Целиакия и чувствительность к глютену, не связанная с целиакией
Перевод научной статьи Celiac disease and non-celiac gluten sensitivity
BMJ. 2015; 351: h4347. Published online 2015 Oct 5. doi: 10.1136/bmj.h4347 PMCID: PMC4596973 PMID: 26438584. State of the Art Review. Benjamin Lebwohl, assistant professor of medicine and epidemiology,1,2
Jonas F Ludvigsson, professor,2,3 and Peter H R Green, professor of medicine1
Перевод Г.Е. Заика – 13 апреля 2022
Авторское предисловие к статье–Переводу «Целиакия».
Опубликованная 4 января 2022 года в Journal оf Clinical Medicine, 2022 Jan; 11(1): 258. Published online 2022 Jan 4. doi:10.3390/jcm11010258, научная статья Marilena Durazzo et al. «Extra-Intestinal Manifestations of Celiac Disease: What Should We Know in 2022? (Внекишечные проявления целиакии: что мы должны знать в 2022 году?)» имеет целью облегчить диагностику целиакии, особенно её «немых» и нетипичных форм, которая может быть ассоциирована с целым рядом самых разнообразных заболеваний, что делает статью полезной для врачей различных специальностей.
Авторы статьи обращают внимание на необходимость обследования на целиакию при наличии перечисленных в статье заболеваний, многие из которых чрезвычайно трудны для лечения*, особенно в тех случаях, когда они не поддаются общепринятой терапии. При наличии связи с целиакией, эти болезни и синдромы, как правило, поддаются строгой безглютеновой диете.
*Это, в первую очередь, очаговая алопеция, хроническая крапивница, некоторые формы атопического дерматита, герпетиформный дерматит, псориаз, другие разнообразные изменения кожных покровов, рецидивирующий афтозный стоматит, изменения эмали зубов, мозжечковая атаксия, эпилепсия и аутизм, когнитивные расстройства, головные боли и некоторые др.
Аббревиатуры:
ТТГ – тканевая трансглутаминаза
ЭМА – антитела к эндомизию
EMA – endomysial antibodies – эндомизиалные антитела
ESPGHAN – European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition – Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания
FODMAPs – fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols – ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы
IELs – Intraepithelial lymphocytes – интраэпителиальные лимфоциты
NCGS – non-celiac gluten sensitivity – нецелиакальная чувствительность к глютену
NK – natural killer – естественные киллеры
TTG – tissue transglutaminase – тканевая трансглутаминаза
Резюме
Целиакия – это мультисистемное иммунное заболевание, которое вызывается употреблением глютена у генетически восприимчивых людей. Распространённость целиакии возросла за последние десятилетия и в настоящее время составляет около 1% в большинстве западных стран. Причина этого роста неизвестна, хотя предполагаются факторы окружающей среды, связанные с гигиенической гипотезой. Патофизиология целиакии включает в себя как врождённый, так и адаптивный иммунный ответ на пищевой глютен. Клинические признаки разнообразны и включают желудочно-кишечные симптомы, метаболические заболевания костей, бесплодие и многие другие проявления. Хотя безглютеновая диета эффективна у большинства пациентов, эта диета может быть обременительной и может ограничить качество жизни; следовательно, методы лечения, не связанные с питанием, находятся на различных стадиях разработки. Этот обзор также охватывает чувствительность к глютену, не связанную с целиакией. Патофизиология этого клинического фенотипа плохо изучена, но это является причиной растущего интереса к безглютеновым диетам среди населения в целом.
Введение
А Целиакия встречается примерно у 1% населения во всём мире, хотя у большинства людей с этим заболеванием диагноз не ставится [1]. Это может вызвать широкий спектр симптомов, как кишечных, так и внекишечных, потому что это системное аутоиммунное заболевание, которое вызывается пищевым глютеном. Пациенты с целиакией подвергаются повышенному риску развития рака, в том числе в два – четыре раза повышенному риску неходжкинской лимфомы и более чем в 30 раз повышенному риску аденокарциномы тонкой кишки, и у них в 1,4 раза повышен риск смерти [2].
Исследования сохранённой сыворотки показывают, что за последние 50 лет распространённость целиакии увеличилась в четыре – пять раз, и причина этого роста неизвестна, хотя она может быть связана с аспектами гигиенической гипотезы (воздействие микроорганизмов и антибиотиков) [3]. Несмотря на успехи в нашем понимании её патофизиологии и усовершенствованные диагностические инструменты, рост целиакии был в основном тихой эпидемией, при этом недиагностированные пациенты не получали лечения и подвергались повышенному риску заболеваемости из-за кишечных и внекишечных симптомов, а также риска рака и смертности, упомянутых выше.
Интерес к глютену как определяющему или способствующему фактору при различных состояниях также возрос, и многие люди идентифицируют себя как чувствительные к глютену в отсутствие целиакии. Биологическая основа симптомов, вызванных глютеном, при отсутствии целиакии в значительной степени неизвестна, но может быть связана с иммунными реакциями на компоненты пшеницы, отличные от глютена. Этот обзор охватывает целиакию и чувствительность к глютену, не связанную с целиакией, поскольку они считаются частью спектра расстройств, связанных с глютеном [4, 5].
Источники и критерии отбора
Мы определили соответствующие публикации путём поиска в PubMed с использованием терминов “c(o)eliac disease”, “c(o)eliac sprue”, and “gluten” за период с 2000 по 31 января 2015 года. Мы также определили публикации путём поиска библиографий соответствующих статей, а также тезисов докладов конференций Недели болезней пищеварения за 2011 – 2014 годы и проводимого раз в два года Международного симпозиума по целиакии в 2011 и 2013 годах. Обзор литературы включал рандомизированные контролируемые исследования, когортные исследования, исследования «случай – контроль» и анализ поперечных сечений. Несколько исследований были рандомизированными контролируемыми испытаниями, и были включены те, которые имели отношение к целиакии или нецелиакии, чувствительности к глютену надлежащей выраженности и качества. Большинство исследований были хорошо спланированными нерандомизированными контролируемыми испытаниями или наблюдательными исследованиями с контролем. Мы включили все соответствующие рандомизированные исследования на предмет целиакии и чувствительности к глютену у людей, не страдающих целиакией, а также включили другие исследования на основе значимости, размера выборки, качества и результатов.
Распространённость во всём мире
Целиакия в настоящее время встречается примерно у 1% населения в целом во всём мире [4[. В Швеции эта распространённость была впервые отмечена 15 лет назад [6], и впоследствии аналогичные уровни были зарегистрированы в других местах [1]; иногда даже более высокие уровни регистрировались у молодых (12-летние в Швеции) и пожилых людей (в возрасте 52–74 лет в Финляндии) [7, 8]. В целом, исследования распространённости, основанные только на серологических (тканевая трансглутаминаза (TTG – tissue transglutaminase – ТТГ) и антитела к эндомизию (EMA – endomysial antibodies – ЭМА) сообщают о более высокой распространённости, чем скрининг, который требует подтверждения с помощью биопсии тонкой кишки [9, 10].
Распространённость в разбивке по странам
Ранее различия в распространённости между странами не могли быть полностью объяснены с помощью различных критериев. Два недавних исследования показывают, что подтверждённая биопсией распространённость составляет 0,7 – 0,8% в Соединённых Штатах, что согласуется с более ранними данными из Северной Америки [12[. Эта болезнь, по-видимому, чаще встречается у белых людей, чем у афроамериканцев или испанцев в США [1, 13].
Данные из Европы сильно различаются, при этом в Соединённом Королевстве и Германии распространённость низкая [14, 15], в то время как в Швеции и Финляндии, возможно, самые высокие показатели распространённости, о которых сообщалось на сегодняшний день (2 – 3%) [7, 8]. Сообщений о распространённости целиакии за пределами Европы и США меньше. Распространённость целиакии в Китае низкая (вероятно, из-за нехватки необходимых гаплотипов HLA, DQ2 и DQ8, в китайской популяции) [16]. Распространённость целиакии, подтверждённой биопсией, в индийском регионе Пенджаб, где пшеница является основным продуктом питания, составляет 1% [17]. Это заболевание редко встречается у людей из стран Африки к югу от Сахары – ни у одного из 600 человек в Буркина-Фасо, прошедших скрининг, не было положительных результатов на антитела EMA или TTG [18].
Распространенность в разбивке по возрасту
Поскольку целиакия может развиться в любом возрасте [19], а абсолютный уровень смертности после постановки диагноза низок [2, 20], можно ожидать, что распространённость заболевания будет выше в старших возрастных группах. Поэтому вызывает удивление одинаковая распространённость среди детей и взрослых [10]. Заметное отсутствие более высокой распространённости среди взрослых может частично быть результатом когортных эффектов. Например, заболеваемость целиакией резко возросла среди детей младшего возраста в течение примерно 10-летнего периода в Швеции, который начался в конце 1980-х годов, и распространённость целиакии среди тех, кто родился в этот период, остается высокой [21]. Скрининговые исследования невыбранных людей показали увеличение распространённости целиакии с течением времени – как недиагностированного, так и диагностированного заболевания [22, 23], так и только недиагностированного заболевания (рис. 11) [3].
Родственники людей с этим заболеванием первой степени составляют особую группу высокого риска. Пожизненный риск развития целиакии у этих людей оценивается в 4-17% [12, 24]. Родственники первой степени, гомозиготные по HLA DQ2, подвергаются особенно высокому риску, с вероятностью развития целиакии в детстве около 26% [25, 26]. Родственники второй степени также подвергаются повышенному риску, хотя их риск меньше [12].
Частота диагностированной целиакии
Несколько исследований показывают, что частота диагностированной целиакии растёт. Данные из североамериканского округа показали непрерывный рост заболеваемости с 1950-х годов [27], достигнув 17 случаев на 100.000 человеко-лет в 2008-2011 гг. [28]. Недавно были получены аналогичные данные из Великобритании [14], где заболеваемость среди невыбранного населения достигла 19 случаев на 100.000 человеко-лет в 2010 и 2011 году.
