Аббревиатуры:
BW – birth weight – масса тела при рождении
BDI – Battelle Developmental Inventory – Кадастр развития Battelle
BSITD-II – Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Шкалы развития младенцев и детей ясельного возраста Бэйли, Второе издание
BSITD-III – Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition – Шкалы развития младенцев и малышей Бэйли, третье издание
CBCL – Child Behavior Checklist – Контрольный список поведения ребенка;
CI – confidence interval – доверительный интервал
GA – gestational age – гестационный возраст
M-CHAT – Modified Checklist for Autism in Toddlers – Модифицированный контрольный список для аутизма у малышей
MDS – Griffiths Mental Development Scales – Шкалы умственного развития Гриффитса
MSEL – Mullen Scale of Early Learning – Шкала раннего обучения Маллена
Na – not applicable – Не применимо.
NDO – neurodevelopmental outcome – исход развития нервной системы
OR – odds ratio – Отношение шансов
STI – supratentorial injury – супратенториальное повреждение

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ: Авторы указали, что у них нет потенциальных конфликтов интересов, которые они могли бы раскрыть.
РАСКРЫТИЕ ФИНАНСОВОЙ ИНФОРМАЦИИ: Авторы указали, что у них нет финансовых отношений, имеющих отношение к этой статье.

КОНТЕКСТ:
Влияние неонатального мозжечкового кровоизлияния на исход развития нервной системы (NDO – neurodevelopmental outcome) при отсутствии супратенториальной травмы до сих пор в значительной степени неизвестно.

ЦЕЛЬ:
Оценить влияние изолированного неонатального мозжечкового кровоизлияния на когнитивные, моторные, языковые и поведенческие NDOs и оценить влияние местоположения и размера на исход.

ИСТОЧНИК ДАННЫХ:
Embase, Medline и Scopus были просмотрены с самого начала до сентября 30, 2017.

ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ:
Были включены исследования, в которых сообщалось о диагнозе изолированного кровоизлияния в мозжечок у недоношенных детей (<32 недели беременности) со стандартизированным NDO в возрасте ≥12 месяцев.

ИЗВЛЕЧЕНИЕ ДАННЫХ:
Были выделены характеристики пациента, локализация и размер кровотечения и NDO (определяемые как тяжелые [да или нет] на основе заданных точек отсечения) в 4 доменах.

РЕЗУЛЬТАТЫ:
Из 1519 выявленных исследований 8 были включены в окончательный анализ. Из младенцев с изолированным кровоизлиянием в мозжечок описано 128 (кумулятивная заболеваемость: 2,3%). Частота тяжелой задержки в когнитивном, моторном, языковом и поведенческом развитии составила 38%, 39%, 41% и 38% соответственно. Общая частота тяжелой задержки развития нервной системы в домене ≥1 варьировала от 43% до 75% и чаще всего наблюдалась у младенцев с поражением вермиса (червя) (87–93%) и с большими кровотечениями (46–82%).
ОГРАНИЧЕНИЯ:
Различные шкалы развития нервной системы приводят к неоднородности данных, а представление данных на групповом уровне ограничивает возможности для описания результатов на индивидуальном уровне.
ВЫВОДЫ:
Из младенцев с изолированным кровоизлиянием в мозжечок от 43% до 75% имели серьезную задержку в когнитивном, моторном, языковом и / или поведенческом развитии, с наибольшей частотой поражения червя и большими кровотечениями.

Предметы:
Плод/Новорожденный младенец, Неонатология

Темы:
cerebellar hemorrhage, infant, premature, hemorrhage

До появления современной визуализации мозжечковое кровоизлияние у новорожденных описывалось в отчетах о случаях, в основном, как посмертная находка [1–4]. В настоящее время для выявления повреждения мозжечка in vivo используются различные методы визуализации (УЗИ черепа через сосцевидный отросток и МРТ). Достижения в области нейровизуализации (например, визуализация, взвешенная по восприимчивости) улучшили диагностическую чувствительность, позволяя обнаруживать даже небольшие кровоизлияния (т.е. точечные поражения) [5]. Таким образом, повреждение мозжечка в настоящее время считается распространенным осложнением преждевременных родов [6–10]. Мозжечок имеет затяжное развитие (с четвертой недели беременности до 20 месяцев после рождения) [11]. Между 24 и 40 неделями беременности объем мозжечка увеличивается в пять раз, а площадь поверхности увеличивается в >30 раз [12, 13]. Во время этой критической фазы роста мозжечка, которая происходит в результате клеточной миграции и дифференцировки, недоношенные дети подвергаются риску травм из-за преждевременных родов. Точные механизмы, лежащие в основе кровоизлияния в мозжечок, до сих пор плохо изучены, но считается, что это многофакторное состояние. Ранее описанными причинами кровоизлияния в мозжечок являются зародышевый матрикс наружного слоя гранулярных клеток [10, 14] густо васкуляризированная область внутреннего слоя гранулярных клеток и прилегающего белого вещества [11] и перелом затылочной кости (т.е. затылочный остеодиастаз) [15].

