital outcomes. Among people with COVID-19 in the DATCOV database hospitalised between March 5, 2020, and Dec 18, 2021, the median time from admission to an in-hospital outcome was 6 days (IQR 3–11 days; n=414 149) overall, 5 days (2–11; n=94 938) for individuals who died, and 6 days (3–10; n=304 845) for individuals who were discharged alive. Therefore, we were not likely to miss many outcomes with a mininum follow-up of 3 weeks. Severity analyses were restricted to admissions that had already accumulated outcomes and all patients still in hospital were excluded because, in the DATCOV programme, detailed information on hospitalisation in public sector hospitals (eg, oxygen treatment or ICU admission) is populated at the time of discharge or death.
Two models were generated to assess hospitalisation and severe disease among hospitalised individuals as outcome variables. Multivariable logistic regression was done to evaluate the association of SGTF infection versus non-SGTF infection with hospitalisation among people with COVID-19 diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021. We controlled for factors known to be associated with hospitalisation (ie, age, sex, province, and health-care sector [private vs public]) and adjusted for known previous SARS-CoV-2 infection. Data on vaccination status and comorbidities were only available for hospitalised individuals; therefore, we could not control for these variables in this analysis. Multivariable logistic regression was done to evaluate the association of SGTF infection versus non-SGTF infection with disease severity among hospitalised individuals diagnosed with COVID-19 between Oct 1 and Nov 30, 2021, restricting to individuals with a known in-hospital outcome on Dec 21, 2021 (excluding those still in hospital). We controlled for factors known to be associated with disease severity (ie, age, the presence of comorbidity, sex, province, and health-care sector) and adjusted for the number of days between the date of specimen collection and the date of hospital admission, known previous SARS-CoV-2 infection, and SARS-CoV-2 vaccination status.
We compared delta variant infections diagnosed between April 1 and Nov 9, 2021, with SGTF infections diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021. Multivariable logistic regression was done to evaluate the association of SGTF infections versus delta variant infections with disease severity among hospitalised individuals, restricting to individuals with a known in-hospital outcome on Dec 21, 2021 (excluding those still in hospital). We controlled for factors associated with disease severity (ie, age, the presence of comorbidity, sex, province, and health-care sector) and adjusted for the number of days between specimen collection and hospital admission, known previous SARS-CoV-2 infection, and SARS-CoV-2 vaccination status. We did not compare the risk of hospital admission between individuals with delta variant infections and those with SGTF infections because sequenced samples for the delta variant were not population-based and represented only a small subset of delta variant infections that were sent to the NICD for sequencing.
Categorical variables were summarised by use of frequency distributions and compared by use of Pearson's χ2 test. Pairwise interactions were assessed by the inclusion of product terms for all variables remaining in the final multivariable additive models. Analyses were done by use of Stata, version 14.1. p values less than 0·05 were considered statistically significant.
Роль источника финансирования
The funders of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report.

Результаты
С 1 октября (39 неделя) 2021 года по 6 декабря (49 неделя) 2021 года на национальном уровне было зарегистрировано 161.328 случаев COVID-19, из которых 104.529 (64,8%) были получены из лабораторий, включённых в наш анализ (приложение стр. 6–7). Из этих 104.529, 38.282 (36,6%) были диагностированы с помощью ПЦР-теста TaqPath на COVID-19. Среди случаев, диагностированных с помощью ПЦР-тестов TaqPath, 31.133 (81,3%) имели пороговое значение цикла 30 или менее, по крайней мере, для одной генной мишени, из которых 29.721 (95,5%) были инфекциями SGTF и 1412 (4,5%) были инфекциями, не связанными с SGTF. Все образцы SGTF с данными генома по состоянию на 14 декабря 2021 года были подтверждены как omicron (n=30). Доля инфекций SGTF увеличилась с двух (3,2%) из 63 на 39-й неделе до 21.978 (97,9%) из 22.455 на 48-й неделе 2021 года (рисунок 1). Доля инфекций SGTF начала увеличиваться сначала в провинции Гаутенг на 43-й неделе (неделя, начинающаяся 24 октября 2021 года; приложение С. 8). Резкое увеличение доли инфекций SGTF впоследствии было выявлено во всех других провинциях, и к 47-й неделе большинство инфекций SARS-CoV-2 во всех провинциях были инфекциями SGTF (приложение p 8). Среднее пороговое значение цикла для всех положительных ПЦР-тестов в государственном секторе было ниже во время ранней волны омикрона (23,95 [SD 6,06]; n=16.542), чем во время ранней

