Перевод научной статьи Anne Marie Uwitonze and Mohammed S. Razzaque
Role of Magnesium in Vitamin D Activation and Function (From the journal Journal of Osteopathic Medicine https://doi.org/10.7556/jaoa.2018.037 Accessible Published by De Gruyter March 1, 2018)
Перевод Г.Е. Заика
Аббревиатуры:
DBP – vitamin D–binding protein – белок, связывающий витамин D
Mg – magnesium – магний
NHANES – National Health and Nutrition Examination Survey – Национальное обследование здоровья и питания
PTH – parathyroid hormone – паратиреоидный гормон
RDA – recommended daily allowance – рекомендуемая суточная норма
ТRPM – transient receptor potential melastatin – переходный рецепторный потенциал
VDR – Vitamin D receptors – рецепторы витамина Д
Резюме
Питательные вещества обычно действуют в организме скоординированным образом. Всасывание в кишечнике и последующий метаболизм конкретного питательного вещества в определённой степени зависят от наличия других питательных веществ. Магний и витамин D являются двумя основными питательными веществами, необходимыми для физиологических функций различных органов. Магний способствует активации витамина D, который помогает регулировать гомеостаз кальция и фосфата, влияя на рост и поддержание костей. Все ферменты, которые метаболизируют витамин D, по-видимому, требуют магния, который действует как кофактор в ферментативных реакциях в печени и почках. Сообщается, что дефицит любого из этих питательных веществ связан с различными нарушениями, такими как деформации скелета, сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром. Поэтому важно обеспечить потребление рекомендуемого количества магния для получения оптимальных преимуществ витамина D.
Keywords: magnesium; vitamin D
Адекватный баланс магния и витамина D необходим для поддержания физиологических функций различных органов. Витамин D помогает регулировать баланс кальция и фосфата для поддержания здоровых функций костей [1–6].
Скелетные мышцы, сердце, зубы, кости и многие другие органы нуждаются в магнии для поддержания своих физиологических функций. Кроме того, магний необходим для активации витамина D. Аномальные уровни любого из этих питательных веществ могут привести к серьёзным нарушениям функций органов [7–12].
Магний является четвёртым по распространённости минералом в организме человека после кальция, калия и натрия. Магний активирует более 600 ферментов и влияет на уровень внеклеточного кальция [13].
Это необходимо для стабильности клеточной функции, синтеза РНК и ДНК и восстановления клеток, а также поддержания антиоксидантного статуса клетки. Это важный кофактор для активации широкого спектра транспортеров и ферментов [14, 15]. Кроме того, магний-зависимые киназы отвечают за активацию до 30% функциональных белков организма. Примерно 40% общего содержания магния в организме приходится на внутриклеточный, и почти 60% магния содержится в костях и зубах, при этом менее 1% содержится во внеклеточных жидкостях [15–20].
Примерно 0,3% общего содержания магния в организме содержится в сыворотке крови; следовательно, концентрация магния в сыворотке крови не отражает общее содержание магния в организме и является плохим показателем внутриклеточного содержания магния [7, 14, 20–23].
Даже когда содержание магния в скелетных или внутриклеточных мягких тканях может быть снижено, уровни циркулирующего магния могут оставаться в пределах нормы из-за его жесткого гомеостатического контроля [24]; сильно сниженное содержание магния в тканях и костях при нормальных уровнях магния в сыворотке крови называется хроническим скрытым дефицитом магния [24].
Витамин D – это жирорастворимый витамин со стероидной структурой, который выполняет множество важных клеточных и молекулярных функций. Помимо минерализации костей, витамин D также участвует в клеточной дифференцировке и регенерации различных органов; утверждается, что он влияет на гомеостаз глюкозы и активно способствует поддержанию физиологических функций опорно-двигательного аппарата. Показано, что адекватное потребление витамина D снижает риск некоторых скелетных, а также нескелетных заболеваний [25–32]. Витамин D необходимо преобразовать из его накопленной или неактивной формы (25 [OH]D) в активную форму (1,25 [OH]2D), прежде чем выполнять свои биологические функции. Эти различные стадии превращения витамина D активно зависят от биодоступности магния [33, 34].
Витамин D в основном синтезируется из 7-дегидрохолестерина при воздействии на кожу солнечного света (>80%), а также может быть получен из пищевых источников или добавок в виде витамина D2 или D3. Исследования показали, что нарушение его регуляции может привести к развитию многочисленных заболеваний, влияющих на сердечно-сосудистую систему, опорно-двигательный аппарат и нервную систему [35 – 39]. Оптимальная польза для здоровья экзогенного и эндогенного витамина D может быть невозможна без достаточного присутствия магния, поскольку биологическая активность витамина D зависит от магния [33, 34]. Цель этой обзорной статьи – представить биологическое значение магния в метаболизме витамина D и его терапевтическое значение для минимизации осложнений, связанных с дефицитом витамина D.
Физиологическая регуляция магния
Запасы питательных веществ в организме частично зависят от баланса между ежедневным потреблением и потерей почек. Примерно от 30% до 70% диетического магния всасывается здоровым кишечником; скорость всасывания увеличивается при отрицательном балансе магния и при высокой кислотности микроокружения. Гомеостаз магния в организме регулируется тонким взаимодействием между всасыванием в кишечнике, резорбцией скелета и реабсорбцией почек [7, 40, 41]. Всасывание магния в кишечнике достигается за счёт пассивного парацеллюлярного и активного трансклеточного поглощения; в тонком кишечнике всасывание магния частично происходит за счёт электрохимического градиента и сопротивления растворителя.