Низкий гестационный возраст (GA – gestational age) и масса тела при рождении (BW – birth weight), экстренное кесарево сечение, открытый артериальный проток и ацидоз в первые дни жизни являются известными факторами риска кровоизлияния в мозжечок, часто наблюдаемого у недоношенных детей [9, 16]. Зарегистрированная частота преждевременных кровоизлияний в мозжечок колеблется от 1,5% до 19% [8–10, 17–19]. Этот широкий диапазон можно объяснить методом визуализации (при МРТ наблюдается больше поражений по сравнению с УЗИ), а также BM и GА. В 2 исследованиях заболеваемость достигала 13–15% у младенцев с чрезвычайно низкой массой тела (<750 г) или чрезвычайно низким GА (<25 недель) и составляла от 2% до 3% у младенцев с BM от 751 до 1499 г или GА от 25 до 27 недель [9, 20]. Последствия неврологического кровоизлияния в мозжечок у новорожденных до сих пор являются предметом дискуссий. Большинство исследований, в которых описывается исход развития нервной системы (NDO) после неонатального кровоизлияния в мозжечок, имеют небольшую исследуемую популяцию (диапазон: 5–79 пациентов) и включают противоречивые доказательства, начиная от отсутствия последствий и заканчивая тяжелой инвалидностью [10, 16, 19–23].

Недавний обзор существующей литературы, в котором был описан исход после травмы мозжечка (как кровоизлияние в мозжечок, так и инфаркт мозжечка), выявил связь травмы мозжечка с двигательными, когнитивными, языковыми и поведенческими нарушениями, за исключением точечных поражений [24]. Осложняющим фактором при оценке влияния кровоизлияния в мозжечок на NDO является наличие сочетанной супратенториальной травмы (STI – supratentorial injury), которая может оказывать негативное влияние на NDO. STI часто не были четко описаны в предыдущих исследованиях и не были приняты во внимание в ранее упомянутом обзоре. В этой статье мы стремимся систематически проанализировать существующую литературу для оценки взаимосвязи между изолированным неонатальным кровоизлиянием в мозжечок у недоношенных детей (<GА 32 недели) и NDO у младенцев в возрасте не менее 12 месяцев, уделяя особое внимание когнитивным, моторным, языковым и поведенческим результатам. Кроме того, мы стремимся исследовать, связано ли расположение (одностороннее, двустороннее или с вовлечением червя) и размер (точечное или большое) кровоизлияния в мозжечок с NDO.

Методы
Мы провели наш обзор в соответствии с рекомендациями по предпочтительным элементам отчетности для систематических обзоров и мета-анализов. Чтобы систематически рассмотреть взаимосвязь между неонатальным кровоизлиянием в мозжечок и длительным NDO, мы провели поиск рандомизированных контролируемых испытаний, обсервационных исследований и серий случаев. Критериями включения были статьи, в которых сообщалось о недоношенных новорожденных (GА <32 недели) с диагнозом кровоизлияния в мозжечок, а также о стандартизированном и валидированном тестировании NDO младенцев в возрасте не менее 12 месяцев. Мы исключили отчеты о случаях, статьи, написанные на языках, отличных от английского, и статьи, в которых не сообщалось о наличии комбинированных STI. Если сообщалось о наличии STI, мы включали только пациентов без STI. STI определяли как внутрижелудочковое кровоизлияние, превышающее или равное 3 степени, постгеморрагическое расширение желудочков и умеренное или тяжелое повреждение белого вещества (как определено системами оценки, используемыми в статьях {например, оценка Kidokoro et al. [25]}).

Поиск
30 сентября 2017 года мы провели поиск в базах данных Medline (PubMed), Embase и Scopus с аналогичными стратегиями поиска. Для Medline был использован следующий поиск: ((((((Мозжечок*[Сетка]) ИЛИ мозжечок*[Заголовок/Аннотация]) ИЛИ "Болезни мозжечка"[Mesh:NoExp])) И (("Внутричерепные кровоизлияния"[Mesh]) ИЛИ (((геморраг*[Заголовок/Аннотация]) ИЛИ геморраг*[Заголовок/Аннотация]) ИЛИ кровотечение*[Название/Аннотация] ИЛИ травма[Название/Аннотация])))) И ("Младенец, низкий вес при рождении"[Mesh] ИЛИ "маленький для гестационного возраста"[tiab] ИЛИ "маленький для даты"[tiab] ИЛИ sga[tiab] ИЛИ "низкий вес при рождении"[tiab] ИЛИ vlbw[tiab] ИЛИ elbw[tiab] ИЛИ "Младенец, Новорожденный» [Mesh] ИЛИ «Интенсивная терапия, неонатальный» [Mesh] ИЛИ «Отделения интенсивной терапии, новорожденные» [Mesh] ИЛИ «Уход за новорожденными» [Mesh] ИЛИ младенец * [tiab] ИЛИ новорожденный * [tiab] ИЛИ новорожденный * [tiab] ИЛИ недоношенный * [tiab] ИЛИ недоношенный * [tiab] ИЛИ «младенец, недоношенный» [Mesh] ИЛИ «младенец, очень низкий вес при рождении» [Mesh] ИЛИ «низкий вес при рождении» [tiab])). Из-за широкого диапазона поисковых терминов «исход развития нервной системы» и «долгосрочный» мы вручную отбирали статьи с NDO.

