Этиология. Патогенез.
Анемии недоношенных младенцев характеризуются неоднородностью этиопатогенетических механизмов. Основными факторами, способствующими их возникновению, являются нарушения эритропоэза, дефицит железа, дефицит фолатов, дефицит витамина Е (таблица 3).

Таблица 3. Анемии недоношенных детей (по Уиллоуби М., 1981)

Анемия недоношенных была впервые описана Shulman J. (1959), который выделил 3 фазы в течении болезни. Первая фаза, обозначенная им как «ранняя анемия недоношенных», характеризовалась начальным падением уровня гемоглобина. Второй или «промежуточной» фазе соответствовало сохранение низких уровней гемоглобина. Третья – «поздняя» фаза характеризовалась продолжающимся падением уровня гемоглобина с появлением симптомов, свойственных гипоксии тканей.
«Ранняя» анемия недоношенных занимает особое место среди дефицитных анемий грудного возраста и имеет сложный патогенез. Она развивается на 1–2 месяце жизни более чем у половины недоношенных, особенно при наличии неблагоприятного преморбидного фона (внутричерепная родовая травма, пренатальная дистрофия, инфекция).
Основными причинами развития «ранней» анемии считают усиленный физиологический гемолиз эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин, и недостаточную функциональную и морфологическую зрелость костного мозга, обусловленную преждевременным рождением. Большое значение придается также снижению продукции тканевых эритропоэтинов вследствие гипероксии, возникающей при рождении ребенка. Установлено, что с началом самостоятельного дыхания насыщение артериальной крови кислородом увеличивается с 45 до 95%, вследствие чего резко тормозится эритропоэз. Одновременно уровень эритропоэтина (высокий у плода) снижается до неопределяемого.
Значительное увеличение общего объема крови, сопровождающее быстрое увеличение массы тела в первые 3 месяца жизни, создает ситуацию, которую образно назвали «кровотечением в систему кровообращения». Во время этой ранней анемии недоношенных в костном мозге и ретикулоэндотелиальной системе (моноцитарно-макрофагальной системе) содержится достаточное количество железа и резервы его даже увеличиваются, поскольку уменьшается объем циркулирующих эритроцитов. Однако у недоношенных младенцев первых месяцев жизни способность к реутилизации эндогенного железа снижена, баланс железа у них отрицательный (экскреция железа с калом увеличена). К возрасту 3–4 недель самый низкий уровень гемоглобина составляет 70–90 г/л, а у детей с очень низкой массой тела он еще ниже.
Развившаяся анемия стимулирует секрецию эритропоэтина, вследствие чего восстанавливается эритропоэз, что приводит к окончанию ранней фазы процесса. Об этом свидетельствует появление ретикулоцитов в периферической крови, которых раньше не было. Эти изменения знаменуют наступление промежуточной фазы болезни. Снижение уровня гемоглобина в основном прекращается благодаря восстановлению эритропоэза (в возрасте 3 месяцев гемоглобин, как правило, составляет 100–110 г/л), но гемолиз и увеличение объема крови продолжаются, что может задержать повышение концентрации гемоглобина. Однако теперь резервы железа уже используются и они будут неизбежно уменьшаться, по сравнению с нормальным уровнем, по отношению к массе тела при рождении.
К 16–20 неделе резервы железа истощаются, и тогда впервые выявляются гипохромные эритроциты, указывающие на железодефицитную анемию, что ведет к дальнейшему снижению уровня гемоглобина. «Ранняя» анемия переходит в «позднюю» анемию недоношенных.
