Аббревиатуры:
СДВГ – Синдром дефицита внимания/гиперактивности
ADHD – attention-deficit/hyperactivity disorder – Синдром дефицита внимания / гиперактивности
CFI – comparative fit index – индекс сравнительной аппроксимации
DSM- IV – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition) – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (четвертое издание)
MoBa – The Norwegian Mother and Child Cohort Study – Норвежское когортное исследование матери и ребенка
ORs – odds ratios – отношение шансов
RMSEA – root mean square error of approximation – среднеквадратическая ошибка аппроксимации
В этом популяционном когортном исследовании изучается связь между гестационным возрастом при рождении и симптомами синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей в возрасте 5 и 8 лет, а также возможные половые различия в этих ассоциациях.

Ключевые моменты

Вопросы
Одинакова ли связь между гестационным возрастом при рождении и симптомами синдрома дефицита внимания/гиперактивности в возрасте 5 и 8 лет, и возможны ли половые различия в этих ассоциациях?

Находки
В этом популяционном когортном исследовании с участием 113.27 детей, в котором использовался подход сравнения братьев и сестер для корректировки смешения, была обнаружена связь между ранними преждевременными родами (гестационный возраст <34 недели) и симптомами синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей дошкольного и школьного возраста.

Значение
Полученные данные иллюстрируют потенциальные выгоды от сокращения числа преждевременных родов и важность оказания индивидуальной поддержки детям, родившимся недоношенными, для предотвращения проблем с нервно-психическим развитием.

Абстракт

Важность
Преждевременные роды связаны с повышенным риском синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD – attention-deficit/hyperactivity disorder – СДВГ); Тем не менее, неясно, в какой степени эта связь может быть объяснена общими генетическими и средовыми факторами риска, и связан ли гестационный возраст при рождении с невнимательностью и гиперактивностью/импульсивностью и в одинаковой степени у мальчиков и девочек.

Цели
Изучить связь между гестационным возрастом при рождении и симптомами ADHD (СДВГ) у детей дошкольного и школьного возраста после поправки на неизмеренные генетические и экологические факторы риска.

Дизайн, обстановка и участники
В этом проспективном популяционном когортном исследовании беременные женщины были набраны со всей Норвегии в период с 1 января 1999 года по 31 декабря 2008 года. Результаты традиционного когортного дизайна были сравнены с результатами сравнения братьев и сестер (с поправкой на генетические и экологические факторы, общие для семей) с использованием данных Norwegian Mother and Child Cohort Study (норвежского когортного исследования матери и ребенка). Анализ данных проводился с 1 октября 2017 года по 16 марта 2018 года.
Экспозиции
В анализах сравнивали детей и братьев и сестер, дискордантных в гестационной возрастной группе: ранние недоношенные (роды на 22−33 неделе гестации), поздние преждевременные роды (роды на 34−36 неделе гестации), ранние сроки (роды на 37−38 неделе гестации), роды на 39-й неделе гестации, референсная группа (роды на 40-й неделе гестации), роды на 41-й неделе гестации и поздние роды (роды после 41-й недели гестации).

Основные исходы и оценка
Матери сообщали о симптомах ADHD у детей в возрасте 5 лет и симптомах невнимательности и гиперактивности/импульсивности в возрасте 8 лет. Ковариаты включали характеристики ребенка и беременности, связанные с неделей родов и исходами.