Отбор исследований
Два автора (A.B.C.D. and L.M.H.) Независимо рецензировали все тезисы после удаления дубликатов (n = 508) при оценке критериев включения и исключения. Если во время реферативного обзора или полнотекстового анализа возникало несоответствие, консенсус достигался на собрании или с привлечением третьего автора (J.D.). После завершения процесса рецензирования в Scopus был проведен поиск по выбранным нами статьям по дополнительным ключевым словам или статьям.

Процесс сбора данных и элементы данных
Данные были извлечены A.B.C.D. и проанализированы L.M.H. Частота изолированных кровоизлияний в мозжечок рассчитывалась как количество пациентов с изолированным кровоизлиянием в мозжечок, деленное на общее количество пациентов для каждого отдельного исследования и для всех исследований вместе взятых. Была создана база данных, содержащая данные об отдельных пациентах из включенных исследований. Характеристики пациентов и исходы сравнивались так, как если бы они были взяты из 1 исследования. Собранные данные включали GА, BW, возраст при последующем наблюдении, NDO (оцененный как тяжелый [да или нет] в 4 доменах), а также местоположение и размер кровоизлияния в мозжечок. Мы классифицировали локализацию кровотечений как одностороннюю, двустороннюю или с поражением червя. Размер был классифицирован как точечное или большое кровотечение; точечное поражение было определено как ≤3 мм в диаметре, а большое кровотечение было определено как >3 мм в диаметре, измеренное с помощью МРТ (в соответствии с Kidokoro et al. [25] и Steggerda et al. [23]). В случае, если ультразвук использовался в качестве метода визуализации для диагностики кровоизлияния в мозжечок, мы определили все поражения, обнаруживаемые с помощью ультразвука, как большие поражения. Если в исследованиях сообщалось о NDO по нескольким шкалам NDO, мы извлекали данные из наиболее полной шкалы, чтобы свести к минимуму количество различных шкал. Когда локализация или размер кровоизлияния в мозжечок не были указаны, пациенты были исключены только из анализа подгруппы. Ни с одним из авторов не связывались для получения недостающих данных.

Риск смещения в отдельных исследованиях и между исследованиями
Два составителя обзора (A.B.C.D. и L.M.H.) независимо друг от друга оценивали качество исследований с помощью одобренного Кокрейном инструмента «Качество в исследованиях прогноза». Все применимые домены были оценены на предмет смещения и оценены как низкий, умеренный или высокий риск. Были получены две цифры, которые представляют риск смещения в отдельных исследованиях и риск смещения между исследованиями [26].

Основные суммарные измерения
Основной суммарной мерой является долгосрочный NDO в возрасте не менее 12 месяцев. Из-за гетерогенности зарегистрированных NDOs мы разделили исход на 4 основные бинарные области исходов: моторная задержка, когнитивная задержка, нарушение речи и поведенческие нарушения. В случае, если исход не был зарегистрирован во всех 4 доменах, пациенты были включены только в анализ зарегистрированных доменов. Данные часто представлялись в виде «числа пациентов с тяжелым исходом» и среднего ± SD балла на групповом уровне в 1 области. Это затруднило оценку исхода отдельного пациента в нескольких областях и идентификацию пациентов с легкими или умеренными нарушениями. Поэтому мы сообщаем о числе пациентов с тяжелым исходом только для каждого домена, оценивая домены как «да» (с тяжелыми нарушениями) или «нет» (с серьезными нарушениями). Мы использовали точки отсечения, описанные в статьях, на основе оригинальных инструментов скрининга. Диапазон частоты тяжелых нарушений в области ≥1 оценивали путем расчета возможного минимального и максимального перекрытия тяжелого исхода во всех областях (например, сообщалось о тяжелых нарушениях у 100 младенцев во всех 4 областях: когнитивные функции у 23 младенцев, моторика у 18 младенцев, язык у 9 младенцев и поведение у 10 младенцев; в этом случае От 23 [максимальное перекрытие] до 60 [минимальное перекрытие] младенцев имеют тяжелый исход, что приводит к диапазону заболеваемости пациентов с тяжелыми нарушениями 23–60%).

