Аббревиатуры:
ГЭРБ – Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ИПП – ингибиторы протонной помпы

РКИ – рандомизированные контролируемые исследования
ЭЭ – эрозивный эзофагит
EE – erosive esophagitis – эрозивный эзофагит
EGJ – пищеводно-желудочное соединение
GERD – Gastroesophageal reflux disease – Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
H2RA – histamine-2-receptor antagonists – антагонисты гистамин-2-рецепторов
HRM – high-resolution manometry – манометрия с высоким разрешением
LES – lower esophageal sphincter – нижний пищеводный сфинктер
LPR – laryngopharyngeal reflux – ларингофарингеальный рефлюкс
MSA – magnetic sphincter augmentation – магнитная аугментация сфинктера
xPPIs – proton pump inhibitors – ингибиторы протонной помпы
RCTs – randomized controlled trials – рандомизированные контролируемые исследования
RFS – reflux finding score – оценка определения рефлюкса
RYGB – Roux-en-Y of gastric bypass – желудочное шунтирование по методу
Roux-en-Y
SAP – symptom association probability – вероятность ассоциации симптомов
SI – symptom index – индекс симптомов
TIF – transoral incisionless fundoplication – трансоральная безрезцовая имплантация

Абстракт

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ – GERD – Gastroesophageal reflux disease) по-прежнему остается одним из наиболее распространенных заболеваний, наблюдаемых гастроэнтерологами, хирургами и врачами первичной медицинской помощи. Наше понимание различных проявлений ГЭРБ, усовершенствований в диагностическом тестировании и подхода к ведению пациентов эволюционировали. За это время внимание к ингибиторам протонной помпы (ИПП – PPIs – proton pump inhibitors) значительно возросло. Хотя ИПП остаются предпочтительным методом лечения ГЭРБ, в многочисленных публикациях поднимаются вопросы о побочных эффектах, вызывая сомнения в безопасности длительного применения и усиливая обеспокоенность по поводу чрезмерного назначения ИПП. Появились новые данные, касающиеся возможностей хирургических и эндоскопических вмешательств. В этом новом документе мы предоставляем обновлённые, основанные на фактических данных рекомендации и практическое руководство по оценке и лечению ГЭРБ, включая фармакологическое, образ жизни, хирургическое и эндоскопическое лечение. Для оценки фактических данных и силы рекомендаций использовалась система классификации рекомендаций, Оценки, разработки и оценивания. Также приводятся ключевые концепции и предложения, которые на момент написания этой статьи не имеют достаточных доказательств для оценки.

Вступление

Многое изменилось, многое осталось прежним. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) по-прежнему остаётся одним из наиболее распространённых заболеваний, наблюдаемых гастроэнтерологами, хирургами и врачами первичной медицинской помощи. С момента публикации последнего руководства Американского колледжа гастроэнтерологов по лечению рефлюкса [1] появились клинически важные достижения в хирургической и эндоскопической терапии ГЭРБ. Наше понимание различных проявлений ГЭРБ, усовершенствований в диагностическом тестировании и подхода к ведению пациентов эволюционировали. За это время значительно возросло внимание к ингибиторам протонной помпы (ИПП). Несмотря на то, что ИПП остаются предпочтительным методом лечения ГЭРБ, в многочисленных публикациях поднимаются вопросы о побочных эффектах, вызывая сомнения в безопасности длительного применения и усиливая обеспокоенность по поводу чрезмерного назначения ИПП. В этом новом документе мы предоставляем обновлённые, основанные на фактических данных рекомендации и практические рекомендации по оценке и лечению ГЭРБ, включая фармакологическое, образ жизни, хирургическое и эндоскопическое лечение. Лечение функциональной изжоги и других функциональных симптомов верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выходит за рамки данного руководства. Дополнительные подробности, касающиеся физиологического тестирования пищевода, описаны в других руководствах.
Краткое изложение и обоснованность рекомендаций можно найти в таблице 1, а ключевые концепции кратко изложены в таблице 2.
(а) Алгоритм лечения симптомов, предполагаемых из-за ГЭРБ, не полностью реагирующих на ИПП, ранее эмпирически леченных ИПП без объективного обследования.
GERD, gastroesophageal reflux disease – ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
EGD, esophagogastroduodenoscopy ЭГД – эзофагогастродуоденоскопия;
LA – Los Angeles – Лос-Анджелес;
PPI, proton pump inhibitor – ингибитор протонной помпы ИПП;
(б) Алгоритм лечения симптомов, предполагаемых из-за ГЭРБ, не полностью реагирующих на ИПП у пациентов, ранее объективно определённых как ГЭРБ.
* LA B/C/D ГЭРБ, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
EGD, esophagogastroduodenoscopy – эзофагогастродуоденоскопия;
MSA, magnetic sphincter augmentation – увеличение магнитного сфинктера;
TIF, transoral incisionless fundoplication – трансоральная безрезцовая фундопликация

Методы
Руководство структурировано в формате утверждений, которые авторы контента считают клинически важными для оценки и лечения ГЭРБ. Авторы разработали вопросы PICO и выполнили поиск литературы по каждому вопросу с помощью научного библиотекаря. Для оценки качества доказательств по каждому утверждению использовалась классификация рекомендаций, Оценка, Разработка и процесс оценивания [3]. Качество доказательств выражается как высокое (мы уверены в оценке эффекта в поддержку конкретной рекомендации), умеренное, низкое или очень низкое (у нас очень мало уверенности в оценке эффекта в поддержку конкретной рекомендации), основанное на риске предвзятости исследований, свидетельствах предвзятости публикаций, разнородность исследований, прямота доказательств и точность оценки эффекта [4]. Сила рекомендации определяется либо как сильная (рекомендация), либо как условная (предложение), основанная на качестве доказательств, соотношении рисков и выгод, осуществимости и затратах с учётом воспринимаемых пациентом и популяционных факторов [5]). Более того, краткое изложение фактических данных для каждого раздела содержит важные сведения о данных, подтверждающих заявления.

Наша цель – продемонстрировать документ, который предлагает рекомендации по наилучшей практике для врачей, ухаживающих за пациентами с ГЭРБ. Эти рекомендации разработаны для поддержки клинической практики и предлагают предпочтительные подходы к типичному пациенту с конкретной медицинской проблемой на основе доступной в настоящее время опубликованной литературы.

При вынесении клинического суждения, особенно когда лечение сопряжено со значительными рисками, медицинские работники должны учитывать это руководство в дополнение к сопутствующим заболеваниям, состоянию здоровья и предпочтениям конкретного пациента, чтобы выработать подход, ориентированный на пациента.


ДИАГНОЗ GERD
Приведенные ниже рекомендации по диагностике ГЭРБ также проиллюстрированы на рисунке 1.
Рекомендации
1. Для пациентов с классическими симптомами ГЭРБ в виде изжоги и срыгивания, у которых нет тревожных симптомов, мы рекомендуем 8-недельное исследование эмпирических ИПП один раз в день перед приёмом пищи (убедительная рекомендация, средний уровень доказательности).
2. Мы рекомендуем попытаться прекратить ИПП у пациентов, у которых классические симптомы ГЭРБ соответствуют 8-недельному эмпирическому исследованию ИПП (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
3. Мы рекомендуем диагностическую эндоскопию, в идеале после прекращения приёма ИПП в течение 2–4 недель, пациентам, у которых классические симптомы ГЭРБ неадекватно реагируют на 8-недельное эмпирическое исследование ИПП или чьи симптомы возвращаются после прекращения приема ИПП (убедительная рекомендация, низкий уровень доказательности).
4. Пациентам, у которых боль в груди без изжоги и которые прошли соответствующее обследование для исключения заболеваний сердца, рекомендуется объективное тестирование на ГЭРБ (эндоскопия и/или мониторинг рефлюкса) (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
5. Мы не рекомендуем использовать проглатывание бария исключительно в качестве диагностического теста на ГЭРБ (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
6. Мы рекомендуем эндоскопию в качестве первого теста для оценки пациентов с дисфагией или другими тревожными симптомами (потеря веса и желудочно-кишечное кровотечение), а также для пациентов с множественными факторами риска развития пищевода Барретта (убедительная рекомендация, низкий уровень доказательности).
7. У пациентов, у которых диагноз ГЭРБ подозревается, но не ясен, и эндоскопия не показывает объективных признаков ГЭРБ, мы рекомендуем проводить мониторинг рефлюкса вне терапии для установления диагноза (убедительная рекомендация, низкий уровень доказательности).

8. Мы не рекомендуем проводить мониторинг рефлюкса вне терапии исключительно в качестве диагностического теста на ГЭРБ у пациентов, у которых, как известно, имеются эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита С или D степени тяжести или у пациентов с длинным сегментом пищевода Барретта (сильная рекомендация, низкий уровень доказательств).