Результаты
В исследование было включено 113.227 детей (55.187 [48,7%] девочек; 31.708 [28,0%] родившихся на 40-й неделе беременности), в том числе 33.081 братьев и сестер (16.014 девочек [48,4%]; 9705 [29,3%], родившихся на 40-й неделе беременности. Дети, родившиеся раньше срока, были оценены с большим количеством симптомов ADHD, невнимательности и гиперактивности/импульсивности, чем дети, рожденные в срок. После поправки на неизмеренные генетические факторы и факторы окружающей среды дети, родившиеся раньше срока, имели средний балл, который был на 0,24 SD (95% CI, 0,14−0,34) выше по тестам на симптомы ADHD, на 0,33 SD (95% CI, 0,24−0,42) выше по тестам на невнимательность и на 0,23 SD (95% CI, 0,14−0,32) выше по тестам на гиперактивность/импульсивность по сравнению с детьми, родившимися на 40-й неделе гестации. Пол смягчил связь гестационного возраста с симптомами ADHD дошкольного возраста, и эта связь, по-видимому, была наиболее сильной среди девочек. Недоношенные девочки на ранних сроках набрали в среднем 0,8 SD (95% CI, 0,12−1,46; P = 0,02) выше по сравнению с их доношенными сестрами.

Выводы и актуальность
После учета неизмеренных генетических факторов и факторов окружающей среды, ранние преждевременные роды были связаны с более высоким уровнем симптомов ADHD у детей дошкольного возраста. Ранние преждевременные роды ассоциировались с невнимательными, но не гиперактивными симптомами у 8-летних детей. Это исследование демонстрирует важность дифференциации между невнимательностью и гиперактивностью/импульсивностью, а также стратификации по половому признаку при изучении ADHD у детей.

Вступление
Низкий гестационный возраст при рождении связан с повышенным риском развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и симптомов ADHD в детском возрасте [1, 2, 3], как недавно было обобщено в мета-анализе [4]. Предыдущие исследования в основном были сосредоточены на последствиях экстремально преждевременного рождения (до 26-й недели гестации) [4, 5, 6] или очень преждевременного (до 32-й недели гестации) [4, 7, 8, 9, 10]. Тем не менее, повышенный риск также был обнаружен для детей, рожденных умеренно недоношенными [3, 11], и предыдущее исследование [12] предполагает, что каждая дополнительная неделя в утробе матери связана со снижением риска развития ADHD.
Несмотря на то, что связь между недоношенностью и ADHD хорошо известна, неясно, в какой степени эта связь связана с искажающими факторами, то есть с третьими переменными, которые влияют как на зависимую, так и на независимую переменную, вызывая ложную ассоциацию. Традиционный ассоциативный анализ включает измеренные ковариаты, чтобы исключить путаницу. Тем не менее, смешение может быть связано с неизмеряемыми факторами, например, генетическими факторами или общими факторами окружающей среды. Большинство предыдущих исследований^, посвященных гестационному возрасту и ADHD, не смогли исключить такую путаницу.
Подход сравнения братьев и сестер использует тот факт, что полнородные братья и сестры имеют стабильные аспекты семейного контекста, включая одну и ту же мать во время беременности, а также половину их генома. При анализе братьев и сестер эти неизмеренные факторы корректируются, как и измеренные ковариаты, которые варьируются в зависимости от беременности. Предыдущие исследования братьев и сестер изучали связь между гестационным возрастом и диагнозом ADHD [11] и использованием лекарств [3]. На основе данных о более чем 1 миллионе братьев и сестер из шведской когорты, их результаты показали, что преждевременные и ранние роды увеличивают риск развития ADHD [3, 11].
Исследования [13, 14, 15], основанные на различных уровнях измерения (например, биологическом, фенотипическом и генетическом), предполагают частично различное происхождение 2 основных симптомов ADHD: невнимательности и гиперактивности/импульсивности. Насколько нам известно, подход сравнения братьев и сестер еще не применялся для изучения гестационного возраста по отношению к этим параметрам по отдельности. Некоторые традиционные ассоциативные исследования [5, 8, 16, 17, 18, 19] указывают на то, что гестационный возраст влияет на невнимательность больше, чем на гиперактивные симптомы; однако этот вывод не был предложен недавним мета-анализом [4]. Отношение к ADHD как к непрерывно распределенным измерениям увеличивает мощность одноуровневой конструкции. Использование шкал симптомов в качестве исходов также позволяет проводить сравнение между возрастными группами. Поскольку ADHD обычно диагностируется в возрасте после 6 лет, ассоциации между детьми дошкольного возраста лучше исследовать с помощью измерений.
Распространенность ADHD выше у мальчиков, чем у девочек, и расстройство проявляется по-разному, потому что большая доля девочек проявляет симптомы невнимательности. Из-за этих различий важно исследовать, смягчает ли пол связь между гестационной неделей при рождении и симптомами ADHD. Целью данного исследования было изучение связи между гестационным возрастом при рождении и симптомами ADHD в возрасте 5 лет, выяснить, связан ли гестационный возраст с невнимательностью и гиперактивностью/импульсивностью в возрасте 8 лет, выяснить, в какой степени эти связи могут быть объяснены неизмеренными генетическими факторами и факторами окружающей среды. и изучить возможные половые различия в ассоциациях.