Дополнительные анализы
Чтобы оценить взаимосвязь между локализацией и размером травмы и NDO, мы провели заранее определенный анализ подгрупп в исследованиях, в которых были зарегистрированы местоположение и размер.
Чтобы оценить дополнительное бремя кровоизлияния в мозжечок по сравнению с бременем только недоношенных, мы оценили NDO недоношенных детей без черепно-мозговой травмы. Все исследования, которые были включены в окончательный анализ, были обследованы, и недоношенные дети без кровоизлияния в мозжечок и выявляемых STI и с подтвержденным NDO были включены в качестве контрольных субъектов.

Статистический анализ
Данные анализировались с помощью IBM SPSS Statistics 21 (IBM SPSS Statistics, IBM Corporation, Armonk, NY). χ² тесты и отношение шансов (ORs) были использованы для оценки влияния местоположения и размера кровотечения на NDO, а также для определения влияния кровоизлияния в мозжечок на NDO по сравнению с таковым только недоношенных. Значение P, равное <0,05, считалось значимым.

Результаты
Причина кровоизлияния в мозжечок может быть многофакторной. Мы отбирали наших пациентов только на основании кровоизлияния в мозжечок (при отсутствии STI, наблюдаемых на нейровизуализации). Однако мы не приняли во внимание возможные факторы, которые могли повлиять на начало кровоизлияния, такие как воспаление (например, хориоамнионит).

Результаты поиска
Поиск в Medline и Embase дал 1519 результатов. После удаления дубликатов были проверены заголовки и аннотации 1011 статей, из которых 29 статей потенциально соответствовали нашим критериям включения и исключения. После изучения полного текста в окончательный анализ были включены 8 исследований (рис. 1; включая причину исключения). Шесть исследований были хорошего качества (низкий риск смещения во всех применимых областях или неясный риск смещения в 1 домене), а 2 исследования были среднего качества (высокий риск смещения в 1 домене и низкий риск в других областях; Рис. 2 и 3). Домен «смешивание исследований» был оценен, но не учитывался при оценке риска смещения из-за дизайна включенных исследований. Ни одно исследование не было исключено в результате анализа риска смещения. Поиск в Scopus не дал дополнительных ключевых слов или статей.

РИСУНОК 1. Блок-схема отбора исследования.
Оценка риска смещения отдельных исследований. Знак «плюс» указывает на низкий риск смещения, знак вопроса указывает на неясный риск смещения, а знак «минус» указывает на высокий риск смещения.
Характеристики 8 включенных исследований обобщены в таблице 1. Размер выборки исследования варьировал от 2 до 40 младенцев, со средним или медианным периодом наблюдения, который варьировался от 15 до 32 месяцев. В 6 исследованиях сообщалось о нескольких шкалах NDO, и в целом было использовано 8 различных шкал NDO. Всего было описано 185 недоношенных детей (ГА <32 недели) с кровоизлиянием в мозжечок. Мы включили только пациентов без STI, что привело к 128 младенцам с изолированным кровоизлиянием в мозжечок. Если наличие STI не было четко описано или не могло быть исключено, пациенты исключались из дальнейшего анализа. В соответствии с этими ограничениями частота изолированных кровоизлияний в мозжечок могла быть извлечена из 6 исследований и составила 2,3% (диапазон в отдельных исследованиях: 0,9–5,2%). Как УЗИ, так и МРТ использовались в качестве методов визуализации для диагностики кровоизлияния в мозжечок (УЗИ: n = 105; МРТ: n = 23).

РИСУНОК 2.

РИСУНОК 3. Оценка риска смещения в разных исследованиях.
Характеристики стадий

ТАБЛИЦА 1. Характеристики включенных исследований

Аббревиатуры к ТАБЛИЦЕ 1.
BDI – Battelle Developmental Inventory – Кадастр развития Battelle
BSITD-II – Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Шкалы развития младенцев и детей ясельного возраста Бэйли, Второе издание
BSITD-III – Bayley Scales of Infant and Toddler Development, third edition – Шкалы развития младенцев и малышей Бэйли, третье издание
CBCL – Child Behavior Checklist – Контрольный список поведения ребенка;
MDS – Griffiths Mental Development Scales – Шкалы умственного развития Гриффитса
M-CHAT – Modified Checklist for Autism in Toddlers – Модифицированный контрольный список для аутизма у малышей
MSEL – Mullen Scale of Early Learning – Шкала раннего обучения Маллена
Na – not applicable – Не применимо.
Median (range) – Медиана (ряд)
NDO (neurodevelopmental outcome – исход развития нервной системы)
В таблице 2 представлен обзор числа исследований, в которых оценивалась каждая область NDO. Тяжелая когнитивная задержка присутствовала у 38% (49 из 128) младенцев, тяжелая двигательная задержка присутствовала у 39% (48 из 123) младенцев, тяжелые языковые нарушения присутствовали у 41% (37 из 91) младенцев, а тяжелые поведенческие нарушения присутствовали у 38% (30 из 78) младенцев (таблица 3). При объединении данных всех исследований расчетная частота тяжелых нарушений развития нервной системы после изолированного мозжечкового кровоизлияния в ≥1 из 4 доменов составляет от 43% до 75%.
ТАБЛИЦА 2. Обзор областей, оцененных во включенных исследованиях