Распространённость и частота целиакии зависят от нескольких факторов:
– Лежащей в основе популяции генетики (необходимое условие для постановки диагноза)
– Воздействие глютена и, возможно, особенности кормления младенцев
– Другие факторы экологического риска
– Осведомлённость о заболевании (среди пациентов и врачей)
– Метода и частоты тестирования.
Хотя рост распространённости целиакии может быть частично обусловлен изменением диагностических критериев (серологическое и гистологическое исследование), вряд ли это единственная причина увеличения. Таким образом, для объяснения этих более высоких показателей необходимо искать другие факторы.
Факторы риска окружающей среды
Даже у монозиготных близнецов конкордантность составляет всего около 85% [29]. Отсутствие конкордантности предполагает, что негенетические факторы играют решающую роль в развитии целиакии. Наиболее очевидным фактором риска является воздействие глютена. В местах с высоким содержанием глютена (таких как лагеря беженцев сахарского народа в Африке [30] и шведские дети, родившиеся в начале 1990-х годов на искусственном вскармливании [21]) было затронуто более 1% населения.
Схемы кормления младенцев
Учитывая, что эпидемия целиакии среди шведских младенцев совпала с изменением рекомендаций по кормлению младенцев [21], долгое время предполагалось, что сроки введения глютена, количество глютена при введении и характер грудного вскармливания в связи с введением глютена влияют на развитие целиакии [31]. Однако три недавних проспективных обсервационных исследования не смогли подтвердить связь между режимом грудного вскармливания и последующей целиакией [32, 33, 34]. Это отсутствие связи было подтверждено двумя многоцентровыми рандомизированными клиническими испытаниями в 2014 году, которыe не обнаружили связи между возрастом введения глютена, продолжающимся грудным вскармливанием и развитием целиакии [25, 26]. Тем не менее, данные о важности количества глютена, вводимого при введении прпикорма, и о том, защитит ли постепенное увеличение воздействия глютена от целиакии, нуждаются в дальнейшем изучении.
Перинатальное воздействие
Шведское исследование проспективно собранных данных о перинатальных факторах риска у более чем 11.000 человек с целиакией не выявило связи между любым кесаревым сечением и последующей целиакией (отношение шансов 1,06, 95% доверительный интервал от 0,99 до 1,13), но выявило небольшое повышение риска у тех, кто подвергался плановому кесареву сечению (1,15; 1,04–1,26) [35]. Это может быть связано с тем, что младенец (плод) не входит в родовые пути во время планового кесарева сечения. Это оказало бы влияние на бактериальную флору кишечника ребенка и потенциально могло бы стать причиной целиакии [35].
Инфекция
Как и в случае с другими иммуноопосредованными заболеваниями, такими как диабет 1 типа [36], вирусные инфекции иногда были связаны с целиакией [37], но доказательства лежащего в основе вирусного триггера неубедительны. Воздействие желудочно-кишечных инфекций в раннем возрасте и в зрелом возрасте, по-видимому, связано с развитием целиакии [33, 38, 39], но недостатки исследования (потенциальная предвзятость отзыва [40], недостаточная значимость [33] и данные являются значимыми только при анализе тенденций [38]) затрудняют интерпретацию данных. Одно перекрестное исследование, проведённое в США, предполагает, что колонизация желудка Helicobacter pylori может защитить от развития целиакии [41].
Курение
Данные о курении противоречивы и неубедительны. В Великобритании и других странах [42, 43, 44] курение, по-видимому, защищает от целиакии. Напротив, другие исследования выявили незначительную связь с курением [45]. Для определения того, влияет ли курение на риск развития целиакии, вероятно, необходимы данные о курении, основанные на проспективном анализе населения.
Медикаменты
Такие препараты, как ингибиторы протонной помпы и антибиотики, были связаны с развитием целиакии [46, 47], но эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку некоторые из этих препаратов могли быть назначены в ответ на симптомы, вызванные недиагностированной целиакией, а не спровоцировать ее развитие.
Патофизиология
Целиакия возникает в результате взаимодействия факторов окружающей среды, главным образом глютена, с иммунными и генетическими факторами (рис. 22). По иммунологическим причинам заболевание встречается почти исключительно у людей с гаплотипом HLA DQ2 или DQ8 [48].
Клейковина – это термин, обозначающий хранящиеся белки злаковых зёрен пшеницы, ржи и ячменя. Белки глютена богаты глутаминами и проламинами и поэтому не полностью перевариваются пептидазами желудка, поджелудочной железы и щеточной каймы, оставляя большие пептиды длиной до 33 аминокислот [50]. Эти пептиды проходят через эпителиальный барьер кишечника и попадают в собственную пластинку через трансклеточный или парацеллюлярный путь [51, 52]. Относительная важность каждого пути в патогенезе целиакии неясна.
Иммунный ответ на глютен включает в себя как адаптивную, так и врождённую иммунную систему. Внутри собственной пластинки происходит адаптивная иммунная реакция. TTG дезаминировал глиадин, и это повышает его иммуногенность за счет изменения заряда фрагментов глиадина, которые облегчают связывание с молекулой HLA DQ2 или DQ8 на антигенпредставляющих клетках. Глиадинреактивные CD4-позитивные Т-клетки распознают глиадиновые пептиды, представленные этими антигенпрезентирующими клетками, и впоследствии продуцируют провоспалительные цитокины [53], особенно интерферон γ [54]. Во время воспалительного каскада высвобождение металлопротеиназ и других медиаторов, повреждающих ткани, вызывает повреждение тканей [55]. Во время этого процесса антитела к TTG образуются с помощью неясных механизмов. Роль этих антител к TTG в модуляции заболевания неясна; однако они могут способствовать системным проявлениям целиакии, таким как герпетиформный дерматит [56].
Наличие повышенных интраэпителиальных лимфоцитов (IELs – Intraepithelial lymphocytes) отражает роль врождённой иммунной системы при целиакии, поскольку IELs экспрессируют рецепторы естественных киллеров (NK – natural killer) Т-клеток, NKG2D и CD9/NKG2A, которые распознают продукты индуцированных стрессом генов MICA и MICB и белка HLA-E на эпителиальных клетках [57]. Интерлейкин 15 (IL-15 – Interleukin 15) играет центральную роль в усилении регуляции NK-рецепторов на этих цитотоксических эпителиальных клетках [58]. Механизм взаимодействия между процессами в эпителии и собственной пластинке не выяснен. Недавно было высказано предположение, что белки пшеницы, не содержащие глютена, ответственны за врождённое повреждение эпителиальных клеток [59].
Клинические проявления и роль скрининга
Целиакия может проявиться в любом возрасте, хотя в настоящее время редко проявляется в виде синдрома мальабсорбции с диареей, отеками и истощением [60].
Дети
Основными формами проявления у детей являются повторяющиеся боли в животе, проблемы с ростом (неспособность развиваться и низкий рост) и скрининг групп высокого риска [61]. В настоящее время преобладание диареи встречается только у 10% детей и, как правило, наиболее заметно у тех, кто очень молод на момент постановки диагноза [61, 62]. У лиц, выявленных при скрининге, есть члены семьи с этим заболеванием или аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1 типа или заболевание щитовидной железы. Дети могут иметь избыточную массу тела или страдать ожирением на момент постановки диагноза [61].
Взрослые
Хотя диарея остается одним из способов проявления болезни, который побуждает к тестированию на целиакию у взрослых, у большинства пациентов с этим заболеванием диареи нет. Вместо этого у большинства взрослых наблюдается один из многих “неклассических симптомов”, таких как анемия (обычно в результате дефицита железа, хотя она может быть вызвана хроническим заболеванием [63]); остеопороз; и различные другие проявления, включая герпетиформный дерматит, боли в животе [64], неврологические или психиатрические проблемы [65], бесплодие, афтозный стоматит [66] и дефицит витаминов [67].
Скрининг
Пациенты могут быть диагностированы в результате скрининга групп высокого риска или первичного выявления при эндоскопии, которая обычно проводится при рефлюксной болезни [68]. Большинство впервые диагностированных пациентов имеют нормальный индекс массы тела, при этом 15% имеют недостаточный вес и аналогичная доля имеют избыточный вес или страдают ожирением [69, 70]. Диагноз чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и редко встречается у молодых мужчин [71].
У взрослых, как и у детей, скрининг групп риска включает членов семей людей с целиакией, а также людей с диабетом 1 типа, другими аутоиммунными заболеваниями и синдромом Дауна. Хотя целиакия соответствует некоторым критериям Всемирной организации здравоохранения для общего скрининга населения, такой скрининг в настоящее время не рекомендуется. Скрининг на целиакию является спорным вопросом, и некоторые власти рекомендуют эту практику группам высокого риска [72], а другие – нет [73]. Недавние рекомендации Британского общества гастроэнтерологов (BSG – British Society of Gastroenterology) рекомендуют проводить скрининг людей с высоким риском, в том числе тех, у кого есть родственник, страдающий этим заболеванием [74].
Смертность и рак у людей с целиакией
Смертность
Большинство исследований показывают, что целиакия связана с повышенным риском смертности [2, 75] и рака [76, 77]. Однако, как показал мета-анализ, избыточная смертность невелика [78], а одно британское исследование, опубликованное в 2015 году, даже предполагает, что у пациентов нет повышенного риска смерти [20]. Различные оценки риска могут отражать факторы, характерные для конкретной страны (например, лечение заболевания), но они также могут зависеть от того, как определяется заболевание и как выявляются пациенты в каждом исследовании. Абсолютный риск смерти невелик. В крупнейшем на сегодняшний день исследовании избыточный риск (приписываемый риск) после одного года после постановки диагноза составил 0,2 на 1000 человеко-лет у детей (≤20 лет) и 8,2 на 1000 у взрослых в возрасте старше 60 лет на момент постановки диагноза [2]. В этом исследовании риск наиболее распространённых причин смерти (сердечно-сосудистых заболеваний и рака) был таким же, как и у населения в целом.