Рисунок 1. Диагноз ГЭРБ.
EGD, esophagogastroduodenoscopy – эзофагогастродуоденоскопия;
GERD, gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
LA, Los Angeles – Лос-Анджелес;
PPI, proton pump inhibitor – ингибитор протонной помпы;
QOL, quality of life – качество жизни.
Ключевая концепция
1. Мы не рекомендуем манометрию с высоким разрешением (HRM – high-resolution manometry) исключительно в качестве диагностического теста на ГЭРБ.
Определение GERD
Дать единое объединяющее определение ГЭРБ сложно. При подготовке этого руководства мы объединили многочисленные определения в литературе, чтобы создать следующее: ГЭРБ – это состояние, при котором заброс содержимого желудка в пищевод приводит к симптомам и/или осложнениям. ГЭРБ объективно определяется наличием характерного повреждения слизистой оболочки, наблюдаемого при эндоскопии, и/или аномальным воздействием кислоты в пищеводе, выявленным при мониторинге рефлюкса.
Патофизиология GERD
Патофизиология ГЭРБ включает в себя плохо функционирующее пищеводно-желудочное соединение; антирефлюксный барьер, состоящий из LES и диафрагмы голени, в сочетании с нарушением просвета пищевода и изменениями целостности слизистой оболочки пищевода. Рефлюкс-эзофагит развивается, когда заброшенный желудочный сок вызывает высвобождение цитокинов и хемокинов, которые привлекают воспалительные клетки и которые также могут способствовать появлению симптомов. Другие факторы, способствующие появлению симптомов ГЭРБ, могут включать снижение выработки слюны, задержку опорожнения желудка и гиперчувствительность пищевода. Таким образом, к ГЭРБ больше нельзя подходить как к отдельному заболеванию, а следует подходить, как к заболеванию с множественными фенотипическими проявлениями и различными диагностическими соображениями.
Симптомы
Типичные симптомы ГЭРБ включают изжогу и срыгивание. Изжога является наиболее распространённым симптомом ГЭРБ и описывается как ощущение жжения под грудиной, поднимающееся от эпигастрия вверх к шее. Регургитация – это лёгкое возвращение содержимого желудка вверх ко рту, часто сопровождающееся кислым или горьким привкусом. Хотя и изжога, и срыгивание являются основными симптомами ГЭРБ, генез этих симптомов неодинаков, и подходы к диагностике и лечению различаются в зависимости от того, какой симптом преобладает. Боль в груди, неотличимая от сердечной боли, может проявляться в сочетании с изжогой и срыгиванием или как единственный симптом ГЭРБ. Симптомы ГЭРБ неспецифичны и могут перекрываться или быть спутаны с симптомами других расстройств, таких как жевание, ахалазия, эозинофильный эзофагит (ЭоЭ), гиперчувствительность к рефлюксу, функциональные заболевания, заболевания сердца или легких и параэзофагеальная грыжа.
Внепищеводные проявления ГЭРБ могут включать гортанные и лёгочные симптомы, такие как охриплость, откашливание из-за першения в горле и хронический кашель, а также такие состояния, как ларингит, фарингит и фиброз лёгких. Также было высказано предположение, что ГЭРБ может усугублять астму. Эти внепищеводные проявления являются сложной задачей для пациентов и врачей, поскольку, хотя они могут быть результатом ГЭРБ, они также могут быть вызваны множеством других причин. Даже у пациентов с установленной ГЭРБ может быть трудно установить, что ГЭРБ является причиной этих внепищеводных проблем.
Золотого стандарта для диагностики ГЭРБ не существует. Таким образом, диагноз основывается на сочетании проявления симптомов, эндоскопической оценки слизистой оболочки пищевода, мониторинга рефлюкса и реакции на терапевтическое вмешательство. Изжога и повторное срыгивание остаются наиболее чувствительными и специфическими симптомами ГЭРБ, хотя и не такими надёжными, как можно было бы подумать. Хорошо выполненный, но более старый систематический обзор выявил различную чувствительность изжоги и срыгивания при эрозивном эзофагите (ЭЭ – EE – erosive esophagitis) (30%–76%), при этом специфичность варьировалась от 62 до 96% [6]. Большинство консенсусных заявлений и руководств пропагандируют пробную терапию ИПП в качестве диагностического «теста» у пациентов с типичными симптомами изжоги и срыгивания, исходя из предположения, что реакция на ИПП устанавливает диагноз ГЭРБ. Несмотря на то, что это практичный и эффективный подход, он ограничен совокупной чувствительностью 78% и специфичностью всего 54% (с использованием эндоскопии и мониторинга рН в качестве эталонного стандарта), основанного на мета-анализе и проспективном исследовании [7, 8].
Боль в груди обычно упоминается как симптом ГЭРБ. Подобно изжоге, исследование c PPI часто использовалось для диагностики подозрений на боль в груди, связанную с ГЭРБ [9]. Однако систематический обзор лечения ИПП некардиальной боли в груди показал, что улучшение симптомов с помощью исследования ИПП было эффективным только у пациентов с ЭЭ или неправильным мониторированием рН [10]. Не было значительного ответа на ИПП по сравнению с плацебо, когда эндоскопия и мониторинг рН были в норме, а симптомы боли в груди и изжоги не позволяли достоверно предсказать ответ на ИПП [11].
Атипичные внепищеводные симптомы и состояния, такие как хронический кашель, дисфония, астма, синусит, ларингит и эрозии зубов, были связаны с ГЭРБ. Однако эти симптомы и состояния обладают низкой чувствительностью и специфичностью для диагностики ГЭРБ. Диагностика ГЭРБ только по экстраэзофагеальным симптомам или по их реакции на ИПП ненадежна из-за низкой чувствительности и специфичности для ГЭРБ и не рекомендуется (см. Дополнительное обсуждение в разделе «Экстраэзофагеальная ГЭРБ» ниже).
Рентгенография барием
Рентгенограммы с барием не следует использовать исключительно в качестве диагностического теста на ГЭРБ. Наличие рефлюкса на бариевой эзофагограмме или серии исследований верхних отделов желудочно-кишечного тракта имеет низкую чувствительность и специфичность для ГЭРБ по сравнению с рН-тестированием. В недавнем проспективном исследовании было обнаружено, что только около половины пациентов с аномальным рефлюксом при исследовании бария имели аномальный контроль рН [12, 13]. Обнаружение бариевого рефлюкса выше грудного входа с провокационными маневрами или без них (включая тест с водяным сифоном) несколько повышает чувствительность к рефлюксу, но недостаточно для того, чтобы бариевая эзофагограмма была рекомендована в качестве диагностического теста для ГЭРБ [14].
Верхняя эндоскопия является наиболее широко используемым объективным тестом для оценки состояния слизистой оболочки пищевода. Пациентам с симптомами ГЭРБ, у которых также есть тревожные симптомы, такие как дисфагия, потеря веса, кровотечение изверхних отелов ЖКТ, рвота и/или анемия, эндоскопия должна быть проведена как можно скорее. Результаты эндоскопического исследования ЭЭ и пищевода Барретта специфичны для диагностики ГЭРБ. Лос-Анжелесская (LA) классификация EE является наиболее широко используемой и проверенной системой подсчёта очков [15]. В недавних консенсусных заявлениях экспертов был сделан вывод о том, что EE ЛА класса А недостаточен для окончательного диагноза ГЭРБ, поскольку его достоверно не отличить от нормального пищевода [16, 17]. LA степени B EE может быть диагностирована как ГЭРБ при наличии типичных симптомов ГЭРБ и реакции на ИПП, в то время как LA степени C практически всегда диагностирует ГЭРБ. У амбулаторных пациентов LA степени D EE является проявлением тяжёлой ГЭРБ, но LA степени D EE может не быть надёжным показателем тяжести ГЭРБ у госпитализированных пациентов. Обнаружение любого сегмента пищевода Барретта > 3 см с кишечной метаплазией при биопсии является диагностическим признаком ГЭРБ и устраняет необходимость в тестировании рН только для подтверждения этого диагноза. У пациентов с ЭЭ С и D степени ЛА рекомендуется эндоскопия после лечения ИПП, чтобы обеспечить заживление и оценить наличие пищевода Барретта, который может быть трудно обнаружить при наличии тяжёлой ЭЭ.
Для пациентов, проходящих эндоскопию по поводу типичных симптомов ГЭРБ, наиболее распространённой находкой является нормальная слизистая оболочка. Имеются ограниченные данные о частоте выявления ЕЕ у пациентов, проходящих эндоскопию во время приема ИПП, но, поскольку ИПП очень эффективны для лечения ЭЭ, в этих условиях, очевидно, можно не заметить основную ЭЭ. Следовательно, диагноз неэрозивной рефлюксной болезни (NERD – nonerosive reflux disease) следует ставить только в том случае, если эндоскопия проводится вне ИПП. Чтобы максимально повысить эффективность диагностики ГЭРБ и оценить наличие ЭЭ, диагностическую эндоскопию в идеале следует проводить после прекращения ИПП в течение 2 недель и, возможно, до 4 недель, если это возможно. В небольшом проспективном исследовании, оценивающем повторное прекращение ЭЭ у пациентов с ЭЭ LA степени C, которые были излечены с помощью ИПП, прекращение терапии ИПП привело к возвращению ЭЭ всего за 1 неделю [18].
Прекращение ИПП на 2–4 недели также облегчит диагностику ЭоЭ, что является важным фактором при проведении эндоскопии пациентам с симптомами, которые, как полагают, вызваны ГЭРБ, но не устраняются ИПП [19]. Хотя биопсия пищевода имеет небольшую ценность в качестве диагностического теста на ГЭРБ, она необходима для установления диагноза ЭоЭ. Поскольку ИПП могут устранить эндоскопические и гистологические признаки ЭоЭ, диагноз ЭоЭ нельзя исключить, если эндоскопия проводится во время приема пациентом ИПП [19]. Пациентам следует сообщить, что они могут принимать антациды для облегчения симптомов в течение этого периода 2–4 недель без ИПП. Некоторые пациенты не смогут перенести прекращение терапии ИПП, но описанные выше диагностические преимущества оправдывают попытку прекращения ИПП до проведения диагностической эндоскопии по поводу ГЭРБ.
Манометрия пищевода