Небольшая часть магния транспортируется через специфические ионные каналы, подсемейство меластатина с переходным рецепторным потенциалом (TRPM – transient receptor potential melastatin), в основном TRPM6 и TRPM7 [23, 40]. Предполагается, что эти ионные каналы являются отличительными транспортёрами магния, которые обладают каналом и доменом киназы и, как полагают, активно регулируют гомеостаз магния на клеточном уровне [40, 41]. Регуляция магния почками частично достигается за счёт реабсорбции и выведения с мочой (рисунок 1) [23, 40, 42, 43]; почти 60% отфильтрованного магния реабсорбируется в кортикальной толстой восходящей ветви, и почти 5–10% реабсорбируется в извитой части дистального канальца [44].
Пассивное парацеллюлярное обратное поглощение магния в толстой восходящей части нарушается мутациями в клаудине-16/парацеллине-1, как отмечено при семейной гипомагниемии с гиперкальциурией и нефрокальцинозом [23, 45]. На активный трансклеточный транспорт магния в дистальном извитом канальце аналогичным образом влияют дефекты TRPM6, вызывающие гипомагниемию со вторичной гипокальциемией [46]. Этот канал контролирует апикальное поступление магния в эпителий канальцев и изменяет гомеостаз магния в организме, изменяя его выделение с мочой. Транскрипционная активность TRPM6 регулируется кислотно-щелочным статусом, 17β-эстрадиолом и некоторыми иммуносупрессивными препаратами (например, FK506 и циклоспорин). 23Slc41a3, который экспрессируется в дистальном извитом канальце и кишечнике, как было показано, активно участвует в системной регуляции гомеостаза магния [47]. Было обнаружено, что генетически удаляемый Slc41a3 у мышей вызывает гипомагниемию, что указывает на его роль в метаболизме.
Магний естественным образом содержится во многих продуктах питания, доступен в качестве пищевой добавки и присутствует в таких лекарствах, как антациды и слабительные. Потребление магния из натуральных продуктов питания сократилось за последние несколько десятилетий благодаря промышленно развитому сельскому хозяйству и изменениям в привычках питания. Стандартная диета в Соединённых Штатах содержит около 50% рекомендуемой суточной нормы (RDA – recommended daily allowance) магния, и, по оценкам, три четверти всего населения потребляют диету с дефицитом магния [23, 48]. Рекомендуемая суточная норма (RDA) магния для взрослых составляет от 310 до 420 мг/сутки (таблица) [49]. Однако требуемое количество увеличивается во время беременности. Подсчитано, что более 50% женщин репродуктивного возраста не потребляют суточную норму магния [50, 51].
Рекомендуемая суточная норма магния [49 – Institute Medicine. Washington, DC. Natonal Academy Press ]
Кроме того, регулярные интенсивные физические упражнения могут вызвать потерю магния с мочой и потом [14]. Согласно данным Национального обследования здоровья и питания за 2005–2006 годы (NHANES – National Health and Nutrition Examination Survey), потребление магния было ниже предполагаемой средней потребности в рационе 48% населения Соединённых Штатов [50, 52, 53]. Продукты с высоким содержанием магния включают миндаль, бананы, фасоль, брокколи, коричневый рис, орехи кешью, яичный желток, рыбий жир, льняное семя, зеленые овощи, молоко, грибы, другие орехи, овсянку, семена тыквы, семена кунжута, соевые бобы, семена подсолнечника, сладкую кукурузу, тофу и цельные зерна сои. Однако, по оценкам, содержание магния в различных продуктах питания и овощах снижается в диапазоне от 25% до 80% по сравнению с уровнями до 1950 года [54]. Возможно, что ошибки или различия в системах измерения из-за технического прогресса могут указывать на такие изменения в содержании магния. Однако другие причины снижения содержания магния связаны с удалением магния при переработке пищевых продуктов, а также с изменениями почвенных условий. Например, рафинированные масла, зерно и сахар теряют большую часть своего магния во время обработки. Кроме того, более широкое использование пестицидов и удобрений изменяет качество почвы, что снижает содержание магния и других минералов при выращивании сельскохозяйственных культур и овощей.
Более того, изменение привычек питания от цельной пищи без консервантов к обработанному фаст-фуду также привело к снижению потребления магния. В обсервационном исследовании Инициативы по охране здоровья женщин, в котором приняли участие 73.684 женщины в постменопаузе, исходная минеральная плотность костей бедра была на 3% выше (а минеральная плотность костей всего тела была на 2% выше) у женщин, которые потребляли более 422 мг/сутки магния по сравнению с женщинами, которые потребляли менее 206 мг/сутки [55]. Однако, частота и относительный риск переломов бедра и тотальных переломов не различались по квинтилям потребления магния [55]. В исследовании Министерства сельского хозяйства США за 2011–2012 годы сообщалось, что среднее потребление магния для мужчин в Соединённых Штатах оказалось ниже ПДК [56]. Хотя среднее потребление магния увеличилось с 1977 по 2011 год примерно на 15% до 357 мг/сутки для мужчин [56], оно всё ещё было меньше ПДК в 420 мг/сутки.
В сравнительном исследовании состава пищевых таблиц правительства Великобритании было отмечено неуклонное снижение содержания магния в обычно потребляемых продуктах питания. Например, в период с 1940 по 1991 год снижение содержания магния составило примерно 24% в овощах, 17% во фруктах, 15% в мясе и 26% – в сырах [57]. Вода также является полезным источником магния, причём в некоторых видах жёсткой водопроводной воды содержится больше магния, чем в мягкой воде [58]. Уровень магния низкий у населения, потребляющего обработанные пищевые продукты с высоким содержанием рафинированного зерна, жира, фосфатов и сахара [57]. Витамин D3 (холекальциферол) вырабатывается в коже под воздействием солнечного света. Таким образом, витамин D не является настоящим витамином. Людям с оптимальным воздействием солнечного света не нужно употреблять пищевые добавки.