Методы
Норвежское когортное исследование матери и ребенка (MoBa – The Norwegian Mother and Child Cohort Study) – это проспективное популяционное когортное исследование, проведенное Норвежским институтом общественного здравоохранения и содержащее данные о более чем 113.000 пар «мать-ребенок». Беременные женщины были набраны со всей Норвегии с 1 января 1999 года по 31 декабря 2008 года после прохождения планового ультразвукового исследования. Уровень участия составил 41%. Анализ данных проводился с 1 октября 2017 года по 16 марта 2018 года. Подробное описание выборки и сбора данных приведено в других источниках [22, 23], а анкеты доступны в Интернете (https://www.fhi.no/en/studies/moba/). От всех женщин, участвовавших в исследовании, было получено письменное информированное согласие. Все данные были обезличены. MoBa получил лицензию от Норвежской инспекции данных (Norwegian Data Inspectorate) и одобрение Регионального комитета по этике медицинских исследований (Regional Committee for Medical Research Ethics). Данное исследование было одобрено Региональным комитетом по этике медицинских исследований и основано на версии 10 файлов данных с гарантированным качеством, опубликованных для исследований в 2017 году.

Данные анкеты, собранные на 17-й и 30-й неделях беременности и через 6 месяцев после родов, дают информацию о переменных, специфичных для беременности. Когда детям было 5 и 8 лет, матерям были разосланы анкеты, включая шкалы результатов для этого исследования. Данные MoBa были связаны с данными Медицинского реестра рождений Норвегии (Medical Birth Registry of Norway), взятыми из обязательных форм уведомлений, заполненных акушерками, акушерами и педиатрами. Среди нескольких медицинских переменных регистрируется гестационный возраст при рождении.
Около 18.000 матерей участвуют в MoBa с более чем 1 ребенком, в результате чего получены данные о братьях и сестрах. Блок-схема на рисунке 1 описывает отбор участников для различных этапов нашего анализа. Описательные характеристики образцов приведены в электронной таблице 1 Дополнения.

Рисунок 1. Блок-схема
Участники были включены в традиционный когортный анализ (шаги 1 и 2), сравнительный анализ братьев и сестер (шаг 3) и стратифицированное по полу сравнение братьев и сестер (шаг 4). ADHD указывает на синдром дефицита внимания/гиперактивности; MoBa, Норвежское когортное исследование матери и ребенка.