Мы сравнили характеристики всех лиц с инфекциями SGTF, диагностированными в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, с характеристиками лиц, у которых в течение того же периода были диагностированы инфекции, не связанные с SGTF. В многофакторных анализах, в дополнение к пропорциям инфекций SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF, значительно различающимися в зависимости от географической провинции, лица с инфекциями SGTF чаще были в возрасте 5–59 лет (против ≥60 лет) и были диагностированы частным сектором (по сравнению с государственным сектором) и с меньшей вероятностью попадали в больницу, чем лица с инфекциями, не связанными с SGTF (таблица 1). Аналогичные результаты были получены при сравнении характеристик между госпитализированными лицами, инфицированными SGTF, и госпитализированными лицами, не инфицированными SGTF, с диагнозом между 1 октября и 30 ноября 2021 года (приложение стр. 1–3), и при сравнении госпитализированных лиц, инфицированных SGTF, с диагнозом между 1 октября и 30 ноября 2021 года, с лицами, инфицированными дельта-вариантом, с диагнозом между 1 апреля и 9 ноября 2021 года (приложение стр. 3–5).

Данные указаны n/N (%), если не указано иное. SGTF F= S сбой генной мишени.
* Пациенты с COVID-19 наблюдались для госпитализации до 21 декабря 2021 года.
† SGTF был прокси-сервером для варианта omicron (B.1.1.529).
‡ Повторное заражение было определено у человека, имеющего, по крайней мере, один положительный тест на SARS-CoV-2 более чем за 90 дней до текущего положительного теста на SARS-CoV-2
Из 10.547 человек с инфекцией SGTF, диагностированной в период с 1 октября по ноябрь 30, 2021, 256 (2•4%) были госпитализированы, по сравнению со 121 (12,8%) из 948 человек с инфекцией, не связанной с SGTF (p<0,001; таблица 2). В многомерном анализе, после учёта факторов, связанных с госпитализацией, у лиц с инфекцией SGTF были значительно более низкие шансы на госпитализацию, чем у лиц с инфекцией, не связанными с SGTF (скорректированное соотношение шансов [аOR] 0,2, 95% ДИ 0,1–0,3; таблица 2). В дополнение к различиям по географическим провинциям, госпитализация была значительно связана с молодым возрастом (<5 лет; aOR 9,3) и старшим возрастом (≥60 лет; aOR 3,1) по сравнению с лицами в возрасте 19–24 лет и женским полом (aOR 1,3) по сравнению с мужским полом (таблица 2). Лица, которым был поставлен диагноз в частном секторе здравоохранения по сравнению с государственным, реже попадали в больницу (aOR 0,8; таблица 2).

Данные указаны n/N (%), если не указано иное.
SGTF=Сбой генной мишени.
* Пациенты с COVID-19 наблюдались при госпитализации до 21 декабря 2021 года.
† Госпитализация в больницу с 7 дней до постановки диагноза до 21 дня после постановки диагноза (дата взятия образцов).
‡ Повторное заражение было определено у человека, имеющего, по крайней мере, один положительный тест на SARS-CoV-2 более чем за 90 дней до текущего положительного теста на SARS-CoV-2.
Среди 382 госпитализированных лиц с диагнозом COVID-19 в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года 317 (83%) получили результаты в больнице к 21 декабря 2021 года. После учёта факторов, связанных с тяжёлым заболеванием, балльная оценка вероятности тяжёлого заболевания у лиц с SGTF по сравнению с инфекцией, не связанной с SGTF, составила менее 1, но 95% ДИ был широким (аOR 0,7, 95% ДИ 0,3–1,4 ; таблица 3). Вероятность тяжёлого заболевания варьировала географически и была значительно выше среди лиц в возрасте 60 лет и старше (aOR 11,5), чем среди лиц в возрасте 19–24 лет (таблица 3).