ТАБЛИЦА 3. Частота тяжелого NDO в 4 областях исхода после изолированного мозжечкового кровоизлияния

NDO в сравнении с локализацией кровоизлияния в мозжечок
Этот анализ подгрупп был проведен у 63 младенцев. Описательные результаты обобщены на рисунке 4. Локализация была односторонней у 42 младенцев (67%), двусторонней у 6 младенцев (10%) и либо односторонней, либо двусторонней с поражением червя у 15 младенцев (24%). Из-за небольшого числа младенцев с двусторонним кровотечением эти младенцы не были включены в статистический анализ, но они были включены в общий расчет исхода. Среди младенцев с поражением червя у 80% развились когнитивные нарушения, по сравнению с 19% младенцев с односторонним кровотечением (ОR: 17,0; 95% доверительный интервал [ДИ]: 3,9–74,8). Процент тяжелых двигательных нарушений составил 73% против 18% (ОR: 12,6; 95% ДИ: 3,1–51,3), процент тяжелых нарушений речи составил 86% против 12% (ОR: 44,0; 95% ДИ: 6,4–300), а процент тяжелых поведенческих нарушений составил 87% против 0% (расчет ОR невозможен) соответственно (таблица 4). Общий расчет исхода дополнительно показал, что поражения червя коррелировали с наихудшим исходом; от 87% до 93% пациентов имели тяжелый исход по крайней мере в 1 домене. Тяжелый исход наблюдался у 17% пациентов с двусторонним поражением и у 24–43% пациентов с односторонним поражением.

К ненарушенным относятся нормальные и легкие или умеренные нарушения.
Na – не применимо.

NDO в сравнении с размерами кровоизлияния в мозжечок
У 126 пациентов уточнена информация о размерах мозжечкового кровоизлияния (рис. 4). У 2 пациентов с помощью МРТ было диагностировано кровоизлияние в мозжечок, но данные о размерах поражения не приводились, поэтому эти пациенты были исключены из анализа подгрупп. У пятнадцати пациентов было точечное кровотечение, тогда как у 111 пациентов было большое кровотечение (табл. 5). В когнитивной области у 13% пациентов (2 из 15) с точечным кровоизлиянием в мозжечок наблюдалось тяжелое нарушение, по сравнению с 41% пациентов (45 из 111) с большими кровотечениями. В моторной сфере это составило 7% (1 из 14) и 43% (47 из 109) соответственно. ОR для тяжелых нарушений когнитивного и моторного развития при больших кровотечениях по сравнению с точечными поражениями составляют 4,4 (95% ДИ: 1,0–20,6) и 9,9 (95% ДИ: 1,2–78,0) соответственно. В языковой и поведенческой областях число младенцев с точечными поражениями было слишком низким, чтобы провести значимое сравнение (n = 1 и n = 3 соответственно). Расчетная общая частота тяжелых NDO в домене ≥1 составляет от 13% до 20% для точечных поражений и от 46% до 82% при больших кровотечениях.

ТАБЛИЦА 5. NDO, связанный с размером кровотечения

К ненарушенным относятся нормальные или легкие или умеренные нарушения.

Таблица №5. NDO Связанное с размером кровотечения

Ненарушенные включают нормальные или легкие или умеренные нарушения.

NDO недоношенных детей без черепно-мозговой травмы
В общей сложности 749 недоношенных детей без кровоизлияния в мозжечок или ИППП были описаны в 3 статьях (Limperopoulos et al. [22], Zayek et al. [20] и Kidokoro et al. [25]). Когнитивные и моторные исходы были оценены у всех 749 младенцев, языковой исход был оценен у 69 младенцев, а поведенческий исход был оценен у 35 младенцев. Тяжелые когнитивные нарушения присутствовали у 88 младенцев (12%), двигательные нарушения присутствовали у 97 младенцев (13%), языковые нарушения присутствовали у 9 младенцев (13%), а поведенческие нарушения присутствовали у 1 младенца (3%). Это привело к тяжелым нарушениям с кровоизлиянием в мозжечок (но без STI) по сравнению с отсутствием черепно-мозговой травмы 4,7 (95% ДИ: 3,1–7,1), 4,3 (95% ДИ: 2,8–6,6), 4,6 (95% ДИ: 2,0–10,3) и 21,3 (95% ДИ: 2,8–163) соответственно. Общая расчетная частота тяжелого NDO в области ≥1 у недоношенных детей без черепно-мозговой травмы составляет от 15% до 26%.