HRM может быть использована для оценки нарушений моторики, связанных с ГЭРБ, но HRM не является единственным диагностическим тестом для ГЭРБ. Слабое давление в нижнем пищеводном сфинктере (LES – lower esophageal sphincter) и неэффективная моторика пищевода часто сопровождают тяжёлую форму ГЭРБ, но манометрические отклонения не являются специфичными для ГЭРБ. Для мониторинга рН-импеданса пищевода HRM используется для определения местоположения каналов для установки трансназальных катетеров с рН-импедансом. HRM также играет определённую роль в оценке пациентов, рассматривающих хирургические или эндоскопические антирефлюксные процедуры, в первую очередь для оценки ахалазии. У пациентов с ахалазией могут наблюдаться изжога и срыгивание, которые ошибочно принимаются за симптомы ГЭРБ, а антирефлюксные процедуры, выполняемые при таком ошибочном диагнозе ГЭРБ, могут привести к развитию дисфагии. Таким образом, HRM в идеале следует проводить всем пациентам перед любой антирефлюксной процедурой. Хотя манометрия пищевода была предложена в качестве средства «адаптации» антирефлюксных операций, при этом полная фундопликация по Ниссену предназначена для пациентов с нормальной перистальтикой, а частичная фундопликация используется для пациентов с неэффективной моторикой пищевода, исследования по этому вопросу не подтвердили эффективность этого подхода. Тем не менее, отсутствие сократительной способности для большинства является противопоказанием к фундопликации. Новые разработки в области HRM включают физиологическую оценку морфологии пищеводно-желудочного перехода и провокационное тестирование с несколькими быстрыми глотками или вызовом быстрого питья. У пациентов, проходящих хирургическое лечение ГЭРБ, снижение сократительного резерва, подтверждённое многократными быстрыми глотаниями при HRM, связано с послеоперационной дисфагией [20]. Необходимы дополнительные данные, чтобы прояснить роль измененной подвижности в исходах после магнитной аугментации сфинктера (MSA – magnetic sphincter augmentation) и трансоральной безрезцовой имплантации (TIF – transoral incisionless fundoplication). До тех пор, пока они не будут получены, рекомендуется предоперационное HRM. HRM является частью диагностической работы для пациентов, не реагирующих на ИПП, когда этиология симптомов не может быть продемонстрирована с помощью мониторинга импеданса и рН, а также у пациентов с некардиальной болью в груди, особенно у тех, кто не реагирует на ИПП для оценки нарушений моторики.
Мониторинг рефлюкса
Амбулаторный мониторинг рефлюкса (pH или импеданс-pH) позволяет оценить воздействие кислоты на пищевод для установления или опровержения диагноза ГЭРБ и для корреляции симптомов с эпизодами рефлюкса с использованием индекса симптомов (SI – symptom index) или вероятности ассоциации симптомов (SAP – symptom association probability). Основные методы исследования рефлюкса включают беспроводную телеметрическую капсулу (Bravo Reflux Capsule; Medtronic, Миннеаполис, Миннесота), прикрепляемую к слизистой оболочке пищевода во время эндоскопии и трансназального катетерного тестирования, и у каждого подхода есть свои сильные и слабые стороны. При трансназально расположенных катетерах pH и pH/импеданс период мониторинга обычно ограничен 24 часами, в то время как беспроводной мониторинг pH-телеметрии в капсуле может длиться от 48 до 96 часов. Кроме того, капсула позволяет избежать физического дискомфорта и неудобств, связанных с трансназальным катетером, и, таким образом, пациенты с большей вероятностью будут продолжать нормальную повседневную деятельность во время мониторинга рН капсулы [21, 22].
Не существует капсульной системы для контроля импеданса, для чего требуется трансназальный катетер. Трансназальные катетеры с двойным рН-датчиком и гипофарингеальный рН-зонд также доступны для документирования кислотного рефлюкса в проксимальный отдел пищевода и оро-глотку, но полезность этих методов весьма сомнительна, поскольку в исследованиях сообщается о совершенно разрозненных результатах (см. раздел «внепищеводный»). Во время рефлюксного тестирования оценивается несколько факторов, включая время воздействия кислоты, количество случаев рефлюкса и корреляцию симптомов. Импедансно-рН-тестирование также позволяет измерить слабокислый и некислотный рефлюкс, оценить болюсный клиренс и степень проксимального рефлюкса. Ассоциация симптомов рефлюкса с импедансно-рН-тестированием может помочь предсказать реакцию симптомов на терапию и может помочь в диагностике гиперчувствительности к рефлюксу [23]. При проведении как беспроводных капсульных, так и катетерных рефлюксных тестов, наиболее последовательно надёжными переменными являются общее время воздействия кислоты и суммарный балл ДеМистера (DeMeester score).
Взаимосвязь между симптомами и явлениями рефлюкса может быть оценена с помощью SI или SAP. Для расчета SI общее количество эпизодов рефлюкса, связанных с эпизодами симптомов, делится на общее количество эпизодов симптомов за весь период наблюдения; SI ≥ 50% считается положительным. Чтобы определить SAP, 24-часовой период мониторинга делится на 720 двухминутных интервалов, и каждый интервал оценивается на предмет возникновения рефлюкса и эпизодов симптомов. Точный тест Фишера используется для определения значения P для вероятности того, что рефлюкс и симптомы распределены случайным образом, и SAP определяется путем вычитания вычисленного значения P из 1 и умножения остатка на 100%; SAP > 95% считается положительным. Достоверность обоих этих показателей была поставлена под сомнение, и ни один из них не был продемонстрирован превосходящим другой для клинических целей. Чувствительность и специфичность мониторинга рефлюкса высока у пациентов с ГЭРБ с ЭЭ, хотя, возможно, не так точна у пациентов с обычной эндоскопией. Было показано, что мониторинг импеданса, позволяющий выявлять слабокислый и некислотный рефлюкс, полезен для выявления пациентов с гиперчувствительностью к рефлюксу, которые могут реагировать на антирефлюксную хирургию (24). Неизменно надежные переменные включают общее время воздействия кислоты и сводный балл ДеМистера.
Часто возникает вопрос о том, следует ли проводить мониторинг рН пищевода во время или после терапии ИПП. Как правило, рекомендуется проводить мониторинг после прекращения приема ИПП в течение 7 дней, если диагноз ГЭРБ неясен, и перед антирефлюксной операцией или эндоскопической терапией ГЭРБ для документирования аномального кислотного рефлюкса [17]. Эта рекомендация включает тестирование либо с помощью телеметрической капсулы (48–96 часов), либо с помощью импеданс-рН-катетера. Мониторинг рефлюкса во время терапии ИПП рекомендуется пациентам, у которых диагноз ГЭРБ был установлен на основании предыдущих объективных данных (например, ЭЭ, пищевод Барретта и предыдущее тестирование рН после ИПП), но у которых есть симптомы, потенциально связанные с рефлюксом, которые не реагировали на ИПП. У этих пациентов рекомендуется проведение импедансного/рН-теста для выявления гиперчувствительности к рефлюксу при слабокислом или некислотном рефлюксе и при кислотном рефлюксе. На рисунке 1 представлен общий подход к диагностике ГЭРБ.
Диагноз GERD при беременности
Примерно две трети беременных женщин испытывают изжогу, которая может начаться в любом триместре [25]. У большинства пациенток ранее не было диагноза ГЭРБ [26], хотя наличие ГЭРБ в анамнезе может увеличить вероятность возникновения ГЭРБ во время беременности. Несмотря на частое возникновение изжоги во время беременности, она обычно проходит после родов [27]. Беременность и увеличение веса во время беременности являются факторами риска частых симптомов ГЭРБ через 1 год после родов [27]. Изжога – единственный симптом ГЭРБ, который был изучен во время беременности, и диагноз ГЭРБ почти всегда основывается на симптомах. Эндоскопия и контроль рН требуются редко.
Новые разработки
Недавно одобренное устройство для оценки ГЭРБ использует баллон на основе катетера, снабжённый датчиками, которые измеряют импеданс слизистой оболочки во время эндоскопии. Этот метод показал перспективность для дифференциации ГЭРБ от ЭоЭ и может стать полезным дополнением к эндоскопии в диагностике ГЭРБ [28].
МЕДИЦИНСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГЭРБ
Рекомендации
1. Мы рекомендуем снижение веса пациентам с избыточным весом и ожирением для улучшения симптомов ГЭРБ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
2. Мы рекомендуем избегать приёма пищи в течение 2–3 часов перед сном (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
3. Мы предлагаем избегать табачных изделий/курения пациентам с симптомами ГЭРБ (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
4. Мы предлагаем избегать «триггерных продуктов» для контроля симптомов ГЭРБ (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
5. Мы предлагаем приподнимать изголовье кровати при ночных симптомах ГЭРБ (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
6. Мы рекомендуем лечение ИПП вместо лечения антагонистами гистамин-2-рецепторов (H2RA – histamine-2-receptor antagonists) для лечения ЭЭ (убедительная рекомендация, высокий уровень доказательности).
7. Мы рекомендуем лечение ИПП поверх H2RA для поддержания излечения от ЭЭ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
8. Мы рекомендуем вводить ИПП за 30–60 минут до еды, а не перед сном для контроля симптомов ГЭРБ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательств)
9. Для пациентов с ГЭРБ, у которых нет ЭЭ или пищевода Барретта, и чьи симптомы разрешились с помощью терапии ИПП, следует попытаться прекратить ИПП или перейти на терапию по требованию, при которой ИПП принимаются только при появлении симптомов и прекращаются при их облегчении (условно рекомендация, низкий уровень доказательности).
10. Пациентам с ГЭРБ, которым требуется поддерживающая терапия ИПП, ИПП следует назначать в минимальной дозе, которая эффективно контролирует симптомы ГЭРБ и поддерживает заживление рефлюкс-эзофагита (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
11. Мы не рекомендуем регулярно назначать медикаментозную терапию пациентам, не получающим ИПП (условная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
12. Мы рекомендуем поддерживающую терапию ИПП на неопределённый срок или антирефлюксную хирургию пациентам с эзофагитом С или D степени тяжести (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
13. Мы не рекомендуем баклофен при отсутствии объективных признаков ГЭРБ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательств).
14. Мы не рекомендуем применять прокинетические средства любого вида для терапии ГЭРБ, если нет объективных признаков гастропареза (убедительная рекомендация, низкий уровень доказательств).
15. Мы не рекомендуем сукральфат для терапии ГЭРБ, за исключением случаев во время беременности (убедительная рекомендация, низкий уровень доказательности).
16. Мы предлагаем по требованию или прерывистую терапию ИПП для контроля симптомов изжоги у пациентов с NERD (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
Ключевые концепции
1. Существует концептуальное обоснование для испытания переключения PPIs для пациентов, которые не ответили ни на один ИПП. Для пациентов, которые не ответили на один ИПП, не может быть поддержано более одного перехода на другой ИПП.
2. Использование минимальной эффективной дозы ИПП рекомендуется и логично, но должно быть индивидуальным. Одна из спорных областей связана с резким прекращением приема ИПП и потенциальной гиперсекрецией кислоты, приводящей к усилению симптомов рефлюкса. Хотя было продемонстрировано, что это происходит у здоровых людей контрольной группы, отсутствуют убедительные доказательства усиления симптомов после резкой отмены ИПП