Данные указаны n/N (%), если не указано иное.
SGTF= S cбой генной мишени.
* Пациенты с COVID-19 наблюдались в стационаре до 21 декабря 2021 года.
† Тяжёлое заболевание определялось как госпитализированный пациент, отвечающий, по крайней мере, одному из следующих критериев:
· поступил в отделение интенсивной терапии;
· получил кислородную терапию;
· был вентилирован;
· получил экстракорпоральную мембранную оксигенацию;
· имел синдром острого респираторного расстройства;
· или умер.
‡ Сопутствующая патология определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний:
· гипертония,
· диабет,
· хронические заболевания сердца,
· хронические заболевания почек,
· астма,
· хроническая обструктивная болезнь легких,
· злокачественные новообразования,
· ВИЧ и
· активный или предшествующий туберкулез.
§ Повторное заражение было определено у человека, имеющего, по крайней мере, один положительный тест на SARS-CoV-2 более чем за 90 дней до текущего положительного теста на SARS-CoV-2.
¶ Вакцинация была определена как наличие, по крайней мере, одной дозы вакцины SARS-CoV-2 (Ad.26.COV2.S [Johnson & Johnson] или BNT162b2 [Pfizer–BioNTech]).
С 31 марта 2020 года по 6 декабря 2021 года было 1734 госпитализированных пациента с COVID-19, для которых была доступна информация о вариантах либо путём секвенирования генома (без вариантов, альфа, бета или дельта), либо путем ПЦР TaqPath (SGTF в качестве прокси для варианта omicron между 1 октября и 6 декабря 2021 года).). Из этих 1734 пациентов 792 (45,7%) были инфицированы дельта-вариантом с 1 апреля 2021 года (13-я неделя) по 9 ноября 2021 года (45-я неделя), а 212 (12,2%) имели инфекции SGTF с 1 октября 2021 года (39-я неделя) по 6 декабря 2021 года (49-я неделя; рисунок 2).

Среди 1142 госпитализированных лиц к 21 декабря 2021 года 1037 (90,8%) получили результаты в больнице. После учёта факторов, связанных с тяжёлым заболеванием, у лиц с инфекцией SGTF, диагностированной в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, вероятность тяжёлого заболевания была значительно ниже, чем у лиц с инфекцией дельта-варианта, диагностированной в период с 1 апреля по 9 ноября 2021 года (аOR 0,3, 95% ДИ 0,2–0,5; таблица 4). В дополнение к различиям по географическим провинциям, пожилой возраст (40–59 лет и ≥60 лет по сравнению с 19–24 годами) и наличие сопутствующих заболеваний были связаны с увеличением вероятности тяжёлого заболевания (таблица 4). Лица в возрасте 13–18 лет (по сравнению с 19–24 годами) и женщины (по сравнению с мужчинами) имели более низкие шансы на тяжёлое заболевание (таблица 4).

Данные указаны n/N (%), если не указано иное. SGTF=S сбой генной мишени.
* Пациенты с COVID-19 наблюдались в стационаре до 21 декабря 2021 года.
† Тяжёлое заболевание определялось как госпитализированный пациент, отвечающий, по крайней мере, одному из следующих критериев:
· поступил в отделение интенсивной терапии;
· получил кислородную терапию;
· был вентилирован;
· получил экстракорпоральную мембранную оксигенацию;
· имел синдром острого респираторного расстройства;
· или умер.
‡ Сопутствующая патология определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний:
· гипертония,
· диабет,
· хронические заболевания сердца,
· хронические заболевания почек,
· астма,
· хроническая обструктивная болезнь лёгких,
· злокачественные новообразования,
· ВИЧ и
· активный или предшествующий туберкулез.