Определения результатов
Региональный комитет по этике медицинских исследований 5-летних детей симптомы ADHD оценивал с использованием 12 пунктов из Шкалы оценки родителей Коннера – пересмотренные (Conner’s Parent Rating Scale–Revised) [24]. Пункты отражают критерии ADHD в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам (четвертое издание) (DSM- IV – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition)) [25], (например, короткая концентрация внимания). Матери сообщили, насколько каждый симптом был проблемой для ребенка в течение последнего месяца, используя 4-балльную шкалу (где 0 указывает на неправду, а 3 – на очень большую правду). Факторный анализ показал приемлемую аппроксимацию 1-факторного решения (среднеквадратическая ошибка аппроксимации [RMSEA – root mean square error of approximation] = 0,068, индекс сравнительной аппроксимации [CFI – comparative fit index] = 0,96).
В 8-летнем опроснике симптомы измерялись с помощью связанных с СДВГ пунктов DSM-IV из Шкалы оценки деструктивных расстройств поведения родителей/учителей (Parent/Teacher Rating Scale for Disruptive Behavior Disorders) [26]: 9 симптомов невнимательности и 9 симптомов гиперактивности/импульсивности. Каждый пункт оценивался по 4-балльной шкале (где 1 означает никогда/редко, а 4 — очень часто). Исследовательский и конфирматорный факторный анализ поддержали 2-факторное решение (RMSEA = 0,068, CFI = 0,96) в отличие от 1 основного фактора ADHD (RMSEA = 0,113, CFI = 0,086).
Таким образом, в качестве исходов в анализе использовались три латентных фактора, отражающих симптомы ADHD в возрасте 5 лет, невнимательность в возрасте 8 лет и гиперактивность/импульсивность в возрасте 8 лет. Асимметрия отдельных пунктов была высокой (диапазон 0,63-3,39), при этом матери обычно оценивали детей по самым низким категориям. Поэтому элементы рассматривались как категориальные индикаторы латентных переменных, для которых предполагается нормальное распределение. Использование латентных переменных результатов максимизирует ковариацию между пунктами анкеты и минимизирует дисперсию, вызванную ошибкой измерения [27]. Многогрупповой конфирматорный факторный анализ показал, что факторные нагрузки и дисперсии были одинаковыми для мальчиков и девочек.
Экспозиции
Гестационный возраст при рождении был основан на результатах ультрасонографии, а дети были классифицированы в соответствии с гестационным возрастом. Согласно предыдущим классификациям, концы распределения были объединены в ранние преждевременные (роды на 22−33 неделе гестации), поздние преждевременные (роды на 34−36 неделе гестации), ранние (роды на 37−38 неделе гестации) и поздние (роды на 41 >неделе гестации) [18, 28].
Ковариаты
На основе предшествующей литературы [28, 29, 30], был изучен искажающий потенциал нескольких переменных. В скорректированные модели были включены переменные со значимой ассоциацией с гестационным возрастом и 1 из исходов: пол, многоплодный родовой статус, малые для гестационного возраста (2-SD отличие от кривой роста матки [31]), серьезные врожденные пороки развития, паритет и кровотечение до 13 недели гестации. Подробное описание ковариатного отбора приведено в eMethods, eTable 2 и eTable 3 в Дополнении.
Статистический анализ
Анализ проводился в Mplus, версия 8 [32]. Поскольку удаление по спискам случаев с неполными данными может увеличить систематическую ошибку выборки [33], для обработки отсутствующих данных об исходах при отсутствующем случайном ожидании использовалась оценка максимального правдоподобия полной информации. Этот подход рекомендуется, так как он использует все доступные данные [33]. На основе моделирования структурными уравнениями P < 0,05 (2-сторонний) был признан статистически значимым.
Нескорректированные и скорректированные регрессионные модели для каждого исхода были запущены в 3 этапа, каждый из которых включал гестационный возраст в качестве категориальной переменной воздействия (40-я неделя гестации в качестве контрольной группы). В первом наборе анализов изучалась общая связь между гестационным возрастом и симптомами ADHD в общей выборке (шаг 1). Второй набор анализов оценил те же общие ассоциации в выборке братьев и сестер (шаг 2). На шагах 1 и 2 для оценки путей регрессии гестационного возраста и измеренных ковариат использовались модели структурных уравнений с 1 латентным исходом (см. рисунок в Приложении). В исследовании учитывалась ненезависимость между наблюдениями за братьями и сестрами.