Поскольку стандартные диеты обычно не содержат достаточного количества витамина D, безопасное воздействие солнечного света или потребление продуктов питания, искусственно дополненных витамином D, необходимы для предотвращения осложнений, связанных с дефицитом витамина D [30, 32, 59, 60]. Витамин D, будь то D3 (животный источник) или D2 (неживой источник), не обладает значительной биологической активностью. Скорее всего, он нуждается в дальнейшей переработке в печени и почках для получения биологически активной формы 1,25-дигидроксивитамина D (1,25[OH]2D). Этот процесс активации происходит в 2 этапа:
(1) в печени холекальциферол гидроксилируется до 25-гидроксихолекальциферола (25[ОН]2D) ферментом 25-гидроксилазой; и
(2) в почках 25-гидроксихолекальциферол превращается в 1,25(ОН)2D ферментом 1α гидроксилазой [1, 2, 32, 38, 61]. Ферментативная активность как печеночной 25-гидроксилазы, так и почечной 1α-гидроксилазы является магний-зависимым процессом. Витамин D транспортируется в крови в связи с белками–носителями, и основным переносчиком является белок, связывающий витамин D. Важно отметить, что активность белка, связывающего витамин D, также зависит от магния (рис. 2) [62, 63].
Магний участвует как в активации, так и в инактивации витамина D.
Сокращения: 1,25 (ОН)2D – 1,25-dihydroxyvitamin D (biologically active form) – 1,25-дигидроксивитамин D (биологически активная форма);
24,25(ОН)2D – 24,25-Dihydroxyvitamin D – 24,25-дигидроксивитамин D;
25(ОН)D – calciferol (inactive form); кальциферол (неактивная форма);
D2 – vitamin D2 (from nonanimal sources) – витамин D2 (из неживых источников);
D3 – vitamin D3 (from animal sources) – витамин D3 (из животных источников);
DBP – vitamin D–binding protein – белок, связывающий витамин D;
Mg – magnesium – магний;
VDR – vitamin D receptors – рецепторы витамина D.
Высокая распространённость дефицита витамина D является насущной проблемой глобального здравоохранения, поскольку гиповитаминоз D, как утверждается, является независимым фактором риска общей смертности [53, 64]. Дефицит питательных веществ может быть кумулятивным следствием недостаточности питания, снижения всасывания или чрезмерной экскреции. Дефицит витамина D (<12 нг/мл) может возникнуть, когда регулярное потребление ниже рекомендуемых уровней в течение длительного периода, контакт с солнечным светом минимален, почки не способны вырабатывать активную форму витамина D или нарушается всасывание витамина D в кишечнике. Недостаточность витамина D (12–20 нг/мл) объясняется низким воздействием солнечного света, источника UVB, который необходим для стимулирования синтеза витамина D в коже. Кроме того, сезонные колебания, погодные условия, географическая широта проживания и одежда могут влиять на уровни 25(OH)D [28, 65–67] в плазме крови; раса, пигментация кожи и возраст также могут влиять на уровни витамина D [30, 68, 69].
Взаимодействие между магнием и витамином D
Питательные вещества координированно взаимодействуют в организме; сообщалось, что 1,25(OH)2D может стимулировать всасывание магния в кишечнике [14]. Влияние добавок витамина D на уровень циркулирующего магния было исследовано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [31]. У 126 взрослых пациентов с контролируемым диабетом (55 мужчин и 71 женщина; средний возраст 53,6 [10,7] лет) было обнаружено значительное повышение уровня магния в сыворотке крови после приема добавок с витамином D3 (2000 МЕ/сут) в течение 6 месяцев [31]. И наоборот, магний действует как кофактор белка, связывающего витамин D. Более того, как уже упоминалось, метаболизм витамина D путём печеночного 25-гидроксилирования и почечного 1α-гидроксилирования в активную форму 1,25(OH)2D является магний-зависимым процессом. Дефицит магния приводит к снижению уровня 1,25(ОН)2D и нарушению реакции паратиреоидного гормона (ПТГ – PTH – parathyroid hormone), и это связано с рахитом, связанным с зависимостью от магния, устойчивым к витамину D [14, 70, 71]. Было показано, что добавки магния заметно снижают устойчивость к лечению витамином D [14, 70, 71]. Магний является вторым по распространённости внутриклеточным катионом и играет ключевую роль в минерализации костей, влияя на синтез активных метаболитов витамина D [33, 34]. Исследования показали, что риск смертности, связанный с гиповитаминозом D, может быть изменен потреблением магния [14, 70–72]. Эффективность и клинические преимущества витамина D значительно снижаются, когда гомеостаз магния в организме не поддерживается. Витамин D также играет ключевую роль вo всасывании фосфата и магния в кишечнике, влияя на конечный процесс минерализации скелета [1, 2, 39]. Более ранние исследования показали, что активность 3 основных ферментов, превращающих витамин D, и белков, связывающих витамин D, зависит от магния; этими тремя ферментами являются 25-гидроксилаза в печени и 1α-гидроксилаза и 24-гидроксилаза в почках [33, 34]. Добавки магния заметно уменьшают резистентность к лечению витамином D у пациентов с рахитом [14, 70, 71]. Согласно данным NHANES, высокое потребление магния снижает риск дефицита или недостаточности витамина D среди населения в целом [53]. Кроме того, магний играет важную роль в иммунорегуляции организма. Это имеет решающее значение для иммунокомпетентности и естественного и адаптивного иммунитета, c частичным влиянием на активность метаболитов витамина D [22, 73].