Обсуждение
Насколько нам известно, это первое исследование, в котором систематически анализируется литература на предмет взаимосвязи между изолированным кровоизлиянием в мозжечок и NDO у недоношенных детей. Во включенных исследованиях зарегистрированная частота изолированного кровоизлияния в мозжечок составила 2,3%, что сопоставимо с нижним пределом частоты всех (не только изолированных) кровоизлияний в мозжечок, о которых сообщалось в предыдущей литературе [8–10, 17–19]. Наши результаты показывают, что существует высокая частота тяжелых нарушений NDO у недоношенных детей с изолированным кровоизлиянием в мозжечок в когнитивной (38%), моторной (39%), языковой (41%) и поведенческой (38%) областях. Общая частота тяжелого NDO, по крайней мере, в 1 области исхода составляет от 43% до 75%. Эти проценты намного выше по сравнению с таковыми у недоношенных детей без черепно-мозговой травмы (15–26% случаев тяжелых нарушений), что приводит к ОR для тяжелых нарушений у младенцев с изолированным кровоизлиянием в мозжечок, которые варьируют от 4,3 до 22,3. Мы также обнаружили, что расположение (одностороннее, двустороннее или червообразное поражение) и размер (точечное или большое) кровотечения влияют на частоту тяжелых нарушений, при этом самая высокая частота тяжелых нарушений наблюдается у пациентов с поражением червя и у пациентов с большими кровотечениями.
Очаговое или глобальное повреждение уязвимого недоношенного мозжечка приводит к прерыванию нормального развития мозжечка [11]. Поражается мозжечок, а также наблюдаются отдаленные эффекты в стволе мозга [28, 29] и головном мозге [30, 31]. Десятилетия исследований неонатальной травмы мозжечка были сосредоточены в основном на влиянии на двигательную систему, но в настоящее время также признается ее роль в немоторном функционировании, таком как внимание, познание и поведение. Множественные немоторные симптомы после ранней травмы мозжечка были описаны в предыдущих исследованиях. Воздействие поражений мозжечка зависит не только от локализации и размера травмы, но и от возраста пациента в момент начала травмы. Schmahmann and Sherman [32] впервые описали мозжечковый когнитивно-аффективный синдром у взрослых и у детей (в возрасте 3–14 лет) с поражениями мозжечка, приводящими к изменениям личности и нарушениям в исполнительном функционировании, пространственном познании и лингвистической обработке [33]. Если травма происходит еще в более раннем возрасте (врожденные пороки развития мозжечка или перинатальное кровоизлияние в мозжечок), дополнительно была показана более высокая частота аутистических симптомов по сравнению с пациентами без травмы мозжечка [22, 34]. Wang et al. [35] обнаружили, что самым высоким фактором риска развития аутизма было наличие идентичного близнеца с аутизмом, а вторым по величине фактором риска была перинатальная травма мозжечка. Не только аутизм, но и другие психические расстройства (например, шизофрения) связаны с нарушением развития мозжечка [32, 36]. В нашем систематическом обзоре мы подтверждаем высокую частоту немоторной (когнитивной, языковой и поведенческой развития) задержки у младенцев с неонатальным кровоизлиянием в мозжечок.
Почти каждая часть коры головного мозга связана с мозжечком через мост и церебелло-таламо-кортикальные петли [35, 37, 38]. Связи между мозжечком и головным мозгом были показаны по-разному. С использованием ретроградного транснейронального транспорта нейротропного вируса (вируса простого герпеса I типа) у обезьян была создана карта связей от зубчатого ядра к коре головного мозга [39]. Это показало, что двигательные связи с корой головного мозга возникают из дорсальной части зубчатого ядра, но значительная часть зубчатого ядра (вентральная часть) проецируется на немоторные области коры головного мозга [39]. В последнее время тракты от мозжечка к головному мозгу и наоборот были визуализированы у людей (недоношенных детей, сканируемых в возрасте от 29 до 44 недель GА) с помощью диффузионной визуализации с высоким угловым разрешением, которая также выявила связь мозжечка как с моторными, так и с немоторными областями коры головного мозга [40].
Мозжечковые сети не только анатомически связаны, но и установлены с помощью функциональной МРТ [37, 38]. ^37,38 Чтобы объяснить влияние травмы мозжечка на моторное и немоторное развитие, Wang et al. [35] предложили термин «диашизис развития», подразумевая, что повреждение 1 части мозга может повлиять на организацию и функцию другой удаленной, но анатомически связанной части мозга. Таким образом, перинатальное повреждение мозжечка может привести к недоразвитию коры головного мозга. Действительно, одностороннее кровоизлияние в мозжечок было связано с уменьшением контралатеральных объемов полушарий головного мозга [30]. Кроме того, этот эффект также наблюдается при церебрально-мозжечковых связях (супратенториальные поражения также приводят к уменьшению контралатеральных объемов мозжечка) [31, 41]. Последнее можно объяснить снижением афферентного и эфферентного входа в мозжечок из-за повреждения головного мозга [42]. Неясно, какую роль время (т.е. GА в начале травмы) играет в этих эффектах.
Функции мозжечка расположены топографически. Существуют высокоорганизованные анатомические связи мозжечка со спинным мозгом, ядрами ствола мозга и полушариями головного мозга [43]. Например, задние доли полушарий мозжечка соединены через зубчатое ядро и таламус с первичной моторной корой, премоторной корой, префронтальной корой и задней теменной корой [44]. Интересно, что, как показано на примере ретроградной нейронной маркировки у крыс, области коры головного мозга (например, первичная моторная кора и первичная сенсорная кора) получают информацию не из одной области мозжечка, а из нескольких различных областей мозжечка [45]. Впоследствии это может объяснить, почему локализация и размер повреждения мозжечка сильно влияют на исход и почему NDO у пациентов с кровоизлиянием в мозжечок обнаруживает большое разнообразие. В анализе подгрупп в нашем обзоре мы подтвердили взаимосвязь между локализацией кровоизлияния в мозжечок и NDO, показанную как в общих процентах, так и в шансах. Вовлечение червя особенно негативно сказывается на NDO.
Это может быть связано с большим количеством афферентных и эфферентных связей между мостом (задняя доля), червем и таламусом [44]. Повреждение в этой области может впоследствии привести к инвалидности в нескольких областях исхода, в зависимости от точного местоположения повреждения в черве и пораженных нейронах. Мы обнаружили относительно низкую частоту тяжелого исхода у пациентов с двусторонним кровоизлиянием в мозжечок, что можно объяснить низким числом пациентов (n = 6) с двусторонним кровоизлиянием в мозжечок и тем, что ни у одного из пациентов с двусторонним кровоизлиянием в мозжечок не тестировался поведенческий исход. Наш анализ второй подгруппы выявил высокую частоту и высокие шансы тяжелого NDO у пациентов с большим кровотечением по сравнению с пациентами с точечным кровотечением. Эта положительная корреляция между тяжестью NDO и размером поражения мозжечка может быть объяснена предполагаемым дифференциальным влиянием малых и больших поражений мозжечка на функционирование головного мозга. Поскольку исход у пациентов с точечным кровоизлиянием в мозжечок является относительно нормальным, можно спорить, вызывают ли точечные поражения мозжечка фактический ущерб или тяжелый исход у этих нескольких пациентов обусловлен другими причинами, такими как сама недоношенность. Наши подгруппы были слишком малы, чтобы провести третий анализ, чтобы оценить влияние как размера, так и местоположения.
В нашем обзоре мы обнаружили, что недоношенные дети с изолированным кровоизлиянием в мозжечок более подвержены риску неблагоприятного NDO по сравнению с недоношенными детьми без кровоизлияния в мозжечок и STI, наблюдаемых при нейровизуализации. Поэтому маловероятно, что неблагоприятный исход у младенцев с кровоизлиянием в мозжечок может быть объяснен только недоношенностью. Механизмы, с помощью которых кровоизлияние в мозжечок может привести к неблагоприятному NDO, описаны в предыдущей части обсуждения, но есть и другие факторы, которые могут способствовать этому неблагоприятному исходу. Limperopoulos et al. [9] и Zayek et al. [20] сообщают о множественных краткосрочных исходах с более высокой частотой у младенцев с кровоизлиянием в мозжечок по сравнению с таковыми у младенцев без кровоизлияния в мозжечок, включая бронхолегочную дисплазию, поздний сепсис, некротизирующий энтероколит, количество дней вентиляции и продолжительность госпитализации. Эти факторы связаны с системным заболеванием и могут влиять на NDO независимо друг от друга. Кроме того, Zayek et al. [20] сообщают о более низком GA у пациентов с кровоизлиянием в мозжечок по сравнению с таковой у пациентов без кровоизлияния в мозжечок. Из-за ограниченного количества данных, опубликованных на индивидуальном уровне, мы не могли принять эти факторы во внимание в нашем анализе, чтобы определить, было ли кровоизлияние в мозжечок очаговым, изолированным повреждением или это было проявлением системного заболевания с возможными глобальными STI, которые могут влиять на NDO независимо. Поэтому различие в NDO между пациентами с кровоизлиянием в мозжечок и без него следует интерпретировать с осторожностью. Однако, поскольку мы включили в наш обзор только младенцев без видимых STI, нарушение NDO, скорее всего, является следствием самого кровоизлияния в мозжечок. Тем не менее, возможно, что микроструктурные супратенториальные аномалии не видны при УЗИ или МРТ, что приводит к переоценке влияния кровоизлияния в мозжечок на NDO. Будущие исследования (например, NDO младенцев с кровоизлиянием в мозжечок и относительное неосложненное пребывание в отделении интенсивной терапии новорожденных по сравнению с младенцами с кровоизлиянием в мозжечок и краткосрочными осложнениями) могут дать больше информации об этом.