Третья группа анализов включала в себя сравнение дискордантных братьев и сестер (шаг 3). Основная цель состояла в том, чтобы выяснить, в какой степени ассоциации, наблюдаемые в традиционном анализе, могут быть объяснены неизмеренными семейными факторами (т.е. зеленой областью на рисунке в Приложении). Факторы, общие для братьев и сестер, включают в себя все стабильные факторы риска у их матери (например, 100% генетического риска преждевременных родов) и 50% генетического риска ADHD, передающегося от плода. Извлекая дисперсию, объясняемую неизмеряемыми общими факторами, мы приближаемся к выявлению происхождения ассоциации. Технически, дисперсия, связанная с общими факторами, была извлечена путем включения в модели второго уровня, в котором дисперсия, объясняемая средним уровнем симптомов СДВГ, оценивалась. Этот аналитический подход подробно описан в другом месте [28].
Для каждой гестационной группы были оценены коэффициенты регрессии воздействия и исхода, показывающие, насколько каждая группа отличалась от контрольной группы. Коэффициенты были стандартизированы путем деления их на квадратный корень из общей дисперсии латентного исхода. Стандартизированные коэффициенты представляют собой средние разности SD и эквивалентны величине эффекта Cohen (Коэна) .
Интерпретацию различий SD можно проиллюстрировать, изобразив 2 нормальных распределения по оси x, 1 для контрольной группы и 1 для группы ранних недоношенных. Разность SD, например, 0,3, указывает на то, что преждевременное распределение смещено на 0,3 SD вдоль оси x. Стандартизованное среднее значение для этой группы теперь не 0, а 0,3. Можно рассчитать процент распределения экспозиции, превышающий среднее значение контрольной группы. В нашем примере (0,3 SD) эта сумма составит 62%. Используя предполагаемый порог для дихотомического результата (например, что 5% детей в популяции имеют ADHD), мы можем рассчитать, сколько еще детей будет иметь ADHD в группе воздействия по сравнению с контрольной группой. В нашем примере детей с ADHD было бы на 3,9% больше в группе ранних недоношенных по сравнению с контрольной группой. Чтобы проиллюстрировать величину оценок разницы SD, эти числа можно перевести в отношение шансов (ORs – odds ratios) по формуле Log OR = Cohen d (π/3).34 См.
Если оценочные различия, выявленные на шагах 1 и 2, также присутствовали в сравнительном анализе братьев и сестер, более вероятно, что молодой гестационный возраст увеличивает риск появления симптомов ADHD. Если различия были ослаблены или исчезли в контрольной группе, то наиболее правдоподобное объяснение состоит в том, что эта связь частично или полностью объясняется неизмеренными искажающими факторами.
Для изучения половых различий в общей выборке были протестированы условия взаимодействия пола × гестационного возраста. Гестационный возраст был включен как в качестве непрерывного, так и в квадратичного показателя (для учета нелинейности), а также были протестированы 2 соответствующих члена взаимодействия. Стратифицированный по полу анализ был проведен для исходов со значимым членом взаимодействия (ADHD-5).
Результаты
В исследование было включено 113.27 детей (55.187 [48,7%] девочек; 31 708 [28,0%] родившихся на 40-й неделе беременности), в том числе 33.081 братьев и сестер (16.014 девочек [48,4%]; 9705 [29,3%], родившихся на 40-й неделе беременности. Средние значения исходных оценок по гестационному возрасту представлены в электронной таблице 4 в Приложении (стратифицированы по полу в электронной таблице 5 в Приложении). Результаты традиционных анализов общей выборки представлены в таблице 1 (5 лет) и таблице 2 (8 лет). У детей, родившихся на ранних сроках недоношенных, средний балл был на 0,24 SD (95% CI, 0,14−0,34) выше по ADHD в возрасте 5 лет, на 0,33 SD (95% CI, 0,24−0,42) выше по невнимательности в возрасте 8 лет и на 0,23 SD (95% CI, 0,14−0,32) выше по гиперактивности в возрасте 8 лет по сравнению с детьми, родившимися на 40-й неделе гестации. Соответствующие ОRs составляли 1,55 (95% CI 1,29−1,85) для ADHD в возрасте 5 лет, 1,85 (95% CI 1,55−2,14) для невнимательности в возрасте 8 лет и 1,52 (95% CI 1,29−1,79) для гиперактивности в возрасте 8 лет. Скорректированные оценки составляли 0,15 SD (95% CI, 0,05−0,25) для ADHD в возрасте 5 лет, 0,31 SD (95% ДИ 0,21−0,41) для невнимательности в возрасте 8 лет и 0,16 SD (95% CI 0,07−0,25) для гиперактивности в возрасте 8 лет.
Таблица 1. Стандартизированные различия в симптомах ADHD среди 5-летних детей по гестационным возрастным группам