Кроме того, было обнаружено, что потенциальная связь сывороточного 25(OH)D со смертностью, особенно из-за сердечно-сосудистых заболеваний и колоректального рака, изменяется при приеме магния, и обратные ассоциации были обнаружены в основном среди лиц, чьё потребление магния было выше среднего. Магний жизненно важен для поддержания здорового сердца; он помогает стабилизировать сердечный ритм и играет важную роль в предотвращении аномального свёртывания крови в сердце. Магний также помогает поддерживать здоровый уровень артериального давления [23, 74, 75]. Исследования показали, что магний очень эффективен в снижении частоты сердечных приступов и инсультов [14, 76, 77]. Была обнаружена положительная связь между потреблением магния с пищей и минеральной плотностью костной ткани [55, 78–81]. Хотя большинство исследований по лечению и профилактике остеопороза были сосредоточены на увеличении потребления кальция и витамина D. Исследование [82] показало, что люди, которые потребляли наибольшее количество магния (420 мг для мужчин и 320 мг для женщин), имели более высокую плотность костной ткани и более низкий риск остеопороза (рисунок 3). В исследовании, проведённом на небольшом числе женщин с остеопорозом в постменопаузе, у женщин, которые перорально принимали цитрат магния в течение 30 дней, были обнаружены биохимические особенности подавленного обмена костной ткани [82]. По сравнению с исходным уровень остеокальцина в сыворотке крови снизился на 5% у женщин, которые не получали добавки магния (контроль), а уровень остеокальцина в сыворотке крови увеличился примерно на 44% у женщин, которые получали пероральные добавки магния. Уровень дезоксипиридинолина в моче снизился примерно на 41% в группе, получавшей добавки магния, и на 5% в контрольной группе (без добавок). Уровень ПТГ (PTH) в сыворотке крови снизился на 32% в группе, получавшей магний, по сравнению с 4% в контрольной группе [82].
Потребление RDA (суточной нормы) магния может быть более эффективным в предотвращении истончения костей, чем витамин D, поскольку магний усиливает активность витамина D, возможно, за счёт увеличения его абсорбции и эндогенной активации [55, 78–80]. В кости магний связывается на поверхности кристаллов гидроксиапатита, чтобы определить его размер. Кристаллы магния в костях с дефицитом магния больше, и они могут образовывать хрупкие кости, склонные к переломам [84]. В дополнение к минерализации скелета магний также способствует пролиферации остеобластов, а его дефицит ухудшает формирование костной ткани. У 85 крыс с дефицитом магния уменьшилась костная масса, связанная с уменьшением количества остеобластов [86, 87].
Было обнаружено, что магний является фактором, способствующим развитию остеопороза у пациентов с дефицитом витамина D и сниженным уровнем PTH [88]. Исследования показали, что магний может влиять на синтез PTH и определять количество рецепторов витамина D; следовательно, дефицит уровней магния может привести к снижению синтеза и секреции PTH и уменьшению количества доступных рецепторов витамина D в клетках-мишенях [42]. В одном исследовании [53] утверждалось, что значительное увеличение уровня 25(OH)D в сыворотке крови было достигнуто только при приёме добавок витамина D с магнием; другое исследование [89] подтвердило это, не обнаружив повышения уровня 25(OH)D в сыворотке крови ни при приёме витамина D, ни при приёме только добавок магния. Исследование на мышах показало, что дефицит магния во время беременности влияет как на метаболизм жирных кислот у матери, так и у плода и отрицательно влияет на рост и выживаемость плода, подчёркивая важность адекватного статуса магния у матери для лучшего исхода беременности [90].
Будущие исследования
Магний является важным кофактором для синтеза витамина D, а активированный витамин D, в свою очередь, может увеличивать всасывание магния в кишечнике и, следовательно, может образовывать петлю обратной связи для поддержания его гомеостаза. Что касается опорно-двигательного аппарата, в будущих исследованиях может быть изучено синергическое влияние уровня витамина D и магния наряду с остеопатическим манипулятивным лечением на работоспособность. Роль и регуляция магния в здоровье и болезнях – это быстро развивающаяся область. Исследования показали, что добавки магния могут повысить эффективность активности витамина D; следовательно, дальнейшие контролируемые исследования должны определить дозу магния, необходимую для конкретной клинической ситуации для уменьшения нарушений, связанных с витамином D.
Заключение
Гомеостаз магния поддерживается тонким взаимодействием кишечника, костей и почек. Магний является важным кофактором для синтеза и активации витамина D и, в свою очередь, может увеличить всасывание магния в кишечнике и создать петлю обратной связи для поддержания его гомеостаза. Нарушение регуляции любого из этих питательных веществ может быть связано с различными нарушениями, включая деформации скелета, сердечно-сосудистые заболевания и метаболический синдром [91]. Основной принцип остеопатической медицины заключается в поощрении врождённой способности организма к самовосстановлению. Лучшее понимание того, как добавки магния могут уменьшить осложнения, связанные с дефицитом витамина D, поможет улучшить уход за пациентами.
From the Department of Preventive & Community Dentistry, University of Rwanda College of Medicine & Health Sciences, School of Dentistry in Kigali (Ms Uwitonze and Dr Razzaque); the Department of Pathology at Lake Erie College of Osteopathic Medicine in Erie, Pensylvania (Dr Razzaque); the Department of Applied Oral Sciences at Forsyth Institute at Harvard School of Dental Medicine Affiliate in Cambridge, Massachusets (Dr Razzaque). Dr Razzaque is a visiting professor at the Harvard School of Dental Medicine in Boston, Massachusetts, and an honorary professor at the University of Rwanda College of Medicine & Health Sciences. The current article is part of the Vitamin D & Oral Health project at the School of Dentistry at the University of Rwanda College of Medicine & Health Sciences through Rwanda Human Resources for Health Program in collaboration with Harvard University.