Наш систематический обзор имеет некоторые ограничения. Во-первых, мы сосредоточились на NDO изолированного мозжечкового кровоизлияния. Однако во многих исследованиях наличие дополнительных STI не было четко описано или было описано исключительно на групповом уровне. Поэтому нам пришлось исключить некоторые перспективные исследования, в которых у пациентов могли быть дополнительные STI (например, Kuban et al. [46], Müller et al. [17], Tam et al. [21]). Это привело к уменьшению исследуемой популяции и, вероятно, занижению частоты изолированного кровоизлияния в мозжечок. Во-вторых, во включенных исследованиях использовались разные периоды наблюдения и 8 различных шкал развития нервной системы, что приводило к гетерогенности. Поскольку в возрасте 1 года рано делать выводы о NDO, более длительный период наблюдения может способствовать пониманию влияния изолированного мозжечкового кровоизлияния. Авторы большинства исследований сообщали только о тяжелых нарушениях и описывали исход только на групповом уровне. Таким образом, мы не могли сообщить о легких и умеренных исходах и имели ряд ошибок в отношении частоты тяжелых нарушений в области ≥1. Наконец, в некоторых исследованиях ультразвук использовался в качестве метода визуализации, а в некоторых исследованиях МРТ использовалась в качестве метода визуализации, что могло привести к смещению включения. При ультразвуковом исследовании можно было пропустить более тонкие травмы, которые могли повлиять на NDO. Кроме того, некистозное повреждение белого вещества труднее обнаружить с помощью ультразвука по сравнению с МРТ. Таким образом, в исследованиях, в которых в качестве метода визуализации использовался только ультразвук, исследователи могли пропустить STI (что могло привести к включению пациентов как в группу кровоизлияния в мозжечок, так и в контрольную группу), хотя у них могли быть STI.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять сложную взаимосвязь между кровоизлиянием в мозжечок и его влиянием на NDO. Этому может способствовать большая проспективная или ретроспективная когорта как с четким описанием местоположения и размера мозжечкового кровоизлияния, так и с наличием дополнительной травмы и NDO, описанной на уровне отдельного пациента. Различные модальности, такие как STI и мозжечковая парцелляция, могут быть использованы для исследования влияния местоположения кровоизлияния в мозжечок на развитие (траектории к) коры головного мозга. Животные модели, такие как модель, используемая Stoodley et al. [47] для разгадки функциональной связности церебелло-церебральных сетей конкретной области мозжечка при расстройствах аутистического спектра, могут дополнительно способствовать пониманию роли каждой области мозжечка в нормальном функционировании и при наличии кровоизлияния в мозжечок. Вместе с передовыми методами визуализации и ЭЭГ они могли бы разгадать влияние времени кровоизлияния в мозжечок и его влияние на развитие мозговых сетей.