Рак
Неходжкинская лимфома привлекла наибольшее внимание при целиакии. Более ранние сообщения о 10-кратном увеличении риска у пациентов с целиакией были резко снижены до относительного риска от двух до четырёх, при этом в одном исследовании сообщалось об абсолютном риске 40 на 100.000 человеко-лет [77, 78, 79]. Риск как Т-клеточной, так и В-клеточной неходжкинской лимфомы увеличивается. Будущий риск неходжкинской лимфомы зависит от заживления слизистой оболочки [80]. Из случаев рака желудочно-кишечного тракта, наибольший относительный прирост приходится на аденокарциному тонкой кишки (коэффициент риска 31,0), хотя абсолютный риск этого редкого рака низок (10 случаев у 28.882 пациентов), а абсолютный избыточный риск любого рака желудочно-кишечного тракта составлял два на 100.000 человеко-лет [81]. Пациенты с целиакией, по-видимому, не подвергаются повышенному риску развития рака предстательной железы и рака молочной железы, которые распространены среди населения в целом [82, 83].
Другие сопутствующие заболевания и осложнения, связанные с целиакией
Многие состояния, связанные с целиакией, имеют общую генетическую основу [84]. Генетическое перекрытие включает не только гены HLA, но и гены, не относящиеся к HLA, такие как гены, кодирующие CTLA-4 и миозин 1XB. Гены IL2 и IL21 также были связаны с целиакией [85]. Однако, учитывая огромное значение системы HLA, неудивительно, что заболевания, связанные с теми же гаплотипами HLA, что и целиакия (такие как диабет 1 типа и аутоиммунное заболевание щитовидной железы), были связаны с целиакией [86].
Аутоиммунные заболевания
Распространённость целиакии приближается к 5% при многих аутоиммунных заболеваниях. Связь с целиакией часто носит двунаправленный характер – люди с целиакией подвергаются повышенному риску иммуноопосредованных заболеваний как до, так и после постановки диагноза целиакии [87, 88]. Одним из обоснований диагностики минимально симптоматической целиакии является то, что это может снизить риск развития других аутоиммунных заболеваний, в том числе, хотя результаты исследований такого защитного эффекта противоречивы [89].
Гастроинтестинальное заболевание
Целиакия также связана с желудочно-кишечными расстройствами, такими как заболевания печени и поджелудочной железы [90, 91, 92, 93]. Спектр заболеваний варьирует от симптоматического повышения уровня сывороточных трансаминаз [94], до печеночной недостаточности [91], рака печени [81], и рака поджелудочной железы [81]. Для нескольких видов рака желудочно-кишечного тракта, особенно аденокарциномы тонкой кишки, относительные риски поразительно высоки в первый год после постановки диагноза целиакии, что позволяет предположить, что часть повышенного риска может быть обусловлена предвзятостью при установлении диагноза или путаницей показаний. Самые высокие относительные риски заболевания печени при целиакии наблюдаются при первичном билиарном циррозе [95]. Хотя анализ экономической эффективности по этому вопросу не проводился, представляется разумным проводить тестирование на целиакию у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз неясной причины и у пациентов с первичным билиарным циррозом.
Сердечно-сосудистое заболевание
Особый интерес представлял риск развития ишемической болезни сердца, поскольку результаты исследований были противоречивыми. В целом, скандинавские исследования сообщили о положительной ассоциации [96, 97, 98], в то время как большинство британских исследований отметили обратную связь [20, 98, 99, 100]. Эта разница в относительном риске сердечно-сосудистых заболеваний может отражать такие факторы, как социально-экономический статус и курение, которые, по-видимому, различаются в разных странах.
В отличие от диагностированной целиакии, недиагностированное заболевание неоднократно было связано с неблагоприятными исходами беременности, включая самопроизвольные аборты [101, 102, 103, 104]. Однако в крупномасштабных исследованиях как диагностированная, так и недиагностированная целиакия, по-видимому, не являются основными факторами риска врождённых пороков развития [105]. Последние данные также указывают, что бесплодие редко встречается у женщин с этим заболеванием [106].
Оценка и важность заживления слизистой оболочки кишечника
Стойкий интраэпителиальный лимфоцитоз
После постановки диагноза целиакии и начала безглютеновой диеты слизистая оболочка кишечника обычно начинает заживать. Это постепенный процесс, и среднее время достижения нормальной высоты ворсинок было оценено в 3,8 года в одном исследовании с участием 241 взрослого человека, перенесшего последовательную последующую биопсию [107]. У некоторых пациентов высота ворсинок нормализуется, но интраэпителиальный лимфоцитоз сохраняется. Последствия этого неясны, но одно исследование, в котором сравнивались 96 пациентов с персистентностью по сравнению с 74 пациентами с абсолютно нормальной гистологией тонкой кишки, не выявило различий в риске развития рака или качестве жизни, хотя исследование, возможно, было недостаточно для любого из этих двух показателей результата [108]. Пациенты с персистирующим интраэпителиальным лимфоцитозом с большей вероятностью были регулярными потребителями овса, хотя это открытие не имело клинического значения [108].
Стойкая атрофия ворсинок
Напротив, стойкая атрофия ворсинок была связана с клинически значимыми исходами. Популяционное исследование пациентов в Швеции, которым была проведена последующая биопсия, показало, что у 44% была стойкая атрофия ворсинок [109]. Однако не было различий между группами по общей смертности [110], сердечно-сосудистым исходам [111] или акушерским осложнениям (у женщин, которые были беременны в течение пяти лет наблюдения – до биопсии) [112], хотя было обнаружено, что пациенты с персистирующей атрофией ворсинок имеют более высокий риск лимфопролиферативных нарушений, чем пациенты с заживлением слизистой оболочки (отношение рисков 2,25, 1,18 к 4,34; абсолютный избыточный риск 57 на 100.000 человеко-лет) [80]. Пациенты с персистирующей атрофией ворсинок также имели более высокий риск перелома бедра и других переломов, которые, вероятно, были вызваны остеопорозом, чем пациенты с заживлением слизистой оболочки [113].
Последующая биопсия
Результаты последующей биопсии коррелируют с соблюдением безглютеновой диеты и, по-видимому, являются более чувствительными в качестве маркера воздействия глютена, чем нормализация антител к TTG [114]. Таким образом, последующая биопсия может помочь выявить причину стойких или рецидивирующих симптомов и имеет решающее значение для диагностики рефрактерных заболеваний. Однако неясно, требуется ли повторная биопсия всем пациентам. В рекомендациях по ведению пациентов отмечается, что практикующие врачи расходятся во мнениях относительно необходимости рутинной последующей биопсии у пациентов, у которых после начала безглютеновой диеты симптомы становятся бессимптомными, поэтому в данной ситуации это не рекомендуется повсеместно [74, 115]. Но связь между стойкой атрофией ворсинок и долгосрочной заболеваемостью (в частности, риском лимфопролиферативных раковых заболеваний и остеопоротических переломов) обеспечивает поддержку его роли в качестве инструмента стратификации риска. Те, у кого стойкая атрофия ворсинок, даже если она протекает бессимптомно, могут быть подходящими объектами для более интенсивного обучения у диетолога; было показано, что такой подход улучшает результаты гистологического исследования [114].
Лечение
Диета
Единственным известным методом лечения является соблюдение пожизненной строгой безглютеновой диеты. Такая диета приводит к нормализации симптомов у большинства пациентов со средним разрешением в четыре недели [116]. Улучшение симптомов (разрешение диареи или уменьшение боли в животе) обычно предшествует серологической нормализации антител к ТТG (что может занять от нескольких месяцев до более года), а затем следует нормализация (или по крайней мере, улучшение) гистологических результатов. Как отмечалось выше, исцеление кишечника не является универсальным. В популяционном исследовании шведских пациентов более низкий уровень образования был связан с повышенным риском стойкой атрофии ворсинок, что, вероятно, отражало меньшую приверженность к безглютеновой диете [109].
Ограничения диеты, свободной от глютена
Хотя безглютеновая диета эффективна при правильном соблюдении, многие пациенты считают её неудовлетворительной. Это дорого, а заменители хлеба и макаронных изделий стоят значительно дороже, чем их аналоги, содержащие глютен [117]. Это может привести к социальной изоляции в таких условиях, как общественные праздники, религиозные ритуалы и обеды вне дома. Строгое избегание глютена может быть проблемой из-за скрытых источников глютена (вставка). Потенциальный скрытый глютен в лекарствах или соусах является законным источником беспокойства для пациентов, включая тех, у кого наблюдпаются минимальные острые симптомы при воздействии глютена и поэтому они остаются неуверенными в безопасности своей повседневной практики. Учитывая эти повседневные опасения по поводу воздействия глютена, возможно, неудивительно, что бремя самооценки пациентов из-за перехода на безглютеновую диету было таким же, как у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности в одном анкетном исследовании [118]. Недостатки этой диеты также подчеркиваются тем фактом, что около 20% пациентов сообщают о стойких или рецидивирующих симптомах после постановки диагноза, и наиболее частой причиной этих симптомов является воздействие глютена [119]. (Другие причины стойких или рецидивирующих симптомов при целиакии, после подтверждения первоначального диагноза, включают сопутствующий синдром раздраженного кишечника, дополнительную пищевую непереносимость, микроскопический колит и небольшой избыточный рост бактерий).