*Address correspondence to Mohammed S. Razzaque, MBBS, PhD, Department of Pathology, Lake Erie College of Osteopathic Medicine, 1858 W Grandview Blvd, Room B2-306, Erie, PA 16509-1025. Email: mrazzaque@ lecom. edu, mraz zaque @ hms.harvard.edu
Благодарности
We thank Rufsa H. Afroze, MA; M. Muhit Razzaque, MSc; and Michael P. Rowane, DO, for reading the manuscript and providing useful suggestions.
References (Ссылки)
1. DussoAS. Update on the biologic role of the vitamin D endocrine system. Curr Vasc Pharmacol.2014;12(2):272-277. doi:10.2174/15701611113119990026Search in Google Scholar
2. BrownRB, HaqA, StanfordCF, RazzaqueMS. Vitamin D, phosphate, and vasculotoxicity. Can J Physiol Pharmacol.2015;93(12):1077-1082. doi:10.1139/cjpp-2015-0083Search in Google Scholar
3. RazzaqueMS. Bone-kidney axis in systemic phosphate turnover. Arch Bio chem Biophys.2014;561:154-158. doi:10.1016/j.abb.2014.06.031Search in Google Scholar
4. RazzaqueMS. Phosphate toxicity: new insights into an old problem. Clin Sci (Lond).2011;120(3):91-97. doi:10.1042/CS20100377Search in Google Scholar
5. RazzaqueMS. The FGF23-Klotho axis: endocrine regulation of phosphate homeostasis. Nat Rev Endocrinol.2009;5(11):611-619. doi:10.1038/ nrendo. 2009. 196 Search in Google Scholar
6. RazzaqueMS. FGF23-mediated regulation of systemic phosphate homeosta sis: is Klotho an essential player?Am J Physiol Renal Physiol .2009; 296(3): F470- 476. doi:10.1152/ajprenal.90538.2008Search in Google Scholar
7. Jahnen-DechentW, KettelerM.Magnesium basics.Clin Kidney J.2012;5(suppl 1):i3-i14. doi:10.1093/ndtplus/sfr163Search in Google Scholar
8. MeintzerRB, SteenbockH. Vitamin D and magnesium absorption. J Nutr.1955; 56(2):285-294.Search in Google Scholar
9. LynchHT, LemonHM, HennMJ, EllingsonRJ, GrissomRL. Vitamin D-intoxicated patient with hypoparathyroidism; hypercalcemia, acute cerebellar ataxia, and eeg changes: magnesium sulfate therapy. Arch Intern Med.1964;114:375-380. doi:10. 1001/ archinte.1964.03860090109011Search in Google Scholar
10. ReddyP, EdwardsLR. Magnesium supplementation in vitamin D deficiency. Am J Ther.2017. doi:10.1097/MJT.0000000000000538Search in Google Scholar
11. NellisJC, TufanoRP, GourinCG. Association between magnesium disorders and hypocalcemia following thyroidectomy. Otolaryngol Head Neck Surg. 2016; 155 (3): 402-410. doi:10.1177/0194599816644594Search in Google Scholar
12. HaqA, SvobodovaJ, ImranS, StanfordC, RazzaqueMS. Vitamin D deficiency: a single centre analysis of patients from 136 countries. J Steroid Biochem Mol Biol.2016;164:209-213. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.02.007Search in Google Scholar
13. CaspiR, AltmanT, DreherK, et al.The MetaCyc database of metabolic pathways and enzymes and the BioCyc collection of pathway/genome databases. Nuc leic Acids Res.2012;40(database issue):D742-D753. doi:10.1093/nar/ gkx935 Search in Google Scholar
14. SwaminathanR. Magnesium metabolism and its disorders. Clin Biochem Rev. 2003;24(2):47-66.Search in Google Scholar
15. NoronhaJL, MatuschakGM. Magnesium in critical illness: metabolism, assessment, and treatment. Intensive Care Med.2002;28(6):667-679. doi:10.1007/ s00 134 -002-1281-ySearch in Google Scholar
16. HouillierP. Mechanisms and regulation of renal magnesium transport. Annu Rev Physiol.2014;76:411-430. doi:10.1146/annurev-physiol-021113-170336Search in Google Scholar
17. ChamnongpolS, GroismanEA. Mg2+ homeostasis and avoidance of metal toxicity. Mol Microbiol.2002;44(2):561-571. doi:10.1046/j.1365-2958.2002.02917.xSe arch in Google Scholar
18. WeglickiWB, Mak IuT, ChmielinskaJJ, Tejero-Taldo MI, Komarov AM, Kramer JH. The role of magnesium deficiency in cardiovascular and intestinal inflammation. Magnes Res.2010;23(4):S199-206. doi:10.1684/ mrh.2010. 0218 Search in Google Scholar
19. KramerJH, MakIT, PhillipsTM, WeglickiWB. Dietary magnesium intake influences circulating pro-inflammatory neuropeptide levels and loss of myocardial tolerance to postischemic stress. Exp Biol Med (Maywood).2003;228(6):665-673.Search in Google Scholar
20. de RouffignacC, QuammeG. Renal magnesium handling and its hormonal control. Physiol Rev.1994;74(2):305-322. doi:10.1152/physrev.1994.74.2.305Search in Google Scholar
21. QuammeGA, de RouffignacC. Epithelial magnesium transport and regulation by the kidney. Front Biosci.2000;5:D694-D711.Search in Google Scholar
22. TouyzRM. Magnesium in clinical medicine. Front Biosci.2004;9:1278-1293. Search in Google Scholar
23. SeoJW, ParkTJ. Magnesium metabolism. Electrolyte Blood Press.2008; 6(2): 86-95. doi:10.5049/EBP.2008.6.2.86Search in Google Scholar