Сокращения: ADHD – attention-deficit/hyperactivity disorder – си ндром дефицита внимания и гиперактивности;
MoBa – Norwegian Mother and Child Cohort Study – Норвежское когортное исследование матери и ребенка
^aN = 113.227 (41.342 с данными о результатах).
^bn = 33.081 (13.446 с данными о результатах).
^cn = 24.027 Братья и сестры дискордантны при воздействии (9315 с данными об исходах [дискордантные]). Для обработки отсутствующих данных использовалась оценка максимального правдоподобия с полной информацией.
^d С поправкой на специфические для беременности характеристики: пол, небольшой для гестационного возраста, врожденные пороки, паритет, многоплодность и кровотечения до 13 недели беременности.

Таблица 2. Стандартизированные различия в невнимательности и гиперактивности у 8-летних детей по гестационным возрастным группам

Abbreviation: MoBa – Norwegian Mother and Child Cohort Study.
^aN = 113.227 (43.058 с данными о результатах).
^bn = 33.081 (13.780 С данными о результатах).
^cn = 24.027 Братья и сестры дискордантны при воздействии (9833 с данными о невнимательности, 9412 с данными об исходах гиперактивности [дискордантные]). Для обработки отсутствующих данных использовалась полная информационная оценка максимального правдоподобия.
^d С поправкой на специфические для беременности характеристики: пол, небольшой для гестационного возраста, врожденные пороки, паритет, многоплодность и кровотечения до 13 недели беременности.
До контроля братьев и сестер, но с поправкой на факторы риска, специфичные для беременности, была очевидна связь между ранними преждевременными родами и симптомами ADHD в выборке братьев и сестер. Дети, родившиеся рано недоношенными, набрали на 0,27 SD (95% CI, 0,06−0,48) больше по ADHD в возрасте 5 лет (Таблица 1), на 0,32 SD (95% CI, 0,12−0,52) выше по невнимательности в возрасте 8 лет и на 0,28 SD (95% CI, 0,07−0,49) выше по гиперактивности в возрасте 8 лет (Таблица 2). Соответствующие ORs составили 1,63 (95% CI, 1,11−2,39) для ADHD в возрасте 5 лет, 1,79 (95% CI 1,24−2,57) для невнимательности в возрасте 8 лет и 1,66 (95% CI 1,14−2,43) для гиперактивности в возрасте 8 лет.
Семейные факторы объясняют 43% общей дисперсии ADHD в возрасте 5 лет, 35% гиперактивности в возрасте 8 лет и 34% невнимательности в возрасте 8 лет. Чтобы выяснить, объясняет ли эта общая дисперсия связь между недоношенностью и ADHD, были сравнены братья и сестры, дискордантные по воздействию. Результаты представлены в Таблице 1 и Таблице 2. По сравнению со своими братьями и сестрами, родившимися на 40-й неделе гестации и с поправкой на факторы, специфичные для беременности, дети, родившиеся раньше срока, набрали на 0,32 SD (95% CI, 0,02−0,62) больше баллов по ADHD в возрасте 5 лет, на 0,31 SD (95% CI, 0,05−0,57) выше по невнимательности в возрасте 8 лет и на 0,03 (95% CI, от −0,32 до 0,26) ниже по гиперактивности в возрасте 8 лет. Соответствующие ОRs составляли 1,79 (95% CI 1,04−3,08) при ADHD в возрасте 5 лет, 1,75 (95% CI 1,09−2,81) в отношении невнимательности в возрасте 8 лет и 0,95 (95% CI 0,21−1,60) в отношении гиперактивности в возрасте 8 лет. Ковариаты, специфичные для беременности, составляли небольшую часть (0,10 SD) ассоциации с ADHD-5 и не были близки ни к одному из 8-летних исходов.
В возрасте 5 лет наблюдался эффект взаимодействия пола по неделям беременности (линейный и квадратичный) на симптомы ADHD. Скорректированные результаты анализа контрольных братьев и сестер по полу представлены на рисунке 2. Недоношенные девочки на ранних сроках набрали в среднем на 0,8 SD больше баллов по сравнению со своими доношенными сестрами (95% CI 0,12−1,46; P = 0,02), что соответствует ОR 4,27 (95% CI 1,24−14,13). На рисунке 2 показана связь между гестационным возрастом и ADHD-5 у девочек, которая не была очевидна для мальчиков.