Причиной развития анемии недоношенных у некоторых младенцев может быть недостаточность фолиевой кислоты, запасы которой у недоношенного новорожденного очень малы. Потребность же в фолиевой кислоте у быстро растущего недоношенного ребенка велика. Депо фолиевой кислоты расходуется обычно в течение 2–4 недель, что ведет к недостаточности этого витамина, усугубляющейся назначением антибиотиков по различным поводам, подавляющих микрофлору кишечника и, в том числе, синтез фолиевой кислоты, и присоединением нередкой кишечной инфекции. Особенно быстро развивается недостаточность фолиевой кислоты у недоношенного ребенка при его дефиците у матери во время беременности и в период лактации. При недостатке фолиевой кислоты кроветворение из нормобластического может перейти в мегалобластическое с неэффективным эритропоэзом: мегалобластоз в костном мозге, повышенное внутрикостномозговое разрушение эритроцитов, макроцитоз эритроцитов в крови.
У недоношенных детей важную роль в поддержании стабильности эритроцитов играет витамин Е, защищающий мембраны от окисления и участвующий в синтезе гема. Причину повышенного гемолиза эритроцитов объясняют дефицитом витамина Е. Запасы его у недоношенного ребенка при рождении низки: 3 мг при массе 1000 г (у доношенного 20 мг при массе 3500 г), а его последующее всасывание в кишечнике снижено. Таким образом, недоношенность, сама по себе, может быть причиной гиповитаминоза Е. На пониженное усвоение витамина Е неблагоприятно влияют асфиксия, родовая травма ЦНС, инфекции, часто встречающиеся у недоношенных младенцев. Искусственное вскармливание коровьим молоком повышает потребность в витамине Е, а назначение препаратов железа резко увеличивает его расходование. Все это ведет к недостаточности витамина Е в организме недоношенного ребенка первых месяцев жизни, следствием чего является повышенный гемолиз эритроцитов.
В генезе анемии недоношенных немаловажную роль играет и дефицит многих других необходимых для кроветворения веществ, накапливающихся в депо только в последние 2 месяца беременности: белка, витаминов С, группы В, меди, кобальта, обеспечивающих всасывание, транспорт, обмен и фиксацию железа в молекуле гема, а также стабильность оболочек и мембран эритроцитов.
Клиника и лабораторная диагностика анемии недоношенных младенцев.
Отчетливые клинические проявления ранней анемии обычно отсутствуют. Отмечается только некоторая бледность кожных покровов и слизистых оболочек, которая нарастает при снижении уровня гемоглобина ниже 90–80 г/л. Несколько снижается двигательная активность младенцев и активность их при сосании, возможно появление систолического шума на верхушке сердца. Течение ранней анемии у большинства младенцев благоприятное. При исследовании периферической крови обнаруживают нормо- или гиперхромную, норморегенераторную анемию, часто достигающую тяжелой степени.
Поздняя анемия недоношенных, обусловленная высокой потребностью в железе в связи с более интенсивными, чем у доношенных, темпами развития, клинически проявляется постоянно нарастающей бледностью кожи и слизистых оболочек, вялостью, слабостью, снижением аппетита. Выявляют приглушение сердечных тонов, систолический шум, тахикардию. Лабораторные данные свидетельствуют о преимущественном дефиците железа. В клиническом анализе крови – гипохромная анемия, по тяжести коррелирующая со степенью недоношенности (легкая анемия – гемоглобин 83–110 г/л, средней тяжести – гемоглобин 66–82 г/л и тяжелая – гемоглобин менее 66 г/л). В мазке крови определяются микроцитоз, анизоцитоз, полихромазия. Содержание сывороточного железа снижено, коэффициент насыщения трансферрина железом также снижен.
При анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, отмечаются макроцитоз эритроцитов, гиперсегментация нейтрофилов, умеренные лейкопения и тромбоцитопения, гиперпластический костный мозг с мегалобластоидными изменениями, задержка прибавки в массе тела и росте и в психомоторном развитии.
При дефиците витамина Е развиваются анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов, пикноцитоз (эритроциты в окрашенном мазке имеют «шиповидные отростки») ретикулоцитоз, укороченная продолжительность жизни эритроцитов, иногда гемолитические кризы, отеки, тромбоцитоз.