Лечение ГЭРБ требует комплексного подхода с учётом проявления симптомов, результатов эндоскопии и вероятных физиологических отклонений. Управленческие решения могут отличаться в зависимости от типа и размера грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, наличия ЭЭ и/или пищевода Барретта, индекса массы тела (ИМТ) и сопутствующих физиологических отклонений, таких как гастропарез или неэффективная моторика с отсутствием сократительного резерва. Медицинское лечение включает в себя изменение образа жизни и фармакологическую терапию, главным образом с помощью лекарств, снижающих секрецию желудочной кислоты. Хирургические и эндоскопические варианты обсуждаются в других разделах. Нефармакологические изменения образа жизни включают рекомендации по изменению рациона питания (содержание и сроки), положения тела во время еды и во время сна, а также по снижению веса (таблица 3).

Таблица 3. Рекомендации, основанные на результатах обзора исследований, связанных с изменением образа жизни
Изменения в диете и образе жизни
Общие рекомендации включают снижение веса для пациентов с избыточным весом, приподнимание изголовья кровати, отказ от табака и алкоголя, отказ от поздних приёмов пищи и перекусов перед сном, поддержание вертикального положения во время и после еды, а также отказ от продуктов, которые потенциально усугубляют симптомы рефлюкса, таких как кофе, шоколад, газированные напитки, острая пища, кислые продукты, такие как цитрусовые и помидоры, а также продукты с высоким содержанием жира [29]. Подтверждающие данные для этих рекомендаций ограничены и изменчивы, часто включают только небольшие и неконтролируемые исследования и редко являются единственным вмешательством, что затрудняет интерпретацию и окончательные рекомендации. Однако многочисленные исследования, в том числе несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ – RCTs – randomized controlled trials), продемонстрировали улучшение ночных симптомов ГЭРБ и ночного воздействия кислоты на пищевод при приподнятом изголовье кровати или сне на клине. Кроме того, по сравнению с положением лежа на левом боку, положение лёжа на правом боку увеличивает ночной рефлюкс и рефлюкс после еды, предположительно потому, что правостороннее положение лежа ставит EGJ в зависимое положение относительно пула желудочного содержимого, что способствует рефлюксу [30, 31].Таким образом, пациентам можно было бы посоветовать избегать сна на правом боку [32–35].
В нескольких исследованиях оценивалось влияние различных продуктов на LES давление, чтобы попытаться определить, какие продукты могут привести к ГЭРБ. В лабораторных исследованиях кофе, кофеин, цитрусовые и острая пища практически не влияли на артериальное давление (36,37). Однако некоторые из этих продуктов могут оказывать раздражающее действие, которое может вызвать симптомы ГЭРБ, не влияя на рефлюкс. Потребление алкоголя, табакокурение, шоколад, мята перечная и продукты с высоким содержанием жиров действительно снижают кровяное давление в лабораторных условиях, но немногие исследования документируют преимущества отказа от этих продуктов и практики. В большом когортном исследовании было показано, что отказ от курения улучшает симптомы ГЭРБ (38). У пациентов, участвовавших в исследовании по прекращению курения, симптомы ГЭРБ были измерены с помощью валидированного вопросника, и у тех, кто успешно бросил курить в течение года, симптомы ГЭРБ улучшились на 44% по сравнению с 18% у тех, кто продолжал курить (39).
В недавней статье, в которой использовались данные, собранные в ходе исследования здоровья будущих медсестер, оценивалось влияние кофе, чая, газировки, молока, воды и сока на симптомы рефлюкса у женщин без известной истории ГЭРБ. Шесть порций кофе, чая и содовой были связаны с усилением симптомов рефлюкса по сравнению с нулевыми порциями в день. Напротив, молоко и сок не были связаны с усилением симптомов рефлюкса, несмотря на кислую природу некоторых из этих напитков [40]. Замена водой 2 порций кофе, чая и содовой была связана с уменьшением симптомов ГЭРБ, что позволяет предположить, что замена этих напитков водой может быть полезной при лечении ГЭРБ.
Время приёма пищи также может повлиять на симптомы ГЭРБ. Короткий интервал (<3 часов) между приёмом пищи и отходом ко сну или лежанием на спине связан с усилением симптомов ГЭРБ и необходимостью приёма лекарств [41]. Увеличение веса было связано с появлением новых симптомов ГЭРБ [42], даже у тех, у кого исходно был нормальный ИМТ. Ожирение увеличивает риск развития ГЭРБ, возможно, из-за сочетания диеты с высоким содержанием жиров и других продуктов, способствующих рефлюксу, повышенного внутрибрюшного давления, которое способствует рефлюксу из-за увеличения внутрибрюшного жира, и физиологических изменений, вызванных продуктами висцерального жира [43]. В нескольких исследованиях изучалась роль веса и его потери в развитии ГЭРБ. Популяционное исследование в Норвегии оценило вес и симптомы ГЭРБ на исходном этапе и 10 лет спустя и выявило дозозависимое улучшение симптомов ГЭРБ с потерей веса [44]. Проспективные и когортные исследования также показали улучшение при ГЭРБ с потерей веса. В одном исследовании было документировано снижение частоты симптомов ГЭРБ на 40% у женщин, которые снизили свой ИМТ на 3,5 и более по сравнению с контрольной группой [45]. Мета-анализ показывает, что снижение веса у пациентов с избыточным весом, отказ от приёма пищи перед сном и отказ от курения эффективны для облегчения симптомов ГЭРБ [46].
Лекарства
Основой фармакологической терапии ГЭРБ являются препараты, направленные на нейтрализацию или уменьшение содержания желудочной кислоты. Агенты этого класса включают антациды, H2RA и ИПП. Антациды используются исключительно для облегчения симптомов по требованию с небольшим количеством доказательств в пользу 1 типа по сравнению с другим. Исследования с препаратом альгиновой кислоты, произведённым в Соединённом Королевстве, предполагают потенциальную эффективность в облегчении симптомов по сравнению с другими продуктами, но содержание альгината в препаратах, продаваемых в других странах, варьирует [47].
ИПП являются наиболее часто назначаемым лекарством, основанным на обширных данных, демонстрирующих неизменно превосходное облегчение изжоги и срыгивания, а также улучшенное заживление по сравнению с H2RAs. Мета-анализ (опубликованный, когда было доступно только 2 ИПП) даёт важную информацию об эффективности ИПП. ИПП показали значительно более высокую скорость заживления (12% в неделю) по сравнению с H2RAs (6% в неделю) и более быстрое и полное облегчение изжоги (11,5% в неделю) по сравнению с H2RAs (6,4% в неделю) [48, 49].
Исследования по лечению ГЭРБ обычно длятся всего 8–12 недель, отчасти потому, что облегчение симптомов и заживление, по-видимому, достигают максимума в этот период времени. Скорость заживления ЭЭ не линейна; таким образом, клиницисты и пациенты должны понимать, что облегчение симптомов и заживление могут быть не быстрыми. ИПП ассоциируются с большей частотой «полного» облегчения симптомов (обычно оцениваемого через 4 недели) у пациентов с ЭЭ (≈70–80%) по сравнению с пациентами с так называемым NERD, у которых облегчение симптомов составляет приблизительно 50–60% [50]. Исследования у пациентов с NERD основаны на симптомах частой изжоги и отсутствии эрозий при индексной эндоскопии без объективного документирования ГЭРБ с помощью мониторинга рефлюкса. Вероятно, в NERD включено много пациентов с функциональной изжогой, которые, следовательно, вряд ли будут реагировать на ИПП.
Мета-анализ показывает, что общее облегчение симптомов ГЭРБ и скорость заживления незначительно различаются среди 7 доступных PPIs, несмотря на исследования, демонстрирующие различия в контроле рН. Мета-аналогическое исследование различных PPIs показало эффективность различных ИПП для лечения в 10 исследованиях EE (15.316 пациентов) [51]. Через 8 недель произошло 5% (относительный риск [ОR], 1,05; 95% доверительный интервал [ДИ], 1,02–1,08) относительное увеличение вероятности излечения ЭЭ с помощью эзомепразола, что привело к абсолютному снижению риска на 4% и количеству, необходимому для лечения из 25, это число вряд ли будет иметь клиническое значение. Даже несмотря на то, что все ИПП эффективны при приёме в стандартных дозировках для лечения рефлюкс-эзофагита, существуют большие различия в кислотоподавляющей активности препарата при применении различных PPI. Если относительное подавление кислотности и эффективность отдельных ИПП (на основе их влияния на средний 24-часовой внутрижелудочный рН) стандартизированы для получения омепразола «эквивалентов омепразола» (OEs, OE омепразола с содержанием 1,00), относительные эффективности стандартных доз пантопразола, лансопразола, омепразола, эзомепразол и рабепразол были сопоставлены на 0,23, 0,90, 1,00, 1,60 и 1,82 OEs соответственно [52, 53].
PPIs могут связываться только с протонными насосами, которые активно секретируют кислоту. Поскольку приём пищи стимулирует активность протонной помпы, ИПП, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, лучше всего контролируют внутрижелудочный рН при приёме перед едой (за 30–60 минут до завтрака при приёме один раз в день и за 30–60 минут до завтрака и ужина при приёме два раза в день [54, 55]). Дозирование перед сном не рекомендуется, поскольку это менее эффективно, чем доза перед сном для контроля кислотности [56].
Декслансопразол, ИПП с двойным замедленным высвобождением, при котором первая абсорбция происходит в двенадцатиперстной кишке, а затем частично далее в тонком кишечнике, по-видимому, обладает одинаковой эффективностью в контроле рН независимо от времени приёма пищи. Комбинация омепразола и бикарбоната натрия, не покрытая энтеросолюбильной оболочкой, обеспечивает хороший контроль внутрижелудочного рН в первые 4 часа сна при приёме перед сном [57]. По-видимому, существуют большие различия в индивидуальном контроле рН в желудке между ИПП, что является обоснованием для рассмотрения возможности переключения ИПП у пациентов с неполным ответом [58]. В исследовании 282 пациентов с персистирующей изжогой, получавших лансопразол в дозе 30 мг один раз в день, которые были рандомизированы либо для удвоения дозы лансопразола, либо для перехода на эзомепразол в дозе 40 мг один раз в день, две стратегии были одинаково эффективными, примерно у 55% пациентов в обеих группах наблюдалось снижение процентной доли дней без изжоги [59]. Исследования показывают, что генетические различия в метаболизме CYP2C19 влияют на реакцию PPI; однако генетическое тестирование в этом отношении не играет установленной роли на практике. Если кто-то рассматривает возможность перехода на ИПП, может быть рассмотрен переход на ИПП, который не зависит от CYP2C19 для первичного метаболизма (рабепразол).
Поддерживающую терапию ИПП следует назначать пациентам с осложнениями ГЭРБ, включая тяжёлую ЭЭ (LA степени C или D) и пищевод Барретта [60]. Для пациентов без ЭЭ или пищевода Барретта, у которых симптомы сохраняются после прекращения терапии ИПП, может быть рассмотрена терапия по требованию, при которой ИПП принимаются только при появлении симптомов и прекращаются при их облегчении [61, 62]. У двух третей пациентов с неэрозивным заболеванием, чувствительных к ИПП, после прекращения ИПП будет наблюдаться симптоматический рецидив. При эзофагите LA степени C почти у 100% пациентов наступает рецидив в течение 6 месяцев [63]. Рецидив ЭЭ после прекращения приёма препарата может произойти всего через 1–2 недели, особенно у пациентов с предшествующей ЭЭ LА степени С [18]. Пациенты с LА степени С или D EE должны оставаться на длительной терапии ИПП для поддержания заживления.
В некоторых случаях пациентов с NERD и другими неосложнёнными формами ГЭРБ можно успешно лечить с помощью ИПП по требованию или прерывистой терапии. В одном РКИ 83% пациентов с NERD, рандомизированных на 20 мг омепразола по требованию, достигли ремиссии через 6 месяцев по сравнению с 56% пациентов, получавших плацебо [64]. В систематическом обзоре РКИ, сравнивающих ИПП по требованию с плацебо, дни без симптомов у пациентов с NERD в группе по требованию были эквивалентны показателям у пациентов, получающих непрерывную терапию ИПП, и как по требованию, так и в непрерывном режиме ИПП превосходили плацебо. Терапия ИПП по требованию была не лучше, чем непрерывная терапия ИПП для пациентов с ЭЭ. Понижающая терапия до H2RAs является ещё одним приемлемым вариантом ведения, особенно у пациентов с NERD [65, 66].
Использование наименьшей эффективной дозы рекомендуется и логично, но должно быть индивидуальным. Одна из спорных областей связана с резким прекращением приема ИПП и потенциальной гиперсекрецией кислоты, приводящей к усилению симптомов рефлюкса. Хотя было продемонстрировано, что гиперсекреция восстановительной кислоты наблюдается у здоровых лиц контрольной группы, убедительных доказательств усиления симптомов после резкой отмены ИПП нет [67–69]..
H2RA, принимаемый перед сном
Медицинские возможности для пациентов с ГЭРБ с неполным ответом симптомов на терапию ИПП ограничены. Пациентам, получающим ИПП с постоянными ночными симптомами, было предложено добавлять H2RA перед сном. Этот подход приобрёл популярность после того, как несколько исследований продемонстрировали улучшение ночного внутрижелудочного контроля рН с добавлением H2RA [70], хотя хорошо проведённое исследование продемонстрировало потерю контроля рН (тахилаксию) после месяца терапии H2RA перед сном [71]. Основываясь на этих данных, использование H2RA перед сном может быть полезным, если дозировать его по мере необходимости для пациентов с ночными симптомами и для пациентов с объективными признаками ночного кислотного рефлюкса при мониторинге рН, несмотря на лечение ИПП.
Прокинетики
Имеются ограниченные данные о применении прокинетических средств у пациентов с ГЭРБ. Было показано, что метоклопрамид повышает кровяное давление, усиливает перистальтику пищевода и ускоряет опорожнение желудка. Однако данные о его эффективности при ГЭРБ скудны, и сообщалось о значительных побочных явлениях при длительном применении метоклопрамида в высоких дозах, включая побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как сонливость, возбуждение, раздражительность, депрессия, дистонические реакции и поздняя дискинезия [72, 73]. Таким образом, мы не рекомендуем использовать метоклопрамид исключительно для лечения ГЭРБ. Prucalopride, агонист 5 НТ, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения запоров, был показан в 1 исследовании по применению без маркировки для улучшения опорожнения желудка и уменьшения воздействия кислоты в пищеводе у пациентов с ГЭРБ. В будущем это может стать потенциальной дополнительной терапией для пациентов с ГЭРБ на ИПП, у которых было обнаружено замедленное опорожнение желудка [74].
Baclofen
У пациентов с объективной документацией о продолжающемся симптоматическом рефлюксе, несмотря на оптимальную терапию ИПП, можно рассмотреть возможность применения баклофена (Baclofen, a GABA^B agonist) в дозе 5–20 мг 3 раза в день, препарат уменьшает кратковременное расслабление мышц, которое приводит к эпизодам рефлюкса. Краткосрочные РКИ продемонстрировали улучшение симптомов при применении баклофена [75–77]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование медикаментозной терапии (включая баклофен) в сравнении с антирефлюксной терапией при изжоге, рефрактерной к ИПП, не выявило существенной пользы баклофена по сравнению с плацебо через 1 год, но исследование было недостаточно мощным, чтобы обнаружить небольшой, но потенциально важный эффект баклофена [24]. Применение ограничено такими побочными эффектами, как головокружение, сонливость и запор.
Сукральфат
Сукральфат является средством, защищающим слизистую оболочку, но мало данных, подтверждающих его эффективность при ГЭРБ. Ограниченные исследования показали сходную эффективность с H2RAs, но нет сравнительных данных с ИПП или каких-либо исследований комбинации с этими агентами. Сукральфат в значительной степени не всасывается и не обладает системной токсичностью. Мало что можно рекомендовать для применения этого средства при ГЭРБ вне беременности.
Лечение GERD при беременности
Небольшое РКИ показало, что сукральфат превосходит изменения в питании и образе жизни для облегчения изжоги и срыгиваний у беременных женщин [78]. Примерно две трети беременных женщин испытывают изжогу. Было рекомендовано, чтобы лечение ГЭРБ во время беременности начиналось с изменения образа жизни. Когда изменения образа жизни не помогают, антациды (содержащие алюминий, кальций или магний), альгинаты и сукральфат являются терапевтическими средствами первой линии. Все гистаминовые Н2-блокаторы относятся к категории В FDA, а все ИПП – к категории В FDA, за исключением омепразола, который относится к категории С.
ВНЕПИЩЕВОДНЫЕ СИМПТОМЫ GERD
Приведённые ниже рекомендации по диагностике внепищеводной ГЭРБ также проиллюстрированы на рисунке 2.
Рекомендации