Источники пищевого глютена:
Первоисточники
· Пшеница (тритикале, манная крупа, полба, хорасанская пшеница)
· Рожь
· Ячмень (солод)
Скрытые источники
· Овес (если его не собирают отдельно от пшеницы)
· Соусы (маринады, соевый соус)
· Лекарственные наполнители (отпускаемые по рецепту и отпускаемые без рецепта, включая диетические добавки)
· Общее оборудование для приготовления пищи (кастрюля для макарон, тостер, фритюрница)
· Обработанное мясо
Из-за этих проблем с безглютеновыми диетами большинство пациентов заинтересованы в недиетическом лечении целиакии [120].
Недиетическое лечение
Категории медикаментозной терапии включают детоксикацию проглоченного глютена (глютеназы); усиление плотных соединений в эпителии кишечника; вакцину для индукции толерантности к глютену; и блокаторы иммунной активации, такие как ингибиторы белков HLA DQ2 и DQ8 или TTG [121].
На сегодняшний день в исследованиях II фазы были оценены два препарата. Ларазотида ацетат представляет собой пероральный пептид, который модулирует плотные соединения, укрепляя эпителиальный барьер для предотвращения иммунной активации в собственной пластинке. В двух рандомизированных исследованиях (270 пациентов), включавших лечение глютеном, ларазотида ацетат существенно не отличался от плацебо в отношении показателей кишечной проницаемости (измеряемых соотношением лактулозы и маннитола к экскреции с мочой). Тем не менее, симптомы были ослаблены (Р=0,013), а повышение уровня ТТG было притуплено (Р=0,01) по сравнению с плацебо [122, 123]. В другом исследовании II фазы комбинированный пероральный приём эндопептидазы и эндопротеазы (ALV003) сравнивали с плацебо у 34 пациентов с целиакией, которым вводили глютен. У тех, кто был рандомизирован на ALV003, не было значительного уменьшения высоты ворсинок при биопсии кишечника, в то время как у тех, кто принимал плацебо, ожидалось увеличение повреждения слизистой оболочки, вызванное глютеном [124]. Планируются последующие испытания обоих этих препаратов.
Чувствительность к глютену, не связанная с целиакией
Во всём мире существует большой интерес к безглютеновым диетам, и многие люди придерживаются такой диеты в отсутствие диагноза целиакии или явной пользы для здоровья. Термин "нецелиакальная чувствительность к глютену" (NCGS – non-celiac gluten sensitivity) был введен для обозначения тех людей, которые сообщают о симптомах, связанных с исключением глютена из рациона при отсутствии целиакии и аллергии на пшеницу [4, 125]. Возможно, более точным термином для этого состояния являются люди, которые избегают глютена. Неясно, насколько распространено это заболевание и соблюдают ли все те, кто покупает продукты без глютена, строгую безглютеновую диету. Однако данные по этому вопросу имеются в нескольких странах.
Распространённость людей, которые избегают глютена
В популяционном анкетировании 1002 человек из Великобритании 13% сообщили о чувствительности к глютену, а 3,7% заявили, что придерживаются безглютеновой диеты [126]. В аналогичной случайной выборке австралийцев (n = 1184) 7,3 % сообщили о неблагоприятных последствиях употребления пшеницы, но большинство из них не проходили официального медицинского освидетельствования [127]. Анализ популяционных данных в США (из Национального обследования здоровья и питания) показал, что 0,55–0,63% людей были приверженцами безглютеновой диеты при отсутствии целиакии; распространённость, аналогичная распространённости целиакии (диагностированная и недиагностированная, комбинированная) [1]. Преобладали женщины [128] и пожилые люди [128]. Многоцентровое исследование, проведённое в Италии (n=12.255), показало, что чувствительность к глютену, не связанная с целиакией, встречается лишь немного чаще, чем целиакия [129]. Некоторые группы населения, по-видимому, особенно привержены безглютеновой диете: почти 50% из 910 спортсменов (включая спортсменов мирового класса и призёров Олимпийских игр) перешли на безглютеновую диету, главным образом, из-за предполагаемой пользы для здоровья и энергии [130].
Диагноз
Концепция NCGS не нова – в отчётах 1970-х и 1980-х годов описывались пациенты, у которых была симптоматическая реакция на отказ от пшеницы или глютена при отсутствии целиакии [131, 132]. Однако сегодня NCGS обычно является самодиагностикой или диагнозом, поставленным практикующими альтернативными врачами, с пациентами, сообщающими как о желудочно-кишечных, так и о внекишечных симптомах [129, 133, 134]. После воздействия глютена люди с NCGS сообщают о большем количестве симптомов, чем люди с целиакией [135]. У людей, которые избегают глютена, редко исключают целиакию до перехода на безглютеновую диету [134], и при оценке альтернативных диагнозов, таких как непереносимость фруктозы или может быть выявлен избыточный рост бактерий в тонком кишечнике [133].
Связь с синдромом раздраженного кишечника
Некоторым пациентам с синдромом раздраженного кишечника становится лучше при ограничении приёма глютена. Это было продемонстрировано в австралийском двойном слепом рандомизированном исследовании 34 самоидентифицированных пациентов с чувствительностью к глютену, которые испытывали больше симптомов при воздействии глютена по сравнению с плацебо (68% против 40%, Р=0,0001) [136]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании у 45 пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи глютен-содержащая диета была связана с увеличением дефекации (Р=0,04) и проницаемостью тонкой кишки (Р=0,028), особенно у тех, у кого был получен положительный результат на HLA DQ2 или DQ8 [137]. Последующее исследование 37 пациентов показало, что эффект воздействия глютена у пациентов с чувствительным к глютену синдромом раздраженного кишечника был сведён на нет использованием диеты с низким содержанием FODMAPs (FODMAPs – fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides, and polyols – ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы), что указывает на то, что другие диетические продукты могут быть важны для некоторых людей с NCGS [138]. Это исследование выявило возможность того, что большая часть пациентов с явным NCGS вместо этого чувствительны к FODMAPs. Совсем недавно рандомизированное перекрёстное исследование с участием 61 пациента выявило значительное увеличение кишечных и внекишечных симптомов у пациентов, получавших глютен, по сравнению с плацебо. Однако у большинства пациентов не было выявлено существенной разницы, и положительный результат был обусловлен значительным эффектом глютена у трёх пациентов [139].
Патофизиология
Патофизиология NCGS неясна. Повышенная проницаемость тонкого кишечника была отмечена в двух исследованиях [137, 140], но не в третьем [141]. Иммунная активация слизистой оболочки кишечника, по-видимому, присутствует, с увеличением CD3-положительных интраэпителиальных лимфоцитов по сравнению с пациентами с целиакией, которые придерживаются безглютеновой диеты [135, 141], свидетельство адаптивного иммунного ответа [141] и повышенный интерферон-γ в ответ на глютеновую проблему [135].
Недавно возник интерес к безглютеновым компонентам пшеницы [142]. К ним относятся ингибиторы амилазы трипсина, которые, по-видимому, активируют врождённую иммунную систему [59] и, как предполагается, играют роль как в целиакии, так и в NCGS. По определению, у людей с NCGS отсутствуют маркёры антител, специфичных для целиакии, но у некоторых есть антитела к нативному глиадину, которые, как считается, обладают низкой специфичностью к целиакии. У некоторых пациентов с NCGS и антителами к глиадину (особенно у более крупных) антитела исчезают, а симптомы улучшаются после начала безглютеновой диеты [143].
Нейропсихологические расстройства
Было высказано предположение, что глютен участвует в различных нервно-психических расстройствах, включая шизофрению, аутизм, периферическую невропатию и атаксию. Сообщалось о связи между этими состояниями, особенно шизофренией [144] и периферической невропатией [145] и целиакией. Однако исследования с использованием больших баз данных и сохранённой сыворотки пациентов с шизофренией показывают высокую частоту антител к глиадину [146, 147, 148], а не более специфичных к целиакии антител, что указывает на более тесную связь с NCGS. Клиническое значение этих антиглиадиновых антител неясно.
Аналогичным образом, около 20% людей с расстройствами аутистического спектра имели антитела к глиадину, в частности антитела IgG к глиадину, а не специфические для целиакии антитела к ТТG или дезамидированному глиадину [149]. Крупнейшее на сегодняшний день исследование в этой области, популяционное когортное исследование [26] 995 пациентов с целиакией, не обнаружилo связи между аутизмом и подтверждённой биопсией целиакией, но обнаружили положительную связь между аутизмом и положительной серологией, в первую очередь менее специфичными антителами к глиадину (IgA и IgG) [150]. Хотя важность этих наблюдений ещё предстоит определить, будущие рандомизированные исследования безглютеновой диеты у людей с различными психическими расстройствами должны быть нацелены на людей с измеримым иммунным ответом на глютен.
Ведение пациентов
Поскольку NCGS в настоящее время не имеет твёрдой биологической основы, подход к пациентам, самостоятельно назначающим безглютеновую диету, является неопределённым. Необходимо принять меры для определения наличия у пациента целиакии, поскольку это имеет значение для долгосрочного медицинского руководства и мониторинга осложнений. Иногда необходимо определить гаплотип HLA пациента в этих условиях, потому что у людей, отрицательных по DQ2 и DQ8, не будет целиакии. Также необходима целенаправленная оценка альтернативных причин симптомов (таких как синдром раздраженного кишечника или другие пищевые непереносимости, включая непереносимость FODMAPs). Наконец, желательно провести откровенную дискуссию с пациентами об ограниченном современном понимании чувствительности к глютену у людей, не страдающих целиакией, предлагая рекомендации по медицинскому и диетическому наблюдению для контроля симптомов.