§ Повторное заражение было определено у человека, имеющего, по крайней мере, один положительный тест на SARS-CoV-2 более чем за 90 дней до текущего положительного теста на SARS-CoV-2.
¶ Вакцинация была определена как наличие, по крайней мере, одной дозы вакцины SARS-CoV-2 (Ad.26.COV2.S [Johnson & Johnson] или BNT162b2 [Pfizer–BioNTech]).

Обсуждение
В ноябре 2021 года в Южной Африке появился вариант омикрона SARS-CoV-2, что совпало с быстрым увеличением числа зарегистрированных случаев COVID-19 [22], что привело к четвёртой волне эпидемии. Хотя проводятся многочисленные исследования для быстрой оценки фенотипического поведения и иммунной защиты, также важно понять клиническую тяжесть инфекций с вариантом омикрона. Мы оценили тяжесть инфекций SGTF (показатель варианта омикрона), сравнив их с заболеваниями, не связанными с SGTF, диагностированными в течение того же периода, и с инфекциями с вариантом дельта, который доминировал в третьей волне в Южной Африке. У людей с инфекциями SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF, шансы попасть в больницу были на 80% ниже, но мы не смогли сделать каких-либо твёрдых выводов о риске тяжеёлого заболевания среди госпитализированных людей, возможно, из-за небольшого числа людей, включённых в этот анализ. По сравнению с инфекциями дельта-варианта, инфекции SGTF были связаны с более низкой вероятностью тяжёлого заболевания на 70%. Кроме того, мы обнаружили, что средний порог цикла ПЦР был ниже во время ранней волны омикрона, чем во время ранней волны дельта, что может отражать более высокие вирусные нагрузки у лиц, инфицированных вариантом омикрона, по сравнению с вариантом дельта.

Данные программы эпиднадзора DATCOV показали более высокую долю госпитализаций среди людей моложе 20 лет в начале четвёртой волны по сравнению с третьей волной [11]. В нашем исследовании мы также обнаружили, что люди, инфицированные SGTF, были моложе, чем люди с инфекциями, не связанными с SGTF или дельта; этот эффект не был ограничен для детей, поскольку в более молодых возрастных группах взрослых (например, 19–24 года) также было больше инфекций SGTF (по сравнению с не-SGTF или дельта), чем в старшей возрастной группе взрослых (≥60 лет). Это открытие может быть связано с повышением иммунитета у пожилых людей в результате более высоких показателей предыдущей инфекции [12] или вакцинации [13].

Наши результаты согласуются с данными о госпитализации, показывающими, что среди 1061 пациента в Южной Африке с COVID-19 и известным исходом в больнице у 324 (30,5%) было тяжёлое заболевание в начале четвёртой волны, по сравнению с 943 (67,0%) из 1408 пациентов в начале третьей волны [11]. К ноябрю 2021 года значительная часть населения Южной Африки имела некоторый уровень иммунитета к SARS-CoV-2 в результате предыдущей естественной инфекции, вакцинации или и того, и другого. После третьей волны SARS-CoV-2 у 60 – 70% людей в Южной Африке были признаки предыдущей инфекции SARS-CoV-2 [14]. К 9 декабря 2021 года 58% южноафриканцев в возрасте 60 лет и старше, 55% в возрасте 50–59 лет, 43% в возрасте 35–49 лет и 24% в возрасте 18–34 лет были полностью вакцинированы против SARS-CoV-2 (одна доза Ad.26.COV2.S [Johnson & Johnson] или две дозы BNT162b2 [Pfizer–BioNTech]) [13]. Было высказано предположение, что вариант омикрона обладает существенно увеличенными возможностями иммунного «побега» по сравнению с другими вариантами [15].