• 1. Мы рекомендуем оценить причины, не связанные с ГЭРБ, у пациентов с возможными экстраэзофагеальными проявлениями, прежде чем приписывать эти симптомы ГЭРБ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
• 2. . Мы рекомендуем пациентам с экстраэзофагеальными проявлениями ГЭРБ без типичных симптомов ГЭРБ (например, изжоги и срыгивания) пройти рефлюкс-тест для оценки перед терапией ИПП (убедительная рекомендация, средний уровень доказательности).
• 3. . Пациентам с экстраэзофагеальными симптомами и типичными симптомами ГЭРБ мы предлагаем рассмотреть возможность проведения пробной терапии ИПП дважды в день в течение 8–12 недель перед дополнительным тестированием (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 4. Мы предполагаем, что верхнюю эндоскопию не следует использовать в качестве метода для установления диагноза астмы, связанной с ГЭРБ, хронического кашля или ларингофарингеального рефлюкса (LPR – laryngopharyngeal reflux) (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 5. Мы не рекомендуем ставить диагноз LPR только на основании результатов ларингоскопии и рекомендуем рассмотреть возможность дополнительного тестирования (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 6. У пациентов, получающих лечение по поводу экстраэзофагеальной рефлюксной болезни, хирургические или эндоскопические антирефлюксные процедуры рекомендуются только пациентам с объективными признаками рефлюкса (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Рисунок 2.:
Алгоритм диагностики внепищеводных симптомов ГЭРБ.
BID, twice-daily – два раза в день;
ГЭРБ, GERD – gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
ИПП, PPI – proton pump inhibitor.ингибитор протонной помпы.
Ключевые концепции

• 1. Хотя ГЭРБ может способствовать возникновению экстраэзофагеальных симптомов у некоторых пациентов, пациентам с симптомами гортани, хроническим кашлем и астмой следует тщательно оценить наличие других причин.
• 2. Диагностика, оценка и лечение потенциальных экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ ограничены отсутствием теста золотого стандарта, вариабельными симптомами и другими расстройствами, которые могут вызывать сходные симптомы.
• 3. Из-за того, что трудно отличить пациента с симптомами гортани от нормального контроля, тестирование на пепсин в слюне не рекомендуется для оценки пациентов с симптомами экстраэзофагеального рефлюкса.
• 4. Пациентам, у которых экстраэзофагеальные симптомы не отреагировали на пробу ИПП два раза в день, мы рекомендуем верхнюю эндоскопию, в идеале без ИПП в течение 2–4 недель. Если эндоскопия проходит нормально, рассмотрите возможность мониторинга рефлюкса. Демонстрация ЭЭ (ЕЕ) с помощью эндоскопии устанавливает диагноз ГЭРБ, но не подтверждает, что ГЭРБ является причиной внепищеводных симптомов. Для подтверждения может потребоваться тестирование pH/импеданса.
• 5. Пациентам с экстраэзофагеальными симптомами мы обычно не рекомендуем проводить мониторинг рН ротоглотки или глотки.