Будущие области исследований
Воздействие глютена
Профилактика целиакии у людей из группы риска требует дальнейшего изучения. Отрицательные результаты двух недавних рандомизированных исследований, в которых оценивалось раннее воздействие низких доз глютена через четыре месяца после рождения [25] или отсроченное воздействие глютена до 12 месяцев [26], привели к предположениям о том, почему эти вмешательства не увенчались успехом и можно ли вообще предотвратить целиакию [151]. Тем не менее, эти испытания предоставили доказательства того, что количество копий Генa HLA DQ2 эффективно стратифицирует пациентов в отношении последующего риска развития целиакии. В обоих исследованиях более 25% младенцев, которые были гомозиготными по HLA DQ2, заболели этим заболеванием [25, 26], что указывает на то, что эта группа высокого риска может представлять особый интерес при изучении будущих вмешательств. Однако большинство из тех, у кого развивается целиакия, не имеют семейного анамнеза и поэтому не входят в эту группу высокого риска
Хотя исследования дозы или продолжительности воздействия глютена в младенчестве могут оказаться полезными, необходимы дальнейшие исследования воздействия глютена у взрослых. Поскольку целиакия может развиться в любом возрасте, изучение пищевых привычек или употребления медикаментов у взрослых может дать представление о причинах возникновения целиакии [152].
Микробиом
Микробиом двенадцатиперстной кишки и толстой кишки может оказаться важным посредником в потере толерантности к глютену у людей из группы риска. Пациенты с целиакией при постановке диагноза имеют различные популяции микробов двенадцатиперстной кишки по сравнению с контрольной группой, не страдающей целиакией, с более высоким содержанием Bacteroides spp и Echerichia coli, и это нормализуется после начала безглютеновой диеты [153]. Одно исследование показало, что микробиом может способствовать, а не быть простым следствием потери толерантность к глютену [154]. В исследовании младенцы в возрасте 1 месяца, у которых был родственник первой степени с целиакией, были стратифицированы по риску развития целиакии в соответствии с гаплотипом HLA. Те, у кого был ген группы риска (DQ2), имели более высокие доли firmicutes и proteobacteria и более низкие доли actinobacteria в их фекалиях, чем те, у кого были отрицательные результаты на HLA DQ2 и DQ8. Поскольку все эти младенцы родились вагинально и находились исключительно на грудном вскармливании (ещё не подвергались воздействию глютена), результаты показывают, что эти микробные характеристики кишечника являются следствием генотипа HLA и могут способствовать патогенезу целиакии.
Повторное введение глютена
Несмотря на необходимость изучения стратегий профилактики целиакии, будущие исследования должны быть сосредоточены на восстановлении толерантности к глютену после постановки диагноза. Транзиторный аутоиммунный синдром целиакии, при котором у человека вырабатываются антитела к ТТG, которые нормализуются при продолжающемся приёме глютена, был отмечен у детей [155] и был документирован у одного взрослого [156]. Это подтверждает концептуальные доказательства того, что развитие целиакии можно остановить, хотя неизвестно, есть ли какой-нибудь шаг, за которым путь становится необратимым.
Диагностика и последующее наблюдение
В дополнение к усилиям по предотвращению или обращению вспять целиакии проводятся исследования по улучшению диагностики и последующего наблюдения. Были разработаны наборы для диагностики в пунктах оказания медицинской помощи с обоснованием того, что простота тестирования улучшит проблему недиагностики [157]. Одним из потенциальных условий для такого тестирования являются пациенты, проходящие эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта по любой причине, поскольку многие из этих пациентов не проходят биопсию двенадцатиперстной кишки, так что целиакия может быть пропущена [158]. Ещё одной потенциально полезной технологией для пациентов, придерживающихся безглютеновой диеты, является удобный для потребителя детектор глютена в пище. При разработке такой технологии необходимо было бы оптимизировать простоту использования, мобильность, скорость и точность.
Биомаркёры также необходимы для наблюдения за пациентами с целиакией. Оценка симптомов, оценка диетологом, результаты серологических тестов и последующее гистологическое исследование в настоящее время используются для оценки приверженности и реакции на безглютеновую диету. Предпринимаются усилия по выявлению биомаркёров, которые коррелируют более тесно, чем титр антител к ТТG, с последующей гистологией кишечника. Кишечный белок, связывающий жирные кислоты, является одним из таких кандидатов. В одном исследовании пациентов с впервые диагностированной целиакией и пациентов, придерживающихся безглютеновой диеты в течение различной продолжительности, концентрация этого белка коррелировала со степенью атрофии ворсинок при постановке диагноза и последующем наблюдении, и она была повышена у пациентов с нормализованным титром антител к ТТG, но стойкой атрофией ворсинок. [159]. После дальнейшей валидации этот биомаркёр может быть полезен для регулярного обследования пациентов с целиакией. Маркёр не полностью переваренного глютена, который измеряется в кале в виде частичных эпитопов 33-аминокислотной цепи, также может оказаться клинически полезным при оценке соблюдения безглютеновой диеты [160].
Маркёр целиакии, который остаётся наличествующим независимо от продолжительности соблюдения безглютеновой диеты, был бы особенно полезен при оценке тех людей, которые избегают глютена, которые ещё не прошли тестирование на целиакию, но такой маркёр ещё не был идентифицирован. Также необходим маркёр, который может предсказать степень чувствительности к глютену. Минимальное количество проглоченного глютена, которое вызывает симптомы или болезненную атрофию, существенно различается [161] и будущие биомаркёры, такие как те, которые могут идентифицировать пациентов с высоким риском осложнений или рефрактерного заболевания, могут позволить индивидуальный подход, а не текущий общий мандат полного отказа от глютена.
Образование
Улучшения в диагностике и лечении пациентов с целиакией в решающей степени зависят от информирования медицинских работников об этом заболевании. Даже в странах с высокой частотой постановки диагноза у пациентов могут наблюдаться симптомы в течение длительного времени, прежде чем будет поставлен диагноз [162]. Существует мало публикаций о целиакии относительно её распространённости и по сравнению с другими желудочно-кишечными заболеваниями, хотя общее качество высокое [163, 164], что указывает на то, что подверженность этому заболеванию среди неспециалистов может быть не очень хорошо известна. Знания о том, что целиакия может быть причиной дефицита железа, были недостаточными в недавнем опросе гематологов в США [165], а беспорядочная практика скрининга у пациентов с диабетом отражает отсутствие и непоследовательность руководящих принципов [166]. Разработка национальных руководящих принципов в Финляндии привела к увеличению числа случаев диагностики целиакии [162, 167]. Важно отметить, что эти руководящие принципы были разработаны врачами первичной медико-санитарной помощи и ориентированы на них, группа, которая впервые контактирует с пациентами и потенциально может увеличить частоту постановки диагноза [168]. Необходимо разработать последовательные руководящие принципы, применимые к врачам, которые контактируют с пациентами с возможным церебральным заболеванием.
Методические рекомендации
Многочисленные общества опубликовали рекомендации по диагностике и лечению целиакии, в том числе Британское общество гастроэнтерологов [74]; Американский колледж Гастроэнтерологов [115]; Всемирная организация гастроэнтерологов [169]; Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии [72]; и Европейское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN – European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) [170]. Общие области согласия включают необходимость активного выявления случаев заболевания для выявления пациентов с целиакией, а также строгой безглютеновой диеты и оценки врачом-диетологом. Все рекомендации предписывают биопсию двенадцатиперстной кишки для постановки диагноза, за исключением ESPGHAN, которая позволяет ставить диагноз в определенных сценариях на основе симптомов, наличия высоких титров специфических антител к целиакии и совместимого гаплотипа HLA.
Заключение
Целиакия является всё более распространённым аутоиммунным заболеванием, которое поражает кишечник и имеет множественные системные проявления. Несмотря на рост числа случаев постановки диагноза, большинство людей с целиакией остаются недиагностированными. Это должно быть устранено путём соответствующего тестирования и правильной интерпретации серологических и гистологических результатов. Необходимо увеличить количество специалистов-диетологов, чтобы улучшить уход за пациентами, которые стремятся избегать скрытых источников глютена, сохраняя при этом здоровое питание. Благодаря знающим пациентам и медицинским работникам достижения в области целиакии приведут к контролю симптомов, снижению заболеваемости и улучшению качества жизни.
Несмотря на интерес к воздействию глютена на здоровье людей без целиакии, биология, лежащая в основе NCGS, неясна. Таким образом, будущие исследования должны быть сосредоточены на выявлении биомаркёров, чтобы лучше охарактеризовать то, что, вероятно, является гетерогенной группой расстройств. Оценка врождённого иммунного ответа на глютен у людей с NCGS, а также долгосрочные исследования естественного анамнеза послужат основой для ведения этих пациентов. Несмотря на недостаток знаний об эпидемиологии, патофизиологии и естественном течении NCGS, подход к людям, которые избегают глютена, должен включать исключение целиакии, оценку других расстройств и предоставление медикаментозного и диетического лечения на основе симптомов.
Вопросы для будущих исследований
· Почему заболеваемость целиакией растет, и какие факторы окружающей среды можно изменить, чтобы предотвратить её развитие?
· Что вызывает кишечные симптомы (боль в животе и изменённое состояние кишечника) у пациентов с целиакией и почему у некоторых пациентов симптомы отсутствуют?
· Является ли потеря толерантности к глютену необратимой или толерантность можно восстановить с помощью иммунотерапии?
· Существует ли биомаркёр, который может отличить пациентов с чувствительностью к глютену, не страдающих целиакией, от пациентов с целиакией и функциональными желудочно-кишечными расстройствами?
Вклад авторов: All three authors participated in all four components of authorship: the conception or design of the work; the acquisition, analysis, or interpretation of data for the work; drafting the work or revising it critically for important intellectual content; and final approval of the version to be published. Agreement to be accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved. PHRG is guarantor.
Финансирование: BL: National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health (UL1 TR000040). JFL: Örebro University Hospital, Karolinska Institutet, the Swedish Society of Medicine, the Swedish Research Council—Medicine (522-2A09-195), and the Swedish Coeliac Society.
Конкурирующие интересы: We have read and understood BMJ policy on declaration of interests and declare the following interests: PHRG serves on the scientific advisory boards of Alvine Pharmaceuticals and ImmusanT. The other authors have no competing interests.