24. ElinRJ. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy. Magnes Res.2010;23(4):S194-S198. doi:10.1684/mrh.2010.0213Search in Google Scholar
25. WelshJ. Function of the vitamin D endocrine system in mammary gland and breast cancer. Mol Cell Endocrinol.2017;453:88-95. doi:10.1016/j. mce.2017.04. 026 Search in Google Scholar
26. ChirumboloS, BjorklundG, SboarinaA, VellaA. The role of vitamin D in the immune system as a pro-survival molecule. Clin Ther.2017;39(5):894-916. doi:10.1016/j.clinthera.2017.03.021Search in Google Scholar
27. BerridgeMJ. Vitamin D deficiency and diabetes. Biochem J.2017;474(8): 1321-1332. doi:10.1042/BCJ20170042Search in Google Scholar
28. UwitonzeAM, MurerereheJ, InezaMC, et al. Effects of vitamin D status on oral health. J Steroid Biochem Mol Biol.2017;175:190-194. doi:10.1016/j. jsbmb.2017.01. 020 Search in Google Scholar
29. HaqA, SvobodovaJ, SofiNY, et al.Vitamin D status among the juvenile population: a retrospective study.J Steroid Biochem Mol Biol.2017;175:49-54. doi:10. 1016/j.jsbmb.2017.01.005Search in Google Scholar
30. RazzaqueMS. Sunlight exposure: do health benefits outweigh harm? J Steroid Biochem.Mol Biol.2018;175:44-48. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.09.004Search in Google Scholar
31. Al-DaghriNM, AlkharfyKM, KhanN, et al. Vitamin D supplementation and serum levels of magnesium and selenium in type 2 diabetes mellitus patients: gender dimorphic changes. Int J Vitam Nutr Res.2014;84(1-2):27-34. doi:10.1024/0300-9831/a000190Search in Google Scholar
32. RazzaqueMS. The dualistic role of vitamin D in vascular calcifications. Kidney Int.2011;79(7):708-714. doi:10.1038 /ki.2010.432Search in Google Scholar
33. RiscoF, TrabaML. Possible involvement of a magnesium dependent mitochondrial alkaline phosphatase in the regulation of the 25-hydroxyvitamin D3-1 alpha-and 25-hydroxyvitamin D3-24R-hydroxylases in LLC-PK1 cells. Magnes Res. 1994;7(3-4):169-178.Search in Google Scholar
34. RiscoF, TrabaML. Influence of magnesium on the in vitro synthesis of 24,25-dihydroxyvitamin D3 and 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3. Magnes Res.1992;5(1):5-14.Search in Google Scholar
35. Cerit L.Genetic variation in vitamin D receptor gene (Fok1:rs2228570) is associated with risk of coronary artery disease.Biomarkers.2017;22(3-4):387. doi:10.1080 /1354750X.2016.1204008Search in Google Scholar
36. Sath S, Shah AR, Nadeem S, Rafiq SN, JeelaniI. Hypervitaminosis D in Kash miri population: a case series of 11 patients. SSRG Int J Med Sci.2016;3:1-6. doi:10.14445/23939117/IJMS-V3I2P101Search in Google Scholar
37. ReynoldsJA, BruceIN. Vitamin D treatment for connective tissue diseases: hope beyond the hype?Rheumatology (Oxford).2017;56(2):178-186. doi: 10. 1093/ rheu matology/kew1212Search in Google Scholar
38. HolickMF. Vitamin D evolutionary, physiological and health perspectives.Curr Drug Targets.2011;12(1):4-18.Search in Google Scholar
39. LanskeB, RazzaqueMS. Vitamin D and aging: old concepts and new insights. J Nutr Biochem.2007;18(12):771-777. doi:10.1016/j.jnutbio.2007.02.002Search in Google Scholar
40. BeggsMR, AppelI, SvenningsenP, SkjodtK, AlexanderRT, DimkeH. Expression of transcellular and paracellular calcium and magnesium transport proteins in renal and intestinal epithelia during lactation. Am J Physiol Renal Physiol.2017;313(3):F629-F640. doi:10.1152/ajprenal.00680.2016.Search in Google Scholar
41. HoornEJ, ZietseR. Disorders of calcium and magnesium balance: a physiology-based approach. Pediatr Nephrol.2013;28(8):1195-1206. doi:10. 1007/ s00467 -012-2350-2Search in Google Scholar
42. Rodriguez-OrtizME, CanalejoA, HerenciaC, et al. Magnesium modulates parathyroid hormone secretion and upregulates parathyroid receptor expression at moderately low calcium concentration. Nephrol Dial Transplant.2014;29(2):282-289. doi:10.1093/ndt/gft400Search in Google Scholar
43. CunninghamJ, RodriguezM, MessaP.Magnesium in chronic kidney disease Stages 3 and 4 and in dialysis patients.Clin Kidney J.2012;5(suppl 1):i39-i51. doi: 10. 1093/ndtplus/sfr166Search in Google Scholar
44. YuAS. Evolving concepts in epithelial magnesium transport. Curr Opin Nephrol Hypertens.2001;10(5):649-653.Search in Google Scholar
45. GlaudemansB, KnoersNV, HoenderopJG, BindelsRJ. New molecular players facilitating Mg(2+) reabsorption in the distal convoluted tubule. Kidney Int.2010;77(1): 17-22. doi:10.1038/ki.2009.358Search in Google Scholar
46. GlaudemansB, van der WijstJ, ScolaRH, et al. A missense mutation in the Kv1.1 voltage-gated potassium channel-encoding gene KCNA1 is linked to human autosomal dominant hypomagnesemia. J Clin Invest.2009;119(4):936-942. doi:10. 1172 /JCI36948Search in Google Scholar