Многочисленные экстраэзофагеальные симптомы и состояния были приписаны ГЭРБ, включая хронический кашель, откашливание в горле, охриплость, кашель в горле, астму и ларингит. Это вызывает беспокойство, как у пациентов, так и у врачей, поскольку симптомы, приписываемые внепищеводной ГЭРБ, часто неспецифичны и накладываются на другие расстройства. У этих пациентов следует рассмотреть возможность обследования у специалистов по оториноларингологии, аллергологии и пульмонологии в зависимости от совокупности симптомов. Доступные в настоящее время диагностические инструменты для установления ГЭРБ, как причины экстраэзофагеальных симптомов имеют существенные ограничения. На лечение ИПП полагаются как на диагностический инструмент, так и на лечение экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ, но часто оно неэффективно, а длительные испытания лечения ИПП могут задержать постановку диагноза и оказание помощи пациентам с нерефлюксными заболеваниями гортани и лёгких.
Симптомы
Связь между ГЭРБ и экстраэзофагеальными симптомами была изучена в многочисленных исследованиях. В исследовании «случай-контроль» среди ветеранов пациенты с эзофагитом или стриктурами пищевода с большей вероятностью имели диагноз ларингит (отношение шансов [OR] 2,01), афония (OR 1,81), астма (OR 1,51) и фарингит (OR 1,48) по сравнению с контрольными пациентами [79]. В исследовании, проведённом в США, 26% пациентов сообщили как о симптомах ГЭРБ, так и о симптомах со стороны гортани [80]. Из этой группы с жалобами как на ГЭРБ, так и на гортань 38% сообщили о нарушениях голоса, а у 44% периодически возникали трудности с дыханием. Некоторые исследования показали, что хронический кашель может быть вызван ГЭРБ в 21%–41% случаев [81].
Однако из-за большого разнообразия причин хронического кашля руководство Американского колледжа врачей грудной клетки по оценке хронического кашля предлагает искать другие источники, прежде чем приписывать хронический кашель ГЭРБ [82]. ГЭРБ также может играть определённую роль в развитии астмы: 1 систематический обзор из 28 исследований выявил симптомы ГЭРБ у 59% пациентов с астмой и аномальные показатели рН-теста у 51% [83]. Однако данные нескольких РКИ свидетельствуют о том, что лечение ИПП неэффективно для многих пациентов с астмой, что ставит под сомнение роль кислотного рефлюкса в симптомах астмы [84, 85].
Эндоскопия
Эндоскопия часто используется для оценки классических симптомов ГЭРБ, таких как изжога и срыгивание, но её роль в оценке внепищеводных симптомов ГЭРБ менее ясна. У пациентов с экстраэзофагеальными симптомами ГЭРБ частота ЭЭ колеблется от 18% до 52% [86, 87]. Однако наличие ЭЭ не подтверждает ГЭРБ как причину экстраэзофагеальных симптомов, поскольку ЭЭ была обнаружена у 16% пациентов без типичных или экстраэзофагеальных симптомов ГЭРБ в общей популяции, которые проходили периодический медицинский осмотр [88]. Тем не менее, если присутствует LA степени C или D EE, это устанавливает диагноз тяжёлой ГЭРБ и оправдывает пробную терапию ИПП.
Ларингоскопия
Ларингоскопия, выполняемая оториноларингологом (ЛОР), обычно используется для оценки признаков внепищеводной ГЭРБ, в частности, LPR. Результаты ларингоскопии, связанные с рефлюксом, включают гипертрофию задней спайки, воспаление гортани и черпаловидной железы, отёк голосовых связок и слизь эндоларингеальной области. Было разработано несколько систем оценки результатов ларингоскопии, наиболее распространённой из которых является оценка определения рефлюкса (RFS – reflux finding score) [89]. Однако корреляция между симптомами, результатами ларингоскопии и другими объективными тестами, такими как мониторинг рН и рН-импеданса, низкая. В систематическом обзоре, оценивающем различные зарегистрированные признаки LPR и соответствующие клинические исходы, были оценены 29 различных признаков LPR и несколько систем подсчёта очков. Было обнаружено, что признаки LPR при ларингоскопии обладают низкой специфичностью, а валидация затруднена отсутствием золотого стандарта диагностики [90]. Было также установлено, что взаимная ответственность за результаты ларингеальных исследований была низкой при множественных ларингоскопических признаках, приписываемых LPR [91].
В 1 исследовании пациентов, у которых первоначально предполагалось наличие LPR, тщательный анализ результатов ларингоскопии, проведённый исследователями, выявил другие причины жалоб на гортань, включая рак, дисфонию мышечного напряжения, парез голосовых связок и доброкачественные поражения слизистой оболочки [92]. В 1 недавнем педиатрическом исследовании ларингоскопический RFS не коррелировал с результатами рН-импеданса, наличием ЭЭ или качеством жизни [93]. Это отсутствие корреляции между результатами ларингоскопии и симптомами также было задокументировано у взрослых. В 1 исследовании 105 нормальных, бессимптомных добровольцев у 86% были обнаружены признаки, связанные с рефлюксом при ларингоскопии, при этом некоторые признаки LPR наблюдались у 70% участников [94]. Второе исследование нормальных, бессимптомных добровольцев выявило, по крайней мере, 1 признак воспаления у 93% участников, которым была проведена гибкая ларингоскопия [95]. Использование ларингоскопии для диагностики LPR имеет существенные ограничения: воспаление наблюдается у бессимптомных добровольцев, низкая воспроизводимость и отсутствие корреляции между результатами ларингоскопии и симптомами. Хотя ЛОР-врачи часто лечат LPR на основании результатов ларингоскопии, плохая реакция на медикаментозную терапию не должна вызывать удивления.
Рефлюкс-тестирование
Многоканальное тестирование рН-импеданса, традиционное тестирование рН с помощью катетера и беспроводное тестирование рН использовались для оценки пациентов с экстраэзофагеальными симптомами ГЭРБ. Рефлюкс-тестирование с использованием рН-импеданса позволяет выявить кислотный (рН < 4), слабокислый (рН 4–7) и некислотный рефлюкс (рН > 7) и определить степень проксимального рефлюкса, что может быть важно при оценке внепищеводных симптомов ГЭРБ. Тестирование pH-импеданса у пациентов с симптомами LPR является ненормальным в 40% случаев [96]. Мониторинг рН-импеданса использовался в нескольких исследованиях пациентов с симптомами LPR, и было обнаружено, что пациенты с аномальными результатами рН-импеданса с бóльшей вероятностью реагируют на лечение ИПП, чем пациенты с нормальным тестированием [97, 98[. Исследования, в которых мониторинг рН-импеданса использовался для выявления взаимосвязи между явлениями рефлюкса и эпизодами кашля, показали, что хронический кашель может быть связан со слабокислыми и некислотными явлениями рефлюкса [99, 100]. В исследовании 21 пациента с globus и 12 только с изжогой, которые были оценены с помощью pH-импедансного тестирования, проведённого на PPI терапию, было отмечено, что проксимальный рефлюкс чаще встречается у пациентов с globus [101]. Использование pH-импеданса в этом исследовании увеличило результаты стандартного тестирования pH на 28% и выявило проксимальный рефлюкс пищевода как значимый предиктор globus.
В настоящее время клиническое значение проксимального рефлюкса неясно, и исследования различались в своих критериях определения этого явления [102]. Одно исследование показало, что экстраэзофагеальные симптомы не чаще ассоциировались с проксимальным рефлюксом пищевода, чем типичные симптомы ГЭРБ, и что, независимо от симптомов, половина всех случаев рефлюкса распространялась на проксимальный отдел пищевода [103]. В исследовании 237 пациентов с экстраэзофагеальными симптомами, рефрактерными к медикаментозной терапии, традиционные параметры рефлюкса были лучшими показателями исхода фундопликации, чем импедансные тесты, при этом наличие изжоги и время воздействия кислоты >12% увеличивали вероятность хирургического успеха [104]. В ретроспективном исследовании 33 пациентов с рефрактерными симптомами рефлюкса (типичными и атипичными), оцененными с помощью мониторинга pH-импеданса на ИПП, только положительный SAP на изжогу или регургитацию был связан с улучшением после операции [105]. В отсутствие чёткого определения «нормального» проксимального пищеводного рефлюкса интерпретация результатов обследования при внепищеводной ГЭРБ проблематична, и результаты хирургического вмешательства, по-видимому, лучше прогнозируются по традиционным параметрам рефлюкса.
Вопрос о том, включать или не включать ИПП у пациентов с экстраэзофагеальными симптомами в лечение, не имеет чёткого ответа. Тестирование ИПП может быть использовано для определения наличия патологического воздействия эзофагеальной кислоты, и его следует рассматривать, когда вероятность предварительного тестирования на ГЭРБ низка. Тестирование на ИПП может быть рассмотрено у пациентов, о которых уже известно, что они подвергаются патологическому воздействию кислоты, например, у пациентов с пищеводом Барретта или с LA степени C или D EE [106]. Одна предложенная модель для определения того, какие пациенты должны проходить тестирование рН во время ИПП или без него, была разработана с использованием популяции из 471 пациента с рефрактерной изжогой или внепищеводной ГЭРБ [107]. Факторы риска аномального воздействия кислоты на пищевод у пациентов с подозрением на экстраэзофагеальный рефлюкс включали ИМТ >25, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы и наличие изжоги. У пациентов с экстраэзофагеальными симптомами, сохраняющимися после 2 месяцев ИПП b.i.d. (дважды в день). Исследователи предлагают рассчитать оценку изжоги, астмы и ИМТ по шкале экстраэзофагеального рефлюкса – по 1 баллу за ИМТ > 25, астму и изжогу, но без баллов за кашель или охриплость. Тестирование pH-импеданса на ИПП было рекомендовано пациентам с изжогой, астмой и ИМТ с экстраэзофагеальным рефлюксом, равным 3 баллам, в то время как тестирование без ИПП было рекомендовано для пациентов с баллами ≤2. Другие исследования, пытающиеся решить вопрос о тестировании на ИПП или без ИПП, обнаружили, что общее количество эпизодов рефлюкса, выявленных с помощью импеданса, одинаково при тестировании на ИПП и без ИПП [108, 109], тогда как в 1 исследовании было обнаружено, что пациенты с большей вероятностью имели положительный результат при ИПП [108]...
Беспроводное тестирование рН также использовалось для оценки пациентов с экстраэзофагеальными симптомами. В 1 серии пациентов с экстраэзофагеальными симптомами ГЭРБ, которым проводилось беспроводное тестирование рН, у 81% наблюдалось аномальное воздействие кислоты, обычно от лёгкой до умеренной степени рефлюкса, и чаще в вертикальном положении [110]. Однако, поскольку беспроводное тестирование рН фокусируется только на дистальном кислотном рефлюксе, оно не является надёжным показателем кислотного состояния гортани. Однако, если тест в норме в течение 96 часов, это свидетельствует против кислотного рефлюкса как причины симптомов.
Мониторинг фарингеального и орофарингеалного рефлюкса
Мониторинг рН глотки на основе катетера с двумя сенсорными зондами и мониторинг рН ротоглотки были предложены в качестве методов для лучшего выявления LPR по сравнению с традиционным мониторингом рН и рН-импедансом. Однако надёжность измерения рН глотки была поставлена под сомнение, и данные проксимального датчика могут быть ненадёжными из-за проблем с размещением [111–114). Подобно тестированию на рН-импеданс, величина проксимального рефлюкса, считающегося аномальным, варьирует в зависимости от исследования [115–118]. Систематический обзор не выявил существенных различий в результатах двухканального рН-тестирования между нормальным контролем и пациентами с симптомами гортани [119].
Ранние исследования определения рН ротоглотки были многообещающими и, по-видимому, предсказывали успех антирефлюксной хирургии [120, 121]. Однако последующие исследования не смогли выявить значимую корреляцию между явлениями орофарингеального рефлюкса и событиями обратного потока рН-импеданса, предполагая, что снижение рН ротоглотки может быть вызвано другими факторами, кроме гастроэзофагеального рефлюкса [122–126]. В одном исследовании взрослых с симптомами гортани оценивали пациентов с помощью рефлюкс-SI, видео-ларингоскопии и мониторинга рН ротоглотки с последующим исследованием PPI [127]. Не было выявлено существенных различий в воздействии ротоглоточной кислоты между лицами, ответившими на ИПП, частично ответившими и не ответившими. Отсутствие корреляции между показателями рН ротоглотки и показателями рН-импеданса было замечено в другом исследовании взрослых с подозрением на LPR – результаты теста рН ротоглотки не смогли отличить добровольцев с бессимптомным течением от пациентов с раздражением гортани [128].
Исследование слюнного пепсина
Тестирование на пепсин в слюне было предложено в качестве неинвазивного метода выявления LPR (laryngopharyngeal reflux – ларингофарингеальный рефлюкс). Недавний мета-анализ 11 обсервационных исследований изучал роль анализа слюнных желез на пепсин в диагностике LPR [129]. Была обнаружена значительная гетерогенность с различными эталонными стандартами диагностики LPR (мониторинг рН, симптомы и ларингоскопические признаки), различными анализами на пепсин, различными определениями аномальных тестов и количеством выполненных тестов на пепсин. Другое исследование показало, что объединённая чувствительность теста на пепсин для LPR составила 64%, а специфичность – 68%, с площадью под кривой 0,71 [130]. Другой мета-анализ пепсина как маркера LPR пришёл к аналогичным выводам и отметил, что у пациентов контрольной группы часто наблюдался повышенный уровень пепсина в слюне [131]. Уровни пепсина в слюне также могут варьировать в зависимости от времени суток, причём более высокие уровни наблюдаются утром, что ограничивает интерпретацию [132]. Исследование детей с ГЭРБ не выявило корреляции между многоканальным рН-импедансом и результатами анализа слюнных желез на пепсин (130). В исследовании взрослых с жалобами на гортань пепсин был обнаружен в слюне 78% пациентов с ларингоскопическими признаками воспаления гортани, но у 47% пациентов с нормальной ларингоскопией [131]. В другом исследовании тестирование на пепсин не смогло провести различие между здоровыми взрослыми добровольцами и пациентами с симптомами экстраэзофагеального рефлюкса [133].
PPIs и внепищеводные симптомы.
Клинический ответ на терапию ИПП был предложен в качестве метода, как диагностики, так и лечения внепищеводной ГЭРБ [134–136] и был оценен в многочисленных обсервационных исследованиях и РКИ, с 4 мета-анализами и 1 систематическим обзором, обобщающим результаты. Эффективность ИПП при LPR остается неясной, поскольку 2 мета-анализа не выявили существенной пользы ИПП [137, 138], тогда как 2 выявили некоторую пользу [139, 140]. В 1 недавнем мета-анализе 10 РКИ лечения ИПП по поводу LPR суммарный ОR улучшения при любом лечении ИПП составил 1,31, при этом более сильный эффект ИПП наблюдался в исследованиях, которые исключали диетическое лечение LPR (ОR 1,42) [139]. Другой мета-анализ выявил улучшенные симптомы у пациентов с LPR, получавших ИПП, по сравнению с плацебо, с улучшениями в SI, но не в RFS при ларингоскопии [140]. Эти анализы показали, что диагностические критерии LPR существенно различались в разных исследованиях, так же как и клинические результаты, схемы лечения и продолжительность лечения, что даёт рекомендации по использованию ИПП при LPR, вызывающих трудности [139, 141].
Хотя лечение ИПП часто является первым шагом в ведении LPR, этот подход, возможно, потребуется пересмотреть. В одном исследовании, сравнивающем предварительное тестирование рефлюкса у пациентов с LPR вместо начала эмпирической терапии ИПП, было обнаружено, что общая оценка и затраты на лечение были ниже при первоначальном тестировании рН-импеданса и манометрии пищевода [142]. Кроме того, сравнение нескольких алгоритмов управления LPR показало, что общие затраты на терапию были ниже у пациентов с LPR, получавших первоначальную дозировку ИПП дважды в день, а не один раз в день [142].
Недавние исследования поставили под сомнение роль терапии ИПП для пациентов с астмой. Два РКИ, 1 у взрослых и 1 у детей, не показали никакой пользы в контроле симптомов астмы у пациентов, получавших ИПП дважды в день [84, 85]. В одном систематическом обзоре роли ИПП при астме было обнаружено небольшое улучшение утреннего пикового потока выдоха, которое вряд ли было клинически значимым [143]. Одно РКИ действительно показало улучшение симптомов астмы у пациентов, получавших ИПП два раза в день, но только у пациентов с ГЭРБ с ночными респираторными симптомами [144]. Хронический кашель также приписывается ГЭРБ, но недавние исследования и системные обзоры показывают, что ИПП неэффективны при лечении хронического кашля у большинства пациентов [82, 145–147].
Хирургия
Антирефлюксная хирургия использовалась для лечения пациентов с экстраэзофагеальными симптомами ГЭРБ, но результаты уступают результатам антирефлюксной хирургии у пациентов с традиционными симптомами ГЭРБ. В двух систематических обзорах (включавших в основном небольшие, ретроспективные и неконтролируемые исследования) изучалась взаимосвязь между внепищеводными симптомами ГЭРБ, воздействием кислоты в пищеводе и результатами хирургического вмешательства [148, 149]. Диапазон зарегистрированных улучшений экстраэзофагеальных симптомов был широким, варьируясь от 15% до 95%, при этом экстраэзофагеальные симптомы хуже реагировали на хирургическое лечение, чем типичные симптомы ГЭРБ.
В 1 исследовании пациентам, у которых ИПП обеспечивали лишь неполное облегчение симптомов со стороны гортани, несмотря на нормализацию кислотного воздействия на пищевод, была предложена антирефлюксная операция. Через 1 год только у 10% пациентов, перенесших операцию, и у 7% пациентов, продолжавших медикаментозную терапию по поводу ГЭРБ, наблюдалось улучшение симптомов гортани. Однако у двух третей пациентов, которые применяли нехирургическое лечение симптомов гортани, не связанных с ГЭРБ, симптомы улучшились через 1 год [150]. Это исследование иллюстрирует важность применения методов лечения необъяснимых симптомов гортани, не связанных с ГЭРБ. Несколько обсервационных исследований и 1 РКИ показали, что антирефлюксная хирургия может улучшить симптомы астмы. В 1 РКИ у 74% пациентов, получавших хирургическое лечение (n = 16), наблюдалось улучшение симптомов астмы по сравнению с 9% на H2RAs и 4,2% в контрольной группе [151]. Обсервационные исследования антирефлюксной хирургии у пациентов с астмой показывают, что симптомы астмы могут улучшаться, но улучшение функциональных тестов лёгких и объективных параметров является непоследовательным [151–153]. Кроме того, неоднородность критериев включения и хирургических методов в исследованиях затрудняет получение значимых выводов об эффективности антирефлюксной хирургии для лечения астмы.
Предсказать, у каких пациентов с экстраэзофагеальными симптомами улучшится состояние после антирефлюксной операции, непросто. В 1 исследовании пациентов с экстраэзофагеальными симптомами предикторами улучшения симптомов после операции были наличие изжоги с регургитацией или без нее и аномальное время воздействия кислоты при тестировании рН [104]. Рецидив внепищеводных симптомов после хирургического лечения также вызывает беспокойство. В одном ретроспективном когортном исследовании сравнивались взрослые с экстраэзофагеальной ГЭРБ (n = 36) и типичными симптомами рефлюкса (n = 79), все из которых имели аномальное выделение кислоты в дистальном отделе пищевода. Рецидив симптомов после операции был более вероятен у пациентов с экстраэзофагеальными симптомами и у тех, у кого был плохой ответ на предоперационную терапию ИПП [154]. Пациентам с экстраэзофагеальными симптомами, которые не реагируют на ИПП, и пациентам без объективных признаков рефлюкса следует избегать хирургического или эндоскопического лечения ГЭРБ.
РЕФРАКТЕРНАЯ GERD
Приведённые ниже рекомендации по лечению рефрактерной ГЭРБ также проиллюстрированы на рисунках 3А и 3B.
Рекомендации