Происхождение и экспертная оценка: Commissioned; externally peer reviewed.
Заметки
Цитируется как: BMJ 2015;351:h4347
References
1. Rubio-Tapia A, Ludvigsson JF, Brantner TL, et al. The prevalence of celiac disease in the United States. Am J Gastroenterol 2012;107:1538-44. [PubMed] [Google Scholar]
2. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A, et al. Small-intestinal histopathology and mortality risk in celiac disease. JAMA 2009;302:1171-8. [PubMed] [Google Scholar]
3. Rubio-Tapia A, Kyle RA, Kaplan EL, et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009;137:88-93. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013;62:43-52. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med 2012;10:13. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Carlsson AK, Axelsson IE, Borulf SK, et al. Serological screening for celiac disease in healthy 2.5-year-old children in Sweden. Pediatrics 2001;107:42-5. [PubMed] [Google Scholar]
7. Myleus A, Ivarsson A, Webb C, et al. Celiac disease revealed in 3% of Swedish 12-year-olds born during an epidemic. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49:170-6. [PubMed] [Google Scholar]
8. Vilppula A, Collin P, Maki M, et al. Undetected coeliac disease in the elderly: a biopsy-proven population-based study. Dig Liver Dis 2008;40:809-13. [Pub Med] [Goo gle Scholar]
9. Dube C, Rostom A, Sy R, et al. The prevalence of celiac disease in average-risk and at-risk Western European populations: a systematic review. Gastro enterology 2005;128:S57-67. [PubMed] [Google Scholar]
10. Kang JY, Kang AH, Green A, et al. Systematic review: worldwide variation in the frequency of coeliac disease and changes over time. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:226-45. [PubMed] [Google Scholar]
11. Katz KD, Rashtak S, Lahr BD, et al. Screening for celiac disease in a north american population: sequential serology and gastrointestinal symptoms. Am J Gastroenterol 2011;106:1333-9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163:286-92. [PubMed] [Google Scholar]
13. Mardini HE, Westgate P, Grigorian AY. Racial differences in the prevalence of celiac disease in the US population: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2009-2012. Dig Dis Sci 2015;60:1738-42. [PubMed] [Google Scholar]
14. West J, Fleming KM, Tata LJ, et al. Incidence and prevalence of celiac disease and dermatitis herpetiformis in the UK over two decades: population-based study. Am J Gastroenterol 2014;109:757-68. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen A, et al. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med 2010;42:587-95. [PubMed] [Google Scholar]
16. Yuan J, Gao J, Li X, et al. The tip of the “celiac iceberg” in China: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2013;8:e81151. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Makharia GK, Verma AK, Amarchand R, et al. Prevalence of celiac disease in the northern part of India: a community based study. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:894-900. [PubMed] [Google Scholar]
18. Cataldo F, Lio D, Simpore J, et al. Consumption of wheat foodstuffs not a risk for celiac disease occurrence in burkina faso. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:233-4. [PubMed] [Google Scholar]
19. Ludvigsson JF, Brandt L, Montgomery SM, et al. Validation study of villous atrophy and small intestinal inflammation in Swedish biopsy registers. BMC Gastroenterol 2009;9:19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
20. Abdul Sultan A, Crooks CJ, Card T, et al. Causes of death in people with coeliac disease in England compared with the general population: a competing risk analysis. Gut 2015;64:1220-6. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21. Ivarsson A, Persson LA, Nystrom L, et al. Epidemic of coeliac disease in Swedish children [see comments]. Acta Paediatr 2000;89:165-71. [PubMed] [Google Scholar]
22. Lohi S, Mustalahti K, Kaukinen K, et al. Increasing prevalence of coeliac disease over time. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:1217-25. [PubMed] [Google Scholar]
23. Catassi C, Kryszak D, Bhatti B, et al. Natural history of celiac disease autoimmunity in a USA cohort followed since 1974. Ann Med 2010;42:530-8. [PubMed] [Google Scholar]
24. Biagi F, Campanella J, Bianchi PI, et al. The incidence of coeliac disease in adult first degree relatives. Dig Liver Dis 2008;40:97-100. [PubMed] [Google Scholar]
25. Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, et al. Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease. N Engl J Med 2014;371:1304-15. [PubMed] [Google Scholar]
26. Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, et al. Introduction of gluten, HLA status, and the risk of celiac disease in children. N Engl J Med 2014;371:1295-303. [PubMed] [Google Scholar]
27. Murray JA, Van Dyke C, Plevak MF, et al. Trends in the identification and clinical features of celiac disease in a North American community, 1950-2001. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:19-27. [PubMed] [Google Scholar]
28. Ludvigsson JF, Rubio-Tapia A, van Dyke CT, et al. Increasing incidence of celiac disease in a north American population. Am J Gastroenterol 2013;108:818-24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Nistico L, Fagnani C, Coto I, et al. Concordance, disease progression, and heritability of coeliac disease in Italian twins. Gut 2006;55:803-8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Catassi C, Ratsch IM, Gandolfi L, et al. Why is coeliac disease endemic in the people of the Sahara? Lancet 1999;354:647-8. [PubMed] [Google Scholar]
31. Ivarsson A, Hernell O, Stenlund H, et al. Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002;75:914-21. [PubMed] [Google Scholar]
32. Roberts SE, Williams JG, Meddings D, et al. Perinatal risk factors and coeliac disease in children and young adults: a record linkage study. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:222-31. [PubMed] [Google Scholar]
33. Welander A, Tjernberg AR, Montgomery SM, et al. Infectious disease and risk of later celiac disease in childhood. Pediatrics 2010;125:e530-6. [PubMed] [Google Scholar]
34. Aronsson CA, Lee HS, Liu E, et al. Age at gluten introduction and risk of celiac disease. Pediatrics 2015;135:239-45. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
35. Marild K, Stephansson O, Montgomery S, et al. Pregnancy outcome and risk of celiac disease in offspring: a nationwide case-control study. Gastroenterology 2012;142:39-45.e3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Hyoty H, Hiltunen M, Knip M, et al. A prospective study of the role of coxsackie B and other enterovirus infections in the pathogenesis of IDDM. Childhood Diabetes in Finland (DiMe) Study Group. Diabetes 1995;44:652-7. [PubMed] [Google Scholar]
37. Kagnoff MF, Paterson YJ, Kumar PJ, et al. Evidence for the role of a human intestinal adenovirus in the pathogenesis of coeliac disease. Gut 1987;28:995-1001. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
38. Stene LC, Honeyman MC, Hoffenberg EJ, et al. Rotavirus infection frequency and risk of celiac disease autoimmunity in early childhood: a longitudinal study. Am J Gastroenterol 2006;101:2333-40. [PubMed] [Google Scholar]
39. Riddle MS, Murray JA, Porter CK. The incidence and risk of celiac disease in a healthy US adult population. Am J Gastroenterol 2012;107:1248-55. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. Decker E, Engelmann G, Findeisen A, et al. Cesarean delivery is associated with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children. Pediatrics 2010;125:e1433-40. [PubMed] [Google Scholar]
41. Lebwohl B, Blaser MJ, Ludvigsson JF, et al. Decreased risk of celiac disease in patients with Helicobacter pylori colonization. Am J Epidemiol 2013;178:1721-30. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42. Austin AS, Logan RF, Thomason K, et al. Cigarette smoking and adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:978-82. [PubMed] [Google Scholar]
43. Snook JA, Dwyer L, Lee-Elliott C, et al. Adult coeliac disease and cigarette smoking [see comments]. Gut 1996;39:60-2. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
44. Vazquez H, Smecuol E, Flores D, et al. Relation between cigarette smoking and celiac disease: evidence from a case-control study. Am J Gastroenterol 2001;96:798-802. [PubMed] [Google Scholar]
45. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A. Smoking and celiac disease: a population-based cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:869-74. [PubMed] [Google Scholar]
46. Lebwohl B, Spechler SJ, Wang TC, et al. Use of proton pump inhibitors and subsequent risk of celiac disease. Dig Liver Dis 2014;46:36-40. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47. Marild K, Ye W, Lebwohl B, et al. Antibiotic exposure and the development of coeliac disease: a nationwide case-control study. BMC Gastroenterol 2013;13:109. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Lundin KE, Scott H, Hansen T, et al. Gliadin-specific, HLA-DQ(alpha 1*0501,beta 1*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of celiac disease patients. J Exp Med 1993;178:187-96. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. Green PH, Lebwohl B, Greywoode R. Celiac disease. J Allergy Clin Immunol 2015;135:1099-106; quiz 1107. [PubMed] [Google Scholar]
50. Shan L, Molberg O, Parrot I, et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002;297:2275-9. [PubMed] [Google Scholar]
51. Matysiak-Budnik T, Moura IC, Arcos-Fajardo M, et al. Secretory IgA mediates retrotranscytosis of intact gliadin peptides via the transferrin receptor in celiac disease. T J Exp Med 2008;205:143-54. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52. Visser J, Rozing J, Sapone A, et al. Tight junctions, intestinal permeability, and autoimmunity: celiac disease and type 1 diabetes paradigms. Ann N Y Acad Sci 2009;1165:195-205. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
53. Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nat Rev Immunol 2002;2:647-55. [PubMed] [Google Scholar]
54. Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE, et al. Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiac disease. Gastroenterology 1998;115:551-63. [PubMed] [Google Scholar]
55. Mohamed BM, Feighery C, Kelly J, et al. Increased protein expression of matrix metalloproteinases -1, -3, and -9 and TIMP-1 in patients with gluten-sensitive enteropathy. Dig Dis Sci 2006;51:1862-8. [PubMed] [Google Scholar]
56. Taylor TB, Schmidt LA, Meyer LJ, et al. Transglutaminase 3 present in the IgA aggregates in dermatitis herpetiformis skin is enzymatically active and binds soluble fibrinogen. J Invest Dermatol 2015;135:623-5. [PubMed] [Google Scholar]
57. Mention JJ, Ben Ahmed M, Begue B, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology 2003;125:730-45. [PubMed] [Google Scholar]
58. Tang F, Chen Z, Ciszewski C, et al. Cytosolic PLA2 is required for CTL-mediated immunopathology of celiac disease via NKG2D and IL-15. J Exp Med 2009;206:707-19. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
59. Junker Y, Zeissig S, Kim SJ, et al. Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 2012;209:2395-408. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
60. Rampertab SD, Pooran N, Brar P, et al. Trends in the presentation of celiac disease. Am J Med 2006;119:355 e9-14. [PubMed] [Google Scholar]
61. Reilly NR, Aguilar K, Hassid BG, et al. Celiac disease in normal-weight and overweight children: clinical features and growth outcomes following a gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011;53:528-31. [PubMed] [Google Scholar]
62. Rizkalla Reilly N, Dixit R, Simpson S, et al. Celiac disease in children: an old disease with new features. Minerva Pediatr 2012;64:71-81. [PubMed] [Google Scholar]
63. Harper JW, Holleran SF, Ramakrishnan R, et al. Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology. Am J Hematol 2007;82:996-1000. [PubMed] [Google Scholar]
64. Sanders DS, Hopper AD, Azmy IA, et al. Association of adult celiac disease with surgical abdominal pain: a case-control study in patients referred to secondary care. Ann Surg 2005;242:201-7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
65. Hadjivassiliou M, Duker AP, Sanders DS. Gluten-related neurologic dysfunction. Handb Clin Neurol 2014;120:607-19. [PubMed] [Google Scholar]
66. Volta U, Caio G, Stanghellini V, et al. The changing clinical profile of celiac disease: a 15-year experience (1998-2012) in an Italian referral center. BMC Gastroenterol 2014;14:194. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
67. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007;357:1731-43. [PubMed] [Google Scholar]
68. Nachman F, Vazquez H, Gonzalez A, et al. Gastroesophageal reflux symptoms in patients with celiac disease and the effects of a gluten-free diet. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:214-9. [PubMed] [Google Scholar]
69. Cheng J, Brar PS, Lee AR, et al. Body mass index in celiac disease: beneficial effect of a gluten-free diet. J Clin Gastroenterol 2010;44:267-71. [PubMed] [Google Scholar]
70. Kabbani TA, Goldberg A, Kelly CP, et al. Body mass index and the risk of obesity in coeliac disease treated with the gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:723-9. [PubMed] [Google Scholar]
71. Dixit R, Lebwohl B, Ludvigsson JF, et al. Celiac disease is diagnosed less frequently in young adult males. Dig Dis Sci 2014;59:1509-12. [PubMed] [Google Scholar]
72. Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40:1-19. [PubMed] [Google Scholar]