Этот вывод, наряду с высоким уровнем ранее существовавшего иммунитета в Южной Африке на момент появления варианта омикрона, означает, что высокая доля инфекций, вызванных омикроном, вероятно, будет повторной инфекцией и что эта доля может быть больше для омикрона, чем для одновременных инфекций с другими вариантами. В Южной Африке во время первой и второй волн COVID-19 было диагностировано менее одного из десяти случаев SARS-CoV-2 [16]. В нашем анализе мы учитывали лиц с диагностированными и ранее зарегистрированными инфекциями, но во многих случаях вполне вероятно, что предыдущая инфекция могла быть не диагностирована. Если повторные инфекции менее серьёзны, чем первичные инфекции, то этот факт может частично объяснить снижение тяжести заболевания, наблюдаемое у лиц, инфицированных вариантом омикрона [17].


Также возможно, что вариант омикрона обладает сниженной внутренней вирулентностью по сравнению с другими вариантами [18, 19]. С имеющимися данными невозможно определить относительный вклад высоких уровней популяционного иммунитета по сравнению с более низкой внутренней вирулентностью в наблюдаемую меньшую тяжесть заболевания омикрона по сравнению с дельта-вариантом. Неполные данные о вакцинации и тот факт, что многие предыдущие инфекции, вероятно, не были обнаружены, привели к неполной корректировке эффекта предыдущего иммунитета в наших анализах. Это исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, инфекции SGTF были идентифицированы только при использовании ПЦР-теста TaqPath COVID-19 и для образцов с высокой вирусной нагрузкой (порог цикла ≤30); поэтому количество инфекций SGTF недооценивается и смещается в сторону географических регионов, где чаще использовался анализ TaqPath. Во-вторых, SGTF использовался в качестве прокси-сервера для обнаружения вариантов omicron. SGTF может также идентифицировать альфа-вариант и спорадически встречаться в других вариантах, поэтому некоторые инфекции могли быть неправильно классифицированы как омикрон. Однако мы использовали SGTF только в качестве прокси-сервера для omicron после 1 октября 2021 года, а данные генома, сгенерированные NGS-SA, не идентифицировали альфа-вариант в Южной Африке с августа 2021 года, и на своем пике альфа-вариант был обнаружен только в 58 (6%) из 965 образцов в мае 2021 года [20].
Omicron был классифицирован на три подлинии, одна (BA.2) из которых не содержит His69_Val70del и, следовательно, не идентифицируется SGTF. Данные генома за ноябрь 2021 года в Южной Африке показали, что из 881 последовательности омикрона 872 (99%) были BA.1, одна (<1%) была BA.2, а восемь (1%) были BA.3 [20]. Хотя данные генома для инфекций, не связанных с SGTF, отсутствовали, из образцов, секвенированных в Южной Африке, 617 (84,2%) из 733 были дельта и один (0,1%) из 733 был омикрон в октябре 2021 года, и 148 (13,7%) из 1082 были дельта и 881 (81,4%) из 1082 были омикронами в ноябре 2021 года, что свидетельствует о том, что большинство инфекций, не связанных с SGTF, были дельта [20]. B-третьих, наш анализ был проведён в начале четвёртой волны, в тех случаях, когда число людей с COVID-19 было небольшим, пациенты с более лёгкими симптомами с большей вероятностью попадали в больницу (по сравнению с периодами пиковой волны), и могло наблюдаться отставание в госпитализации и тяжёлые исходы заболевания, вызванные вариантом омикрона. Мы учли это ограничение, включив только госпитализированных пациентов с известными исходами, подвергнув цензуре случаи, чтобы обеспечить не менее 3 недель наблюдения, и скорректировав временной интервал между диагнозом и госпитализацией в моделях тяжести.