• 1. Мы рекомендуем оптимизировать терапию ИПП в качестве первого шага в лечении рефрактерной ГЭРБ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательности).
• 2. Мы рекомендуем проводить мониторинг рН пищевода (Bravo, катетерный или комбинированный импедансный мониторинг рН) OFF PPIs, если диагноз ГЭРБ не был установлен предыдущим мониторированием рН или эндоскопией, показывающей длинносегментный пищевод Барретта или тяжёлый рефлюкс-эзофагит (LA степени C или D) (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 3. Мы предлагаем проводить мониторинг импеданса и рН пищевода с ON PPIs пациентам с установленным диагнозом ГЭРБ, симптомы которых неадекватно реагировали на терапию ИПП дважды в день (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 4. Пациентам, у которых регургитация является основным симптомом, рефрактерным к ИПП, и у которых был аномальный гастроэзофагеальный рефлюкс, подтверждённый объективным тестированием, мы предлагаем рассмотреть возможность антирефлюксной хирургии или TIF (transoral incisionless fundoplication – трансоральная безрезцовая имплантация) (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Рисунок 3.

1. Алгоритм лечения симптомов, предполагаемых из-за ГЭРБ, не полностью реагирующих на ИПП, ранее эмпирически леченных ИПП без объективного обследования.

GERD – gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
EGD, esophagogastroduodenoscopy – эзофагогастродуоденоскопия;
LA, Los Angeles – Лос-Анджелес;
PPI, proton pump inhibitor – ингибитор протонной помпы.
(b) Алгоритм лечения симптомов, предполагаемых из-за ГЭРБ, не полностью реагирующих на ИПП у пациентов, ранее объективно определённых как ГЭРБ.
* LA B/C/D ГЭРБ,
MSA, magnetic sphincter augmentation – увеличение магнитного сфинктера;
TIF, transoral incisionless fundoplication – трансоральная фундопликация без разрезов.
Ключевые концепции

• 1. Важно прекратить терапию ИПП у пациентов, у которых рефлюкс-тест после терапии отрицательный, если нет других показаний для продолжения ИПП.
• 2. Манометрию пищевода следует рассматривать как часть оценки рефрактерности ГЭРБ у пациентов с обычной эндоскопией и мониторированием рН, а также у пациентов, рассматриваемых для хирургического или эндоскопического лечения.
• 3. Если терапия ИПП ещё не проводилась, мы рекомендуем диагностическую рентгеноскопию верхней части живота после прекращения терапии ИПП, в идеале в течение 2–4 недель. Биопсия слизистой оболочки пищевода должна быть выполнена, даже если эндоскопия выявляет нормальную слизистую оболочку.
• 4. Мы рекомендуем выполнять манометрию пищевода с высоким разрешением у пациентов с рефрактерной ГЭРБ, если мониторинг рефлюкса и эндоскопия не дают результатов.

Было высказано предположение, что до 40% пациентов, получавших ИПП, будут сообщать о стойких симптомах изжоги и срыгивания, что негативно скажется на качестве жизни [155–157]. Один систематический обзор исследований ГЭРБ показал, что стойкие симптомы ГЭРБ присутствовали у 32% пациентов, участвовавших в рандомизированных исследованиях терапии ГЭРБ на основе первичной медицинской помощи, при этом 45% пациентов в наблюдательных исследованиях имели стойкие симптомы [156]. Хотя имеются ограниченные данные, оценивающие пользу ИПП дважды в день для пациентов с симптомами ГЭРБ, рефрактерными к ИПП один раз в день [158], ГЭРБ обычно не считается «ИПП-рефрактерной», если пациент не принимал ИПП дважды в день. Наиболее общепринятое определение: рефрактерная ГЭРБ – это стойкое сердцебиение и/или срыгивание, несмотря на 8 недель терапии двойными дозами ИПП [159]. Другие авторы считают, что стойкие симптомы после 12 недель приёма двойных доз ИПП являются вторичной ГЭРБ [160]. Эти определения, ориентированные на пациента, хотя и прагматичны, но широки.
Аналогичным образом, термины «полное облегчение/ответ», «частичное облегчение/ответ» и «отсутствие ответа» были определены произвольно и плохо, а продолжительность симптомов и дозировка ИПП варьируют в разных исследованиях [156, 161]. ГЭРБ – это заболевание с множественными симптомами, которые по-разному реагируют на ИПП. Изжога чаще является реакцией на ИПП, чем срыгивание или внепищеводные симптомы. Таким образом, клинически полезно разделять рефрактерную изжогу, срыгивание и внепищеводные симптомы, когда речь идет об этих пациентах. В таблице 4 перечислены 4 потенциальных механизма рефрактерной ГЭРБ.

• Таблица 4. Потенциальные механизмы, лежащие в основе симптомов, предположительно связанных с ГЭРБ, но рефрактерных к терапии ИПП