Дефицит витамина В12 приводит к макроцитарной мегалобластической анемии, характерными клиническими признаками которой являются глоссит, «лакированный язык», снижение аппетита и прибавок массы тела, умеренное увеличение печени и селезенки, неврологические расстройства по типу периферической миелопатии.
Лечение
Поскольку ранняя анемия недоношенных относится к состояниям, отражающим процесс развития, лечения при ней обычно не требуется, за исключением обеспечения полноценного питания для нормального гемопоэза, особенно поступления фолиевой кислоты и витамина Е, витаминов группы В и аскорбиновой кислоты.
Гемотрансфузии обычно не проводятся, однако при уровне гемоглобина ниже 70 г/л и гематокрита менее 0,30 л/л или при наличии сопутствующих заболеваний может потребоваться переливание небольших объемов эритроцитарной массы (объем гемотрансфузии должен обеспечить подъем гемоглобина до 90 г/л) не более 3 дней консервации. Более массивные гемотрансфузии могут затянуть процесс спонтанного выздоровления за счет угнетения эритропоэза. Если у ребенка с анемией при отсутствии других причин обнаруживают тахикардию более 170 в минуту, тахипноэ – более 60 дыханий в минуту или кардиомегалию на рентгенограмме, гемотрансфузии могут быть показаны и при более высоких (чем 70 г/л) уровнях гемоглобина (но обычно не выше, чем 90 г/л). Трансфузии эритроцитов могут давать весьма серьезные осложнения (гиперкалиемия, гипокальциемия), а повторные, небольшие по объему трансфузии, связанные, как правило, с переливанием эритроцитарной массы от множества разных доноров, повышают риск переноса инфекций (иногда очень серьезных) или сенсибилизации. Желательно всегда переливать эритроцитарную массу медленно (3–4 капли в мин) и тогда объем переливаемой массы может доходить до 10–15 мл/кг массы тела ребенка. Обычно это приводит к подъему уровня гемоглобина на 20–40 г/л.
При тяжелых анемиях необходимое количество эритроцитарной массы для переливания может быть высчитано по формуле, предложенной П. Найбургом и Дж. Стокманом (1977): необходимое количество эритроцитарной массы (в мл) = масса тела ребенка (в кг) х дефицит гемоглобина (в г/л) х ОЦК (в мл/кг) и полученную величину разделить на 200. 200 – это обычный уровень гемоглобина в эритроцитарной массе в г/л. ОЦК у недоношенных детей в зависимости от степени недоношенности равняется 90–110 мл/кг.
Альтернативным переливанию эритромассы методом лечения ранней анемии недоношенных, позволяющим избежать приведенных выше осложнений, является трансфузия рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рЭП). Рязанским филиалом НИИ детской гематологии Минздравмедпрома РФ рекомендуется применять рЭП (Эмпрекс, фирма Cilag, Швейцария) недоношенным новорожденным при:
· снижении гемоглобина в периферической крови до 80 г/л,
· снижении эритроцитов – до 2,5х1012/л,
· снижении гематокрита – до 27% и
· наличии клинических проявлений анемии
в дозе 200 ЕД/кг подкожно 3 раза в неделю. Длительность курса в среднем – 10 инъекций. Одновременно дети получают препараты железа (2 мг/кг элементарного железа) и фолиевую кислоту (по 0,001 г в день).
Для лечения поздней анемии недоношенных важна правильная организация выхаживания – рациональное питание, прогулки и сон на свежем воздухе, массаж, гимнастика, профилактика интеркурентных заболеваний и прочее.
Терапия препаратами железа внутрь назначается из расчета 4–6 мг элементарного железа на 1 кг массы в сутки. У недоношенных детей оптимальным является назначение жидких форм препаратов железа, характеристика которых представлена в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика препаратов железа, рекомендуемых для лечения анемии недоношенных детей