Включение лиц только с накопленными внутрибольничными исходами могло привести к смещению лиц с инфекциями SGTF в сторону более короткого пребывания в больнице; следовательно, этот результат следует интерпретировать с осторожностью. В-четвёртых, мы сравнили людей с COVID-19 во время полной дельта-волны с людьми с COVID-19 во время восходящей фазы волны омикрона, что могло привести к ошибочным сравнениям, если характеристики случая различаются между фазами восходящей и нисходящей волны или если порог госпитализации изменился в разные периоды времени. Данные программы DATCOV свидетельствуют о том, что доля пациентов с тяжёлой формой COVID-19 существенно не различается в зависимости от фазы волны [11]. Наконец, у нас была информация только о статусе вакцинации для госпитализированных лиц с COVID-19, которая также основывалась на самоотчёте.
Несмотря на то, что вариант омикрона был обнаружен совсем недавно, в ноябре 2021 года во всех южноафриканских провинциях наблюдался быстрый рост распространённости инфекций SGTF с почти полной заменой варианта дельта в течение 4 недель. Наши ранние анализы показывают значительное снижение риска госпитализации среди лиц, инфицированных SGTF, по сравнению с лицами, инфицированными не SGTF, диагностированными в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, и снижение риска тяжёлых заболеваний среди лиц, инфицированных SGTF, по сравнению с лицами, инфицированными дельта-вариантом. Иммунитет (из-за предыдущей инфекции, вакцинации или того и другого) у лиц, инфицированных вариантом омикрона, может частично объяснить эту сниженную тяжесть. Потенциальное снижение внутренней вирулентности в отношении варианта омикрона также может способствовать наблюдаемому снижению тяжести COVID-19. Будущие исследования, которые свяжут данные о статусе вакцинации с реестрами вакцин, могут предоставить информацию об ослаблении тяжести заболевания в прорывных случаях COVID-19 после вакцинации. Эти данные являются ранними, и результаты могут измениться с дополнительным временем наблюдения для недавно диагностированных лиц, инфицированных SGTF.

Участники
NW, WJ, SW, AvG, and CC contributed to the conception and design of the study. NW, WJ, SW, RW, HM, DGA, JE, JNB, CS, NT, NC, MdP, NG, AI, AG, KM, WS, FKT, ZM, N-yH, RP, JW, AvG, and CC contributed to data collection and laboratory processing. NW, WJ, SW, RW, HM, MG, DGA, JE, JNB, CS, NC, MdP, NG, AI, AG, KM, WS, FKT, ZM, N-yH, RP, JW, HH, M-AD, AB, AvG, and CC contributed to data analysis and interpretation. NW, RW, HM, DGA, JE, and AvG accessed and verified the underlying data. NW, AvG, and CC drafted the manuscript. All authors critically reviewed the manuscript. All authors had full access to all the data in the study and had final responsibility for the decision to submit for publication.

Обмен данными
The deidentified individual participant dataset used in this Article will be made available with publication upon reasonable request. Proposals should be directed to cherylc@nicd.ac.za . Data will be provided upon provision of protocol and ethics approval for the proposed study and a signed data sharing agreement.
Declaration of interests
CC has received grant support from the South African Medical Research Council, the UK Foreign, Commonwealth and Development Office, the Wellcome Trust, the US Centers for Disease Control and Prevention, and Sanofi Pasteur. NW and MdP have received grant support from Sanofi Pasteur and the Bill & Melinda Gates Foundation. AvG has received grant support from Sanofi Pasteur, the US Centers for Disease Control and Prevention, the South African Medical Research Council, the Bill & Melinda Gates Foundation, WHO, the Fleming Fund, and the Wellcome Trust. RW declares personal shareholding in Adcock Ingram Holdings, Dischem Pharmacies, Discovery, Netcare, and Aspen Pharmacare Holdings. WS has received grant support from the South African Medical Research Council, with funds received from the Department of Science and Innovation, and the Bill & Melinda Gates Foundation. All other authors declare no competing interests.