47. de BaaijJH, ArjonaFJ, van den Brand M, et al. Identification of SLC41A3 as a novel player in magnesium homeostasis. Sci Rep.2016;6:28565. doi:10. 1038/ srep 28 565 Search in Google Scholar
48. Choi YH, Miller JM, Tucker KL, Hu H, Park SK. Antioxidant vitamins and magnesium and the risk of hearing loss in the US general population. Am J Clin Nutr.2014;99(1):148-155. doi:10.3945/ajcn.113.068437Search in Google Scholar
49. Institute of Medicine.Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D and Fluoride.Washington, DC: National Academy Press; 2010. Search in Google Scholar
50. RosanoffA, WeaverCM, RudeRK. Suboptimal magnesium status in the United States: are the health consequences underestimated?Nutr Rev.2012;70(3):153-164. doi:10.1111/j.1753-4887.2011.00465.xSearch in Google Scholar
51. FordES, MokdadAH. Dietary magnesium intake in a national sample of US adults. J Nutr.2003;133(9):2879-2882.Search in Google Scholar
52. AhluwaliaN, DwyerJ, TerryA, MoshfeghA, JohnsonC. Update on NHANES dietary data: focus on collection, release, analytical considerations, and uses to inform public policy. Adv Nutr.2016;7(1):121-134. doi:10.3945/an.115.009258Search in Google Scholar
53. DengX, SongY, MansonJE, et al. Magnesium, vitamin D status and mortality: results from US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2001 to 2006 and NHANES III. BMC Med.2013;11:187. doi:10.1186/1741-7015-11-187Search in Google Scholar
54. ThomasD.The mineral depletion of foods available to us as a nation (1940-2002)—a review of the 6th edition of McCance and Widdowson.Nutr Health.2007;19(1-2):21-55.Search in Google Scholar
55. OrchardTS, LarsonJC, AlghothaniN, et al. Magnesium intake, bone mineral density, and fractures: results from the Women's Health Initiative Observational Study. Am J Clin Nutr.2014;99(4):926-933. doi:10.3945/ajcn.113.067488Search in Google Scholar
56. Table 37: total nutrient intakes: percent reporting and mean amounts of selected vitamins and minerals from food and beverages and dietary supplements, by gender and age, in the United States, 2011-2012. United States Department of Agriculture website.https://www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/1112/Table_37_SUP_GEN_11.pdf.Search in Google Scholar
57. ThomasD. A study on the mineral depletion of the foods available to us as a nation over the period 1940 to 1991. Nutr Health.2003;17(2):85-115. doi:10.1177/ 026010600301700201Search in Google Scholar
58. JiangL, HeP, ChenJ, et al.Magnesium levels in drinking water and coronary heart disease mortality risk: a meta-analysis.Nutrients.2016;8(1). doi:10.3390/ nu 8010 005Search in Google Scholar
59. UwitonzeAM, UwambayeP, IsyagiM, et al.Periodontal diseases and adverse pregnancy outcomes: is there a role for vitamin D [published online January 16, 2018]?J Steroid Biochem Mol Biol. doi:10.1016/j.jsbmb.2018.01.010Search in Google Scholar
60. DussoAS, BrownAJ, SlatopolskyE. Vitamin D.Am J Physiol Renal Physiol. 2005;289(1):F8-28. doi:10.1152/ajprenal.00336.2004Search in Google Scholar
61. HolickMF. Sunlight, ultraviolet radiation, vitamin D and skin cancer: how much sunlight do we need?Adv Exp Med Biol.2014;810:1-16.Search in Google Scholar
62. RudeRK. Skeletal adenylate cyclase: effect of Mg2+, Ca2+, and PTH. Calcif Tissue Int.1985;37(3):318-323.Search in Google Scholar
63. RudeRK, AdamsJS, RyzenE, et al. Low serum concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D in human magnesium deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 61(5) 933-940. doi:10.1210 /jcem-61-5-933Search in Google Scholar
64. NairR, MaseehA. Vitamin D: the "sunshine" vitamin.J Pharmacol Pharma cother. 2012;3(2):118-126. doi:10.4103/0976-500X.95506Search in Google Scholar
65. HolickMF. Deficiency of sunlight and vitamin D.BMJ.2008;336(7657):1318-1319. doi:10.1136/bmj.39581.411424.80Search in Google Scholar
66. HolickMF. Sunlight, UV-radiation, vitamin D and skin cancer: how much sunlight do we need?Adv Exp Med Biol.2008;624:1-15. doi:10.1007/978-0-387-77574-6_1Search in Google Scholar
67. SaraffV, ShawN. Sunshine and vitamin D. Arch Dis Child.2016;101(2):190-192. doi:10.1136/archdischild-2014-307214Search in Google Scholar
68. HolickMF. Vitamin D and sunlight: strategies for cancer prevention and other health benefits. Clin J Am Soc Nephrol.2008;3(5):1548-1554. doi:10.2215/ CJN. 01350 308 Search in Google Scholar
69. RazzaqueMS. Can adverse effects of excessive vitamin D supplementation occur without developing hypervitaminosis D?J Steroid Biochem Mol Biol.2017;pii: S0960-0760(17)30171-1.doi:10.1016/j.jsbmb.2017.07.006 Search in Goog le Scholar