Рисунок 2. Гестационный возраст при рождении и симптомы дефицита внимания/гиперактивности у 5-летних мальчиков и девочек
Точки указывают на различия в долях SD по сравнению с однополыми братьями и сестрами, родившимися на 40-й неделе беременности. Полосы ошибок показывают 95% CIs.

Обсуждение
Результаты подхода, использованного в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что ранние преждевременные роды увеличивают риск развития симптомов ADHD у детей дошкольного возраста и симптомов невнимательности у детей школьного возраста. Дошкольная ассоциация была наиболее выражена среди девочек. Связь между преждевременными родами и гиперактивностью/импульсивностью была полностью опровергнута факторами, общими для братьев и сестер. Не было никаких указаний на отрицательную связь между рождением на 34-39 неделях беременности (величина эффекта обычно <0,1 SD). Кроме того, отрицательная связь с поздним рождением в срок была ослаблена в контрольных моделях сиблингов.
Наблюдение о том, что искажение, связанное с неизмеренными факторами, не объясняет связь с ADHD в возрасте 5 лет и невнимательностью в возрасте 8 лет, согласуется с более ранними сравнениями братьев и сестер, основанными на дихотомических исходах ADHD [3, 11], и с другим исследованием братьев и сестер [28], которое обнаружило проблемы с нервно-психическим развитием (т.е. задержку речевого развития) у недоношенных детей. Согласно предыдущим литературным данным [5, 8, 16, 17, 18, 19], преждевременное рождение связано с невнимательностью в большей степени, чем с гиперактивностью. Такая дифференциальная связь не была подтверждена недавним мета-анализом [4]. К сожалению, показатель дошкольного исхода не позволял дифференцировать невнимательность и гиперактивность. Большинство проявлений ADHD в возрасте 5 лет связаны с невнимательностью, и значительные результаты могут быть обусловлены в первую очередь ассоциацией с этим.
Существуют различные механизмы, которые могут объяснить связь между ранними преждевременными родами и симптомами ADHD и невнимательности [1]. Некоторые авторы [3, 11] предполагают в качестве основной причины незрелость мозга и его развитие. На 35-й неделе беременности вес мозга составляет примерно 60% от веса в срок, и он находится в критическом периоде развития, который обычно происходит внутриутробно. Недоношенные дети подвержены более высокому риску послеродовых осложнений и часто подвергаются воздействию факторов, которые могут способствовать гибели нейрональных клеток в головном мозге. Это может привести к потере объема в определенных областях мозга и может частично объяснить когнитивные аномалии у этих детей [37].
Поправка на измеренные ковариаты не учитывала существенную долю ассоциации. Несмотря на то, что мы исследовали искажающий потенциал широкого спектра переменных, мы не можем исключить возможность того, что другие специфические для беременности факторы, тесно связанные с гестационным возрастом, могут объяснить связь между ранними преждевременными родами и симптомами ADHD (например, инфекцией или воспалением) [38].
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что негативные последствия преждевременных родов наиболее выражены у девочек (в возрасте 5 лет), хотя возможности стратифицированного по полу анализа ограничены. Высокий балл по невнимательности может быть отражением родственных конструктов, например, тревожности, которая более распространена среди девочек, чем среди мальчиков, что является возможным объяснением наблюдаемых половых различий.