Благодарности
This study was funded by the South African Medical Research Council with funds received from the National Department of Health. Sequencing activities for the NICD are supported by a conditional grant from the South African National Department of Health as part of the emergency COVID-19 response; a cooperative agreement between the NICD of the National Health Laboratory Service and the US Centers for Disease Control and Prevention (grant number 5 U01IP001048–05–00); the African Society of Laboratory Medicine and the Africa Centers for Disease Control and Prevention through a sub-award from the Bill & Melinda Gates Foundation (grant number INV-018978); the UK Foreign, Commonwealth and Development Office and Wellcome (grant number 221003/Z/20/Z); and the UK Department of Health and Social Care. The UK Department of Health and Social Care grant funds are managed by the Fleming Fund and under the auspices of the SEQAFRICA project. The Fleming Fund is a £265 million UK aid programme supporting up to 24 low-income and middle-income countries to generate, share, and use data on antimicrobial resistance, and works in partnership with Mott MacDonald, which is the management agent for the Country and Regional Grants and Fellowship Programme. This research was also supported by The Coronavirus Aid, Relief, and Economic Security Act through the Centers for Disease Control and Prevention and COVID International Task Force funds through the Centers for Disease Control and Prevention under the terms of a subcontract with the African Field Epidemiology Network (AF-NICD-001/2021). Screening for SGTF at the University of Cape Town was supported by the Wellcome Centre for Infectious Diseases Research in Africa, which is supported by core funding from the Wellcome Trust (203135/Z/16/Z and 222754). The findings and conclusions in this Article are those of the authors and do not necessarily represent the official position of the funding agencies. We acknowledge all NGS-SA members; laboratory teams at the Centre for Respiratory Diseases and Meningitis and the Sequencing Core Facility of the NICD (Johannesburg, South Africa) for genomic sequencing data; and the national SARS-CoV-2 NICD surveillance team and NICD Information Technology team for NMCSS case data. We thank all laboratories for submitting specimens for sequencing, and all public laboratories and Lancet Laboratories for Thermo Fisher TaqPath PCR data. We thank all hospitals and health-care workers submitting data through the DATCOV surveillance programme. We are grateful to Cecile Viboud and Kaiyuan Sun of the Fogarty International Center, National Institutes of Health (Bethesda, MD, USA), for their input on the analysis.