73. NIH Consensus Development Conference on Celiac Disease. http://consensus.nih.gov/2004/2004CeliacDisease118html.htm.
74. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. Gut 2014;63:1210-28. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
75. Peters U, Askling J, Gridley G, et al. Causes of death in patients with celiac disease in a population-based Swedish cohort. Arch Intern Med 2003;163:1566-72. [PubMed] [Google Scholar]
76. West J, Logan RF, Smith CJ, et al. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. BMJ 2004;329:716-9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
77. Elfstrom P, Granath F, Ekstrom Smedby K, et al. Risk of lymphoproliferative malignancy in relation to small intestinal histopathology among patients with celiac disease. J Natl Cancer Inst 2011;103:436-44. [PubMed] [Google Scholar]
78. Tio M, Cox MR, Eslick GD. Meta-analysis: coeliac disease and the risk of all-cause mortality, any malignancy and lymphoid malignancy. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:540-51. [PubMed] [Google Scholar]
79. Ilus T, Kaukinen K, Virta LJ, et al. Incidence of malignancies in diagnosed celiac patients: a population-based estimate. Am J Gastroenterol 2014;109:1471-7. [PubMed] [Google Scholar]
80. Lebwohl B, Granath F, Ekbom A, et al. Mucosal healing and risk for lymphoproliferative malignancy in celiac disease: a population-based cohort study. Ann Intern Med 2013;159:169-75. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
81. Elfstrom P, Granath F, Ye W, et al. Low risk of gastrointestinal cancer among patients with celiac disease, inflammation, or latent celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:30-6. [PubMed] [Google Scholar]
82. Ludvigsson JF, Fall K, Montgomery S. Risk of prostate cancer in a population-based cohort of men with coeliac disease. Br J Cancer 2012;106:217-21. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
83. Ludvigsson JF, West J, Ekbom A, et al. Reduced risk of breast, endometrial and ovarian cancer in women with celiac disease. Int J Cancer 2012;131:E244-50. [PubMed] [Google Scholar]
84. Gutierrez-Achury J, Coutinho de Almeida R, Wijmenga C. Shared genetics in coeliac disease and other immune-mediated diseases. J Intern Med 2011;269:591-603. [PubMed] [Google Scholar]
85. Van Heel DA, Franke L, Hunt KA, et al. A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21. Nat Genet 2007;39:827-9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
86. Smyth DJ, Plagnol V, Walker NM, et al. Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease. N Engl J Med 2008;359:2767-77. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
87. Hadithi M, de Boer H, Meijer JW, et al. Coeliac disease in Dutch patients with Hashimoto’s thyroiditis and vice versa. World J Gastroenterol 2007;13:1715-22. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
88. Elfstrom P, Montgomery SM, Kampe O, et al. Risk of thyroid disease in individuals with celiac disease. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3915-21. [PubMed] [Google Scholar]
89. Aggarwal S, Lebwohl B, Green PH. Screening for celiac disease in average-risk and high-risk populations. Ther Adv Gastroenterol 2012;5:37-47. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
90. Mirzaagha F, Azali SH, Islami F, et al. Coeliac disease in autoimmune liver disease: a cross-sectional study and a systematic review. Dig Liver Dis 2010;42:620-3. [PubMed] [Google Scholar]
91. Kaukinen K, Halme L, Collin P, et al. Celiac disease in patients with severe liver disease: gluten-free diet may reverse hepatic failure. Gastroenterology 2002;122:881-8. . [PubMed] [Google Scholar]
92. Sadr-Azodi O, Sanders DS, Murray JA, et al. Patients with celiac disease have an increased risk for pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:1136-42 e3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
93. Evans KE, Leeds JS, Morley S, et al. Pancreatic insufficiency in adult celiac disease: do patients require long-term enzyme supplementation? Dig Dis Sci 2010;55:2999-3004. [PubMed] [Google Scholar]
94. Volta U, De Franceschi L, Lari F, et al. Coeliac disease hidden by cryptogenic hypertransaminasaemia. Lancet 1998;352:26-9. [PubMed] [Google Scholar]
95. Sorensen HT, Thulstrup AM, Blomqvist P, et al. Risk of primary biliary liver cirrhosis in patients with coeliac disease: Danish and Swedish cohort data. Gut 1999;44:736-8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
96. Ludvigsson JF, James S, Askling J, et al. Nationwide cohort study of risk of ischemic heart disease in patients with celiac disease. Circulation 2011;123:483-90. [PubMed] [Google Scholar]
97. Emilsson L, Carlsson R, Holmqvist M, et al. The characterisation and risk factors of ischaemic heart disease in patients with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:905-14. [PubMed] [Google Scholar]
98. West J, Logan RF, Card TR, et al. Risk of vascular disease in adults with diagnosed coeliac disease: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:73-9. [PubMed] [Google Scholar]
99. West J, Logan RF, Hill PG, et al. Seroprevalence, correlates, and characteristics of undetected coeliac disease in England. Gut 2003;52:960-5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
100. Grainge MJ, West J, Card TR, et al. Causes of death in people with celiac disease spanning the pre- and post-serology era: a population-based cohort study from Derby, UK. Am J Gastroenterol 2011;106:933-9. [PubMed] [Google Scholar]
101. Khashan AS, Henriksen TB, Mortensen PB, et al. The impact of maternal celiac disease on birthweight and preterm birth: a Danish population-based cohort study. Hum Reprod 2010;25:528-34. [PubMed] [Google Scholar]
102. Ludvigsson JF, Montgomery SM, Ekbom A. Celiac disease and risk of adverse fetal outcome: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129:454-63. [PubMed] [Google Scholar]
103. Kiefte-de Jong JC, Jaddoe VW, Uitterlinden AG, et al. Levels of antibodies against tissue transglutaminase during pregnancy are associated with reduced fetal weight and birth weight. Gastroenterology 2013;144:726-35 e2. [PubMed] [Google Scholar]
104. Martinelli P, Troncone R, Paparo F, et al. Coeliac disease and unfavourable outcome of pregnancy. Gut 2000;46:332-5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
105. Zugna D, Richiardi L, Stephansson O, et al. Risk of congenital malformations among offspring of mothers and fathers with celiac disease: a nationwide cohort study. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:1108-16.e6. [PubMed] [Google Scholar]
106. Zugna D, Richiardi L, Akre O, et al. A nationwide population-based study to determine whether coeliac disease is associated with infertility. Gut 2010;59:1471-5. [PubMed] [Google Scholar]
107. Rubio-Tapia A, Rahim MW, See JA, et al. Mucosal recovery and mortality in adults with celiac disease after treatment with a gluten-free diet. Am J Gastroenterol 2010;105:1412-20. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
108. Tuire I, Marja-Leena L, Teea S, et al. Persistent duodenal intraepithelial lymphocytosis despite a long-term strict gluten-free diet in celiac disease. Am J Gastroenterol 2012;107:1563-9. [PubMed] [Google Scholar]
109. Lebwohl B, Murray JA, Rubio-Tapia A, et al. Predictors of persistent villous atrophy in coeliac disease: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:488-95. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
110. Lebwohl B, Granath F, Ekbom A, et al. Mucosal healing and mortality in coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:332-9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
111. Lebwohl B, Emilsson L, Frobert O, et al. Mucosal healing and the risk of ischemic heart disease or atrial fibrillation in patients with celiac disease; a population-based study. PLoS One 2015;10:e0117529. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
112. Lebwohl B, Stephansson O, Green PH, et al. Mucosal healing in patients with celiac disease and outcomes of pregnancy: a nationwide population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1111-7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
113. Lebwohl B, Michaelsson K, Green PH, et al. Persistent mucosal damage and risk of fracture in celiac disease. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:609-16. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
114. Sharkey LM, Corbett G, Currie E, et al. Optimising delivery of care in coeliac disease—comparison of the benefits of repeat biopsy and serological follow-up. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:1278-91. [PubMed] [Google Scholar]
115. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al; American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol 2013;108:656-76; quiz 77. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
116. Murray JA, Watson T, Clearman B, et alF. Effect of a gluten-free diet on gastrointestinal symptoms in celiac disease. Am J Clin Nutr 2004;79:669-73. [PubMed] [Google Scholar]
117. Lee AR, Ng DL, Zivin J, Green PH. Economic burden of a gluten-free diet. J Hum Nutr Diet 2007;20:423-30. [PubMed] [Google Scholar]
118. Shah S, Akbari M, Vanga R, et al. Patient perception of treatment burden is high in celiac disease compared with other common conditions. Am J Gastroenterol 2014;109:1304-11. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