Существует 2 широкие группы пациентов с симптомами, несмотря на терапию ИПП. Одна группа – это пациенты с симптомами, предположительно связанными с ГЭРБ, которые эмпирически получали ИПП (обычно один раз в день, затем увеличили дозу до двух раз в день), но симптомы остаются. Вторая группа пациентов имеет объективные признаки ГЭРБ, с результатами эндоскопического исследования ЭЭ или пищевода Барретта и/или рефлюксного теста, показывающего аномальное воздействие кислоты в пищеводе, у которых неполный ответ на ИПП или его отсутствие. При обсуждении общего подхода к пациентам с симптомами ГЭРБ, не купированными ИПП, целесообразно обсудить ведение этих 2 групп отдельно.
Анамнез и физикальное исследование
Оценка рефрактерной ГЭРБ должна начинаться с тщательного сбора анамнеза и физического обследования. Это позволит клиницисту провести значимую оценку вероятности того, что ГЭРБ вызывает беспокоящие симптомы, и может дать ключ к пониманию наличия заболеваний, не связанных с пищеводом. Если нет явных неэзофагеальных расстройств, то рекомендуется оптимизация терапии ИПП. Это имеет решающее значение для ведения пациентов с персистирующими симптомами ГЭРБ, независимо от того, проходил ли пациент эмпирическое лечение или имеет объективный диагноз ГЭРБ.
Оптимизация терапии ИПП
Оптимизация терапии ИПП включает проверку соответствия, подтверждение того, что ИПП принимается за 30–60 минут до первого приёма пищи в течение дня для ежедневного приёма и перед первым приёмом пищи и ужином для приёма дважды в день [162]. Исследование, анализирующее данные рандомизированных исследований, в которых проводился мониторинг рН желудка у пациентов, получавших различные препараты ИПП, показало, что терапия ИПП дважды в день превосходит терапию ИПП в двойной дозе один раз в день в поддержании рН желудка выше 4 в течение 24-часового периода мониторинга [53]. Мы проанализировали данные рандомизированных клинических исследований, в которых проводилось тестирование рН у пациентов, получавших препараты ИПП в однократной дозе. В 1 исследовании пациенты с хорошим контролем симптомов ежедневно принимали ИПП в 84% дней по сравнению с пациентами с плохим контролем симптомов, которые принимали ИПП только в 55% дней [163], с аналогичными результатами, наблюдаемыми в других исследованиях [81]. В недавнем рандомизированном многоцентровом исследовании ветеранов с изжогой, рефрактерной к лечению ИПП, у 42 из 366 (11,4%) участников наблюдалось улучшение симптомов ГЭРБ на ≥50% при оптимизации приёма омепразола за 30 минут до перерыва на обед и ужина [24]. Другое исследование пациентов с NERD с типичными симптомами ГЭРБ, несмотря на использование ИПП, показало, что 35% ответили на ежедневный прием эзомепразола при правильной дозировке [164]. В меньшем исследовании изучались эффекты оптимизации ежедневного приёма омепразола по сравнению с дозированием Экспромт (ad lib) и было обнаружено улучшение симптомов и показателей качества жизни при ГЭРБ у тех, кто проходил обучение правильному дозированию ежедневных ИПП [165]. Некоторые исследования показали, что удвоение дозы ИПП или приём препарата два раза в день может помочь при стойких типичных симптомах ГЭРБ, равно как и переход на другой ИПП [59, 166]. Независимо от дозы, у небольшого, но клинически значимого числа пациентов симптомы улучшатся благодаря простому и недорогому вмешательству в виде оптимизации терапии ИПП.
Эндоскопия
Эндоскопия – это следующий шаг для изучения стойких симптомов ГЭРБ и оценки альтернативных диагнозов. Выполнение эндоскопии после отпуска по ИПП может повысить эффективность выявления ЭЭ или определить, является ли альтернативный диагноз, такой как ЭоЭ, причиной симптомов. Недавнее исследование показало, что ЭЭ может рецидивировать в течение 2 недель после прекращения ИПП, а у некоторых пациентов даже развивается ЭЭ LA степени C [63]. ЭоЭ наблюдалось у 1–8% пациентов с рефрактерной ГЭРБ [24, 167–170]. Временное прекращение ИПП перед эндоскопией у этих пациентов может раскрыть гистологию ЭоЭ, которая может быть скрыта, если эндоскопия проводится на ИПП, упуская возможность определить причину продолжающихся симптомов ГЭРБ. У пациентов с персистирующими симптомами ГЭРБ на ИПП существует низкая вероятность обнаружения рефлюкс-эзофагита, если приём ИПП не прекратить до эндоскопии [17, 171].
Мониторинг рефлюкса
Независимо от проявления симптомов, крайне важно документировать наличие аномального или продолжающегося рефлюкса, чтобы спланировать варианты лечения пациентов с персистирующими симптомами ГЭРБ. Мониторинг рефлюкса может выявить пациентов с продолжающимся кислотным рефлюксом, слабокислым, некислотным рефлюксом, адекватным контролем кислотности, но сохраняющимися симптомами и нормальными параметрами рефлюкса. В зависимости от клинической ситуации может быть рассмотрено проведение мониторинга после ИПП в течение 7 дней или тестирование на кислотный, слабокислый и некислотный рефлюкс во время ИПП.
Выбор теста и того, следует ли тестировать на ИПП или нет, зависит от задаваемого вопроса. Если пациент проходил эмпирическое лечение (у него никогда не было объективного диагноза ГЭРБ), или врач считает, что вероятность того, что рефлюкс является причиной симптомов, невелика, или для пациентов, рассматривающих хирургическое вмешательство, следует рассмотреть возможность проведения исследования вне терапии [17, 159]. В недавнем исследовании изучалась полезность 96-часового мониторинга рН на основе капсул во время терапии ИПП у пациентов с сохраняющимися типичными симптомами, несмотря на лечение ИПП, чтобы определить, можно ли прекратить ИПП. Пациенты с 2 или более днями воздействия кислоты в пищеводе >4% вряд ли смогли бы остановить приём ИПП. Те, у кого было нормальное исследование в течение всех 4 дней, были группой с наибольшей вероятностью прекращения приёма ИПП [172].
Пациентам с ранее выявленными объективными признаками ГЭРБ (такими как пищевод Барретта или ЭЭ С/D по шкале LA), у которых симптомы сохраняются, несмотря на лечение ИПП, рекомендуется наблюдение во время терапии до операции или эндоскопического вмешательства [17]. Хотя ретроспективные исследования показывают, что пациенты с симптомами ГЭРБ, не реагирующие на ИПП, у которых, как было доказано, есть ГЭРБ с помощью внетерапевтического мониторинга рН, могут поддаться хирургическому вмешательству [108], и некоторые специалисты-интервенционисты одобряют антирефлюксные процедуры, основанные на внетерапевтическом мониторинге рН для таких пациентов [173], документация о персистирующей аномальной кислотности рефлюксa при ИПП или положительная связь между симптомами и эпизодами рефлюкса дает «дополнительную уверенность» в том, что хирургическое вмешательство или эндоскопическая терапия могут быть успешными у пациента с ИПП-рефрактерностью.
В нескольких исследованиях была предпринята попытка рассмотреть вопрос о тестировании на ИПП или без ИПП у пациентов с персистирующей ГЭРБ. Общее количество эпизодов рефлюкса, выявленных с помощью импеданса, одинаково при тестировании на ИПП и без него [108, 174, 175]. В других исследованиях рефлюкс-тестирование использовалось для руководства терапией пациентов с рефрактерными симптомами ГЭРБ.
Рефлюкс-тестирование в сочетании с другими тестами, такими как манометрия пищевода, исследования опорожнения желудка и эндоскопия, выявили диагноз ГЭРБ только в 34,5% случаев в 1 исследовании [176]. В многоцентровом исследовании только у 21% пациентов с персистирующей изжогой на ИПП была обнаружена действительно рефрактерная ГЭРБ [24]. В целом, баланс данных свидетельствует о том, что у немногих пациентов с рефрактерными симптомами ГЭРБ, получающих ИПП, причиной симптомов является продолжающийся рецидив, что указывает на ценность индивидуального подхода с использованием мониторинга pH до вмешательства [24]. Для мониторинга рефлюкса во время терапии мы рекомендуем принимать ИПП дважды в день – подход, использованный в рандомизированном исследовании медикаментозной и хирургической терапии рефлюксной болезни, рефрактерной к ИПП [24]. Кроме того, для мониторинга рефлюкса во время терапии рекомендуется проводить мониторинг импеданса, а не только мониторинг рН, как потому, что эффективность мониторинга рН в этих условиях очень низкая (менее 10% пациентов, получающих ИПП дважды в день, имеют постоянный аномальный кислотный рефлюкс [160]), так и потому, что мониторинг импеданса обеспечивает корреляцию между симптомами и эпизодами некислотного рефлюкса. Важно прекратить терапию ИПП у пациентов, у которых рефлюкс-тест после терапии отрицательный, если только ранее не был поставлен диагноз ГЭРБ или нет других показаний для продолжения ИПП. В 1 исследовании 42% пациентов сообщили о продолжении лечения ИПП после отрицательной оценки рефрактерной ГЭРБ, которая включала отрицательную эндоскопию и мониторинг рН-импеданса [2].
Эзофагеальная манометрия
Некоторые пациенты с нарушениями моторики, такими как ахалазия или спазм пищевода, жалуются на симптомы изжоги. В исследованиях пациентов с рефрактерной ГЭРБ при проведении манометрии у 1–3% пациентов обнаруживается ахалазия [24, 177]. Пациенты с аперистальтикой пищевода выявляются примерно в 3% манометрических тестов, выполняемых для оценки ГЭРБ [177]. Эти пациенты часто жалуются на симптомы изжоги и плохо реагируют на антирефлюксную хирургию. Другие расстройства, такие как руминация и наджелудочная отрыжка, также могут быть обнаружены с помощью манометрии пищевода.
Хирургия
Недавние публикации изменили ход мыслей о хирургическом вмешательстве у некоторых пациентов с рефрактерной ГЭРБ. Рандомизированные исследования сравнивали MSA с продолжением медикаментозной терапии у пациентов с регургитацией, рефрактерной к ИПП. MSA улучшало симптомы в большей степени, чем продолжение медикаментозной терапии у пациентов с объективным документированием аномального рефлюкса [178, 179]. Два рандомизированных исследования с TIF также продемонстрировали лучшее уменшение регургитации при TIF по сравнению с ИПП в высоких дозах, хотя степень улучшения была не такой большой, как при MSA [180]. Недавнее исследование иллюстрирует проблему лечения рефрактерной ГЭРБ. В этом исследовании медикаментозного и хирургического лечения 366 пациентов с изжогой, которые не реагировали на ИПП, обширная оценка показала, что симптомы изжоги были действительно рефрактерными к ИПП и связанными с рефлюксом только у 78 пациентов (21%) [24].
Выявление пациентов с истинно рефрактерной ГЭРБ имеет решающее значение, поскольку хирургическое вмешательство (или эндоскопическое лечение) действительно может быть лучшим в этой группе. Пациентам с регургитацией, реагирующей на терапию ИПП, следует проявлять осторожность, чтобы отличать регургитацию от руминации, функционального расстройства, характеризующегося отрыгиванием пищи без усилий во время или вскоре после еды, обычно с повторным пережевыванием, проглатыванием или выплевыванием срыгнутого материала. Хирургическое лечение не рекомендуется пациентам с руминацией [181]. Подробное обсуждение лечения функциональной изжоги и других функциональных симптомов верхних отделов желудочно-кишечного тракта выходит за рамки данного руководства.
ХИРУРГИЧЕСКИЕ И ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГЭРБ
Рекомендации

• 1. Мы рекомендуем антирефлюксную операцию, выполняемую опытным хирургом, в качестве варианта долгосрочного лечения пациентов с объективными признаками ГЭРБ, особенно тех, у кого тяжёлый рефлюкс-эзофагит (LA степени C или D), большие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и/или постоянные, беспокоящие симптомы ГЭРБ (убедительная рекомендация, умеренный уровень доказательств).
• 2. Мы рекомендуем рассмотреть MSA в качестве альтернативы лапароскопической фундопликации для пациентов с регургитацией, которые не справляются с медицинским лечением (убедительная рекомендация, средний уровень доказательности).
• 3. Мы предлагаем рассмотреть желудочное шунтирование по методу Roux-en-Y (RYGB – Roux-en-Y of gastric bypass) в качестве варианта лечения ГЭРБ у пациентов с ожирением, которые являются кандидатами на эту процедуру и которые готовы принять связанные с ней риски и требования к изменению образа жизни (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 4. Поскольку данные об эффективности радиочастотной энергии (Stretta) в качестве антирефлюксной процедуры противоречивы и сильно варьируют, мы не можем рекомендовать её использование в качестве альтернативы медикаментозной или хирургической антирефлюксной терапии (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).
• 5. Мы предлагаем рассмотреть TIF пациентам с неприятной регургитацией или изжогой, которые не желают подвергаться антирефлюксной хирургии и у которых нет тяжёлого рефлюкс-эзофагита (LA степени C или D) или грыжи пищеводного отверстия диафрагмы > 2 см (условная рекомендация, низкий уровень доказательности).

Ключевые понятия

• 1. Мы рекомендуем проводить HRM (high-resolution manometry – манометрия с высоким разрешением) перед антирефлюксной операцией или эндоскопической терапией, чтобы исключить ахалазию и отсутствие сократительной способности. Для пациентов с неэффективной моторикой пищевода HRM должна включать провокационное тестирование для определения сократительного резерва (например, многократное быстрое глотание).