Ссылки
1. Viana R Moyo S Amoako DG et al. Rapid epidemic expansion of the SARS-CoV-2 omicron variant in southern Africa. Nature. 2022; (published online Jan 7.)
https://doi.org/10.1038/d41586-021-03832-5 View in Article PubMed Crossref Google Scholar
2. National Institute for Communicable Diseases COVID-19 weekly epidemiology brief. South Africa. Week 48 2021. https://www.nicd.ac.za/wp-content/ uploads/ 2021/ 12/COVID-19-Weekly-Epidemiology-Brief-week-48-2021.pdf Date: 2021 Date accessed: December 9, 2021 View in Article Google Scholar
3. WHO Classification of omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 variant of concern. https://www.who.int/news/item/26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of-concern Date: Nov 26, 2021 Date accessed: December 10, 2021 View in Article Google Scholar
4. Scheepers C Everatt J Amoako DG et al. The continuous evolution of SARS-CoV-2 in South Africa: a new lineage with rapid accumulation of mutations of concern and global detection. medRxiv. 2021; (published online Aug 24.) (preprint). https:// doi.org/ 10.1101/2021.08.20.21262342 View in Article PubMed Google Scholar
5. National Institute for Communicable Diseases Establishing a surveillance platform to assess the clinical impact of SARS-CoV-2 variants (DATCOV-Gen) in South Africa. https://www.nicd.ac.za/wp-content/uploads/2021/10/NICD-Monthly-Commu ni que-october. pdf Date: October, 2021 Date accessed: December 9, 2021 View in Article Google Scholar
6. Scott L Hsiao N Moyo S et al.Track omicron's spread with molecular data.Science. 2021; 374: 1454-1455View in Article PubMedCrossrefGoogle Scholar
7. Cohen C Moyes J Tempia S et al. Severe influenza-associated respiratory infection in high HIV prevalence setting, South Africa, 2009–2011.Emerg Infect Dis. 2013; 19: 1766-1774View in Article Scopus (107)PubMedCrossrefGoogle Scholar
8. Jassat W Cohen C Tempia S et al.Risk factors for COVID-19-related in-hospital mortality in a high HIV and tuberculosis prevalence setting in South Africa: a cohort study. Lancet HIV. 2021; 8: e554-e567 View in Article PubMed Summary Full Text Full Text PDF Google Scholar
9. Public Health England Investigation of novel SARS-CoV-2 variant. Variant of concern 202012/01. Technical briefing 5. https://assets. publishing. service. gov. uk/ govern ment/uploads/system/uploads/attachment_data/file/959426/ Variant _of_ Concern_VOC_202012_01_Technical_Briefing_5.pdf Date: 2021 Date accessed: December 13, 2021 View in Article Google Scholar
10. National Institute for Communicable Diseases Proposed definition of COVID-19 wave in South Africa. https://www.nicd.ac.za/wp-content/ uploads/2021/ 11/ Proposed-definition-of-COVID-19-wave-in-South-Africa.pdf Date: November, 2021 Date accessed: December 20, 2021 View in Article Google Scholar
11. National Institute for Communicable Diseases Weekly hospital surveillance (DATCOV) update. Week 48. https://www.nicd.ac.za/diseases-a-z-index/disease-index-covid-19/surveillance-reports/weekly-hospital-surveillance-datcov-update/ Date: 2021 Date accessed: December 9, 2021 View in Article Google Scholar
12. Madhi SA Kwatra G Myers JE et al. South African population immunity and severe Covid-19 with omicron variant. medRxiv. 2021; (published online Dec 21.) (preprint). https://doi.org/10.1101/2021.12.20.21268096 View in Article Google Scholar
13. National Department of HealthLatest vaccine statistics. https:// sacoronavirus.co.za/latest-vaccine-statistics/ Date accessed: December 10, 2021 View in Article Google Scholar
14. South African COVID-19 Modelling Consortium COVID-19 modelling update: considerations for a potential fourth wave. https://www.nicd.ac.za/wp-content/ uploads/ 2021/11/SACMC-Fourth-wave-report-17112021-final.pdf Date: Nov 17, 2021 Date accessed: December 10, 2021 View in Article Google Scholar
15. Pulliam JRC van Schalkwyk C Govender N et al. Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the omicron variant in South Africa. medRxiv. 2021; (published online Dec 2.) (preprint). https://doi.org/10.1101/2021.11.11.21266068 View in Article Google Scholar
16. Kleynhans J Tempia S Wolter N et al. SARS-CoV-2 seroprevalence in a rural and urban household cohort during first and second waves of infections, South Africa, July 2020-March 2021. Emerg Infect Dis. 2021; 27: 3020-3029 View in Article PubMed Crossref Google Scholar
17. Abu-Raddad LJ Chemaitelly H Bertollini R Severity of SARS-CoV-2 reinfections as compared with primary infections. N Engl J Med. 2021; 385: 2487-2489 View in Article PubMed Crossref Google Scholar
18. Meng B Ferreira IATM Abdullahi A et al. SARS-CoV-2 omicron spike mediated immune escape, infectivity and cell-cell fusion. bioRxiv. 2021; (published online Dec 22.) (preprint). https://doi.org/10.1101/2021.12.17.473248 View in Article Google Scholar
19. HKUMed HKUMed finds omicron SARS-CoV-2 can infect faster and better than delta in human bronchus but with less severe infection in lung. https:// www. med.hku.hk/en/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection Date: Dec 15, 2021 Date accessed: January 13, 2022 View in Article Google Scholar
20. National Institute for Communicable Diseases Network for Genomics Surveillance in South Africa. SARS-CoV-2 genomic surveillance update. https://www. nicd. ac. za/diseases-a-z-index/disease-index-covid-19/sars-cov-2-genomic-sur veillan ce- update/ Date: Dec 17, 2021 Date accessed: December 17, 2021 View in Article Google Scholar