Выводы
Более трети всех недоношенных детей, родившихся на сроке <32 недели GА с изолированным кровоизлиянием в мозжечок, имеют серьезные нарушения в когнитивной, моторной, языковой и поведенческой областях. Частота тяжелых нарушений в области исхода ≥1 составляет от 43% до 75%. Вовлечение червя и большое кровотечение приводят к самой высокой частоте пациентов с тяжелыми нарушениями.
Ms Hortensius участвовал в разработке концепции и дизайна рецензии и интерпретации данных, выполнял поиск, отбирал статьи, проверял извлечение данных, составлял первоначальную рукопись и редактировал рукопись; Ms Dijkshoorn участвовал в разработке концепции и дизайна рецензии и интерпретации данных, отбирал статьи, извлекал данные и рецензировал рукопись; Drs Ecury-Goossen, Steggerda, Hoebeek, и Benders внес вклад в концепцию и дизайн рецензирования, а также в интерпретацию данных и критически рассмотрел рукопись на предмет интеллектуального содержания; Dr Dudink участвовал в разработке концепции и дизайна рецензирования и интерпретации данных, концептуализировал рецензирование, руководил отбором статей и извлечением данных, а также критически рецензировал рукопись на предмет интеллектуального содержания; и все авторы одобрили окончательную рукопись в том виде, в каком она была представлена, и согласились нести ответственность за все аспекты работы.

ФИНАНСИРОВАНИЕ: Отсутствие внешнего финансирования.

Подтверждения
Мы благодарим Ms M.M.A. Raets за содержательные дискуссии и библиотечные сотрудники из библиотеки University Medical Center Utrecht за помощь в стратегии поиска.