Ограничения
Существует 5 важных ограничений данного исследования. Во-первых, уровень участия составил 41%, что указывает на возможность систематической ошибки, связанной с неслучайным участием. Молодые женщины, курильщики и женщины с низким уровнем образования были представлены недостаточно.39 Тем не менее, низкий уровень участия в MoBa, по-видимому, не влияет на бивариантные ассоциации [39].
Во-вторых, отсев с течением времени может привести к систематической ошибке отбора, если у матерей, потерявших последующее наблюдение, более высокий уровень преждевременных родов и детей с симптомами ADHD. Одноуровневая конструкция представляет собой надежный подход к систематической ошибке отбора, поскольку стабильные факторы отбора полностью учитываются. Выборка братьев и сестер была сопоставима с общей выборкой MoBa по большинству переменных, что подтверждает репрезентативность выборки.
В-третьих, при сравнении братьев и сестер только дискордантные братья и сестры вносят свой вклад в предполагаемую ассоциацию. Это подразумевает выбор пар, которые также различаются по возможным причинам рождения недоношенных и доношенных, включая возможные искажающие факторы. Связь между искажающим фактором и подверженностью может быть усилена, тем самым увеличивая любую ложную ассоциацию, приписываемую неразделяемому искажающему предубеждению. Если братья и сестры менее похожи в отношении искажающих факторов, чем в отношении исследуемого воздействия, то оценки контроля братьев и сестер будут смещены [40]. Однако мы полагаем, что гестационный возраст распределяется случайным образом. Внутриклассовая корреляция по гестационному возрасту составила 0,34 (95% CI 0,31−0,36). Кроме того, измеренные искажающие факторы, скорректированные в нашем анализе, не объясняют большую часть этой связи. Маловероятно, что наблюдаемые ассоциации могут быть полностью отнесены на счет искажающих факторов, не разделяемых братьями и сестрами.
В-четвертых, поправка на неизмеренные факторы, общие для братьев и сестер, может включать поправку на переменные, лежащие на пути от воздействия к исходу (медиаторы), что, возможно, приводит к систематической ошибке [41]. Например, рождение недоношенного ребенка может повлиять на семейную обстановку (например, родительский дистресс), что, в свою очередь, повлияет на уровень симптомов у всех братьев и сестер. Однако, поскольку эта связь не сильно снижается после контроля братьев и сестер, включение важных медиаторов маловероятно.
В-пятых, несмотря на то, что используемые пункты очень похожи на критерии DSM-IV, материнские отчеты не эквивалентны психиатрической оценке. Тем не менее, предыдущие исследования показали, что ADHD как расстройство этиологически не отличается от ADHD как континуума [42].

Выводы
Насколько нам известно, это первое исследование, в котором изучается связь между преждевременными родами и симптомами ADHD с использованием модели сравнения братьев и сестер. Мы обнаружили, что ранние преждевременные роды были связаны с симптомами ADHD у детей дошкольного возраста и симптомами невнимательности у детей школьного возраста. Наше исследование подчеркивает преимущества сравнения братьев и сестер и показывает, что дифференциация между измерениями невнимательности и гиперактивности/импульсивности, а также по полу может дать важные знания о ADHD. Полученные данные иллюстрируют потенциальные выгоды от сокращения преждевременных родов и важность оказания индивидуальной поддержки детям, родившимся недоношенными, для предотвращения проблем с нервно-психическим развитием.