70. OzsoyluS, HanioğluN. Serum magnesium levels in children with vitamin D deficiency rickets. Turk J Pediatr.1977;19(3-4):89-96.Search in Google Scholar
71. AnastCS. Magnesium studies in relation to vitamin D-resistant rickets. Pediatrics.1967;40(3):425-435.Search in Google Scholar
72. MedalleR, WaterhouseC, HahnTJ. Vitamin D resistance in magnesium defi ciency. Am J Clin Nutr.1976;29(8):854-858.Search in Google Scholar
73. TamM, GomezS, Gonzalez-GrossM, MarcosA. Possible roles of magnesium on the immune system. Eur J Clin Nutr.2003;57(10):1193-1197. doi:10. 1038/sj.ejcn. 1601689Search in Google Scholar
74. KassL, WeekesJ, CarpenterL. Effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis. Eur J Clin Nutr.2012;66(4):411-418. doi:10. 1038/ ejcn. 2012.4Search in Google Scholar
75. GroberU, SchmidtJ, KistersK. Magnesium in prevention and therapy. Nut rients.2015;7(9):8199-8226. doi:10.3390/nu7095388Search in Google Scholar
76. JoaoMatias P, AzevedoA, LaranjinhaI, et al. Lower serum magnesium is associated with cardiovascular risk factors and mortality in haemodialysis patients. Blood Purif.2014;38(3-4):244-252. doi:10.1159/000366124Search in Google Scholar
77. SongY, MansonJE, CookNR, AlbertCM, BuringJE, LiuS. Dietary magnesium intake and risk of cardiovascular disease among women. Am J Cardiol.2005; 96(8): 1135-1141. doi:10.1016/j.amjcard.2005.06.045Search in Google Scholar
78. Farsinejad-MarjM, SaneeiP, EsmaillzadehA. Dietary magnesium intake, bone mineral density and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis. Osteoporos Int.2016;27(4):1389-1399. doi:10.1007/s00198-015-3400-ySearch in Google Scholar
79. Nieves JW.Bone. Maximizing bone health—magnesium, BMD and fractures. Nat Rev Endocrinol.2014;10(5):255-256. doi:10.1038/nrendo.2014.39Search in Google Scholar
80. YoshizawaS, BrownA, BarchowskyA, SfeirC. Magnesium ion stimulation of bone marrow stromal cells enhances osteogenic activity, simulating the effect of magnesium alloy degradation. Acta Biomater.2014;10(6):2834-2842. doi:10.1016/j. actbio.2014.02.002Search in Google Scholar
81. RudeRK, SingerFR, GruberHE. Skeletal and hormonal effects of magnesium deficiency.J Am Coll Nutr.2009;28(2):131-141.Search in Google Scholar
82. AydinH, DeyneliO, YavuzD, et al. Short-term oral magnesium supple men tation suppresses bone turnover in postmenopausal osteoporotic women. Biol Trace Elem Res.2010;133(2):136-143. doi:10.1007/s12011-009-8416-8Search in Google Scholar
83. SalimiMH, HeughebaertJC, NancollasGH. Crystal growth of calcium phos phates in the presence of magnesium ions.Langmuir.1985;1:119-122. doi:10. 1021/ la00061a019Search in Google Scholar
84. CohenL, LaorA, KitzesR. Bone magnesium, crystallinity index and state of body magnesium in subjects with senile osteoporosis, maturity-onset diabetes and women treated with contraceptive preparations. Magnesium.1983;2:70-75.Search in Google Scholar
85. LuWC, PringaE, ChouL. Effect of magnesium on the osteogenesis of normal human osteoblasts. Magnes Res.2017;30(2):42-52. doi:10.1684/mrh.2017.0422Search in Google Scholar
86. RudeRK, GruberHE. Magnesium deficiency and osteoporosis: animal and human observations. J Nutr Biochem.2004;15(12):710-716. doi:10.1016/ j.jnutbio. 2004. 08.001Search in Google Scholar
87. RudeRK, GruberHE, NortonHJ, WeiLY, FraustoA, MillsBG. Bone loss indu ced by dietary magnesium reduction to 10% of the nutrient requirement in rats is associated with increased release of substance P and tumor necrosis factor-alpha. J Nutr.2004;134(1):79-85.Search in Google Scholar
88. SahotaO, MundeyMK, SanP, GodberIM, HoskingDJ. Vitamin D insufficiency and the blunted PTH response in established osteoporosis: the role of magnesium deficiency. Osteoporos Int.2006;17(7):1013-1021. doi:10.1007/s00198-006-0084-3 Sea rch in Google Scholar
89. FussM, BergmannP, BergansA, et al. Correction of low circulating levels of 1,25-dihydroxyvitamin D by 25-hydroxyvitamin D during reversal of hypomagnesae mia. Clin Endocrinol (Oxf).1989;31(1):31-38.Search in Google Scholar
90. GuptaM, SolankiMH, ChatterjeePK, et al. Maternal magnesium deficiency in mice leads to maternal metabolic dysfunction and altered lipid metabolism with fetal growth restriction. Mol Med.2014;20:332-340. doi:10.2119/molmed.2014.00137Search in Google Scholar
91. Moore-SchiltzL, AlbertJM, SingerME, SwainJ, NockNL. Dietary intake of calcium and magnesium and the metabolic syndrome in the National Health and Nutrition Examination (NHANES) 2001-2010 data. Br J Nutr.2015;114(6):924-935. doi: 10.1017 /S0007114515002482Search in Google Scholar
Received: 2017-12-07
Accepted: 2017-12-12
Published Online: 2018-03-01
Published in Print: 2018-03-01
© 2018 American Osteopathic Association