119. Leffler DA, Dennis M, Hyett B, et al. Etiologies and predictors of diagnosis in nonresponsive celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:445-50. [PubMed] [Google Scholar]
120. Tennyson CA, Simpson S, Lebwohl B, et al. Interest in medical therapy for celiac disease. Ther Adv Gastroenterol 2013;6:358-64. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
121. Mukherjee R, Kelly CP, Schuppan D. Nondietary therapies for celiac disease. Gastointest Endosc Clin N Am 2012;22:811-31. [PubMed] [Google Scholar]
122. Leffler DA, Kelly CP, Abdallah HZ, et al. A randomized, double-blind study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during gluten challenge. Am J Gastroenterol 2012;107:1554-62. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
123. Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Larazotide acetate in patients with coeliac disease undergoing a gluten challenge: a randomised placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:252-62. [PubMed] [Google Scholar]
124. Lahdeaho ML, Kaukinen K, Laurila K, et al. Glutenase ALV003 attenuates gluten-induced mucosal injury in patients with celiac disease. Gastroenterology 2014;146:1649-58. [PubMed] [Google Scholar]
125. Catassi C, Bai JC, Bonaz B, et al. Non-celiac gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013;5:3839-53. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
126. Aziz I, Lewis NR, Hadjivassiliou M, et al. A UK study assessing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014;26:33-9. [PubMed] [Google Scholar]
127. Golley S, Corsini N, Topping D, et al. Motivations for avoiding wheat consumption in Australia: results from a population survey. Public Health Nutr 2015;18:490-9. [PubMed] [Google Scholar]
128. Digiacomo DV, Tennyson CA, Green PH, et al. Prevalence of gluten-free diet adherence among individuals without celiac disease in the USA: results from the continuous national health and nutrition examination survey 2009-2010. Scand J Gastroenterol 2013;48:921-5. [PubMed] [Google Scholar]
129. Volta U, Bardella MT, Calabro A, et al. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med 2014;12:85. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
130. Lis D, Stellingwerff T, Shing CM, et al. Exploring the popularity, experiences and beliefs surrounding gluten-free diets in non-coeliac athletes. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2015;25:37-45. [PubMed] [Google Scholar]
131. Ellis A, Linaker BD. Non-coeliac gluten sensitivity? Lancet 1978;1:1358-9. [PubMed] [Google Scholar]
132. Cooper BT, Holmes GK, Ferguson R, et al. Gluten-sensitive diarrhea without evidence of celiac disease. Gastroenterology 1980;79:801-6. [PubMed] [Google Scholar]
133. Tavakkoli A, Lewis SK, Tennyson CA, et al. Characteristics of patients who avoid wheat and/or gluten in the absence of celiac disease. Dig Dis Sci 2014;59:1255-61. [PubMed] [Google Scholar]
134. Biesiekierski JR, Newnham ED, Shepherd SJ, et al. Characterization of adults with a self-diagnosis of nonceliac gluten sensitivity. Nutr Clin Pract 2014;29:504-9. [PubMed] [Google Scholar]
135. Brottveit M, Beitnes AC, Tollefsen S, et al. Mucosal cytokine response after short-term gluten challenge in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity. Am J Gastroenterol 2013;108:842-50. [PubMed] [Google Scholar]
136. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2011;106:508-14. [PubMed] [Google Scholar]
137. Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology 2013;144:903-11.e3. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
138. Biesiekierski JR, Peters SL, Newnham ED, et al. No effects of gluten in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates. Gastroenterology 2013;145:320-8.e1-3. [PubMed] [Google Scholar]
139. Di Sabatino A, Volta U, Salvatore C, et al. Small amounts of gluten in subjects with suspected nonceliac gluten sensitivity: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; published online 19 Feb. [PubMed]
140. Hollon J, Puppa EL, Greenwald B, et al. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients 2015;7:1565-76. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
141. Sapone A, Lammers KM, Casolaro V, et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med 2011;9:23. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
142. Huebener S, Tanaka CK, Uhde M, et al. Specific nongluten proteins of wheat are novel target antigens in celiac disease humoral response. J Proteome Res 2015;14:503-11. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
143. Caio G, Volta U, Tovoli F, et al. Effect of gluten free diet on immune response to gliadin in patients with non-celiac gluten sensitivity. BMC Gastroenterol 2014;14:26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
144. Eaton WW, Byrne M, Ewald H, et al. Association of schizophrenia and autoimmune diseases: linkage of danish national registers. Am J Psychiatry 2006;163:521-8. [PubMed] [Google Scholar]
145. Chin RL, Sander HW, Brannagan TH, et al. Celiac neuropathy. Neurology 2003;60:1581-5. [PubMed] [Google Scholar]
146. Cascella NG, Kryszak D, Bhatti B, et al. Prevalence of celiac disease and gluten sensitivity in the United States clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness study population. Schizophr Bull 2011;37:94-100. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
147. Samaroo D, Dickerson F, Kasarda DD, et al. Novel immune response to gluten in individuals with schizophrenia. Schizophr Res 2010;118:248-55. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
148. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Markers of gluten sensitivity and celiac disease in recent-onset psychosis and multi-episode schizophrenia. Biol Psychiatry 2010;68:100-4. [PubMed] [Google Scholar]
149. Lau NM, Green PH, Taylor AK, et al. Markers of celiac disease and gluten sensitivity in children with autism. PLoS One 2013;8:e66155. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
150. Ludvigsson JF, Reichenberg A, Hultman CM, et al. A nationwide study of the association between celiac disease and the risk of autistic spectrum disorders. JAMA Psychiatry 2013;70:1224-30. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
151. Ludvigsson JF, Green PH. The missing environmental factor in celiac disease. N Engl J Med 2014;371:1341-3. [PubMed] [Google Scholar]
152. Lebwohl B, Ludvigsson JF, Green PH. The unfolding story of celiac disease risk factors. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:632-5. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
153. Nadal I, Donat E, Ribes-Koninckx C, et al. Imbalance in the composition of the duodenal microbiota of children with coeliac disease. J Med Microbiol 2007;56:1669-74. [PubMed] [Google Scholar]
154. Olivares M, Neef A, Castillejo G, et al. The HLA-DQ2 genotype selects for early intestinal microbiota composition in infants at high risk of developing coeliac disease. Gut 2015;64:406-17. [PubMed] [Google Scholar]
155. Simell S, Hoppu S, Hekkala A, et al. Fate of five celiac disease-associated antibodies during normal diet in genetically at-risk children observed from birth in a natural history study. Am J Gastroenterol 2007;102:2026-35. [PubMed] [Google Scholar]
156. Mahadev S, Bhagat G, Green PH. Transient celiac autoimmunity in an adult. J Clin Gastroenterol 2011;45:912-3. [PubMed] [Google Scholar]
157. Mooney PD, Wong SH, Johnston AJ, et al. Increased detection of celiac disease with measurement of deamidated gliadin peptide antibody before endoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:1278-84.e1. [PubMed] [Google Scholar]
158. Lebwohl B, Bhagat G, Markoff S, et al. Prior endoscopy in patients with newly diagnosed celiac disease: a missed opportunity? Dig Dis Sci 2013;58:1293-8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
159. Adriaanse MP, Tack GJ, Passos VL, et al. Serum I-FABP as marker for enterocyte damage in coeliac disease and its relation to villous atrophy and circulating autoantibodies. Aliment Pharmacol Ther 2013;37:482-90. [PubMed] [Google Scholar]
160. Comino I, Real A, Vivas S, et al. Monitoring of gluten-free diet compliance in celiac patients by assessment of gliadin 33-mer equivalent epitopes in feces. Am J Clin Nutr 2012;95:670-7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
161. Catassi C, Fabiani E, Iacono G, et al. A prospective, double-blind, placebo-controlled trial to establish a safe gluten threshold for patients with celiac disease. Am J Clin Nutr 2007;85:160-6. [PubMed] [Google Scholar]
162. Fuchs V, Kurppa K, Huhtala H, et al. Factors associated with long diagnostic delay in celiac disease. Scand J Gastroenterol 2014:1-7. [PubMed]
163. Master S, Lebwohl B, Ludvigsson JF, et al. Bibliometric study of the quality of celiac disease research publications. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2013;57:527-8. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
164. Narotsky D, Green PH, Lebwohl B. Temporal and geographic trends in celiac disease publications: a bibliometric analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2012;24:1071-7. [PubMed] [Google Scholar]
165. Smukalla S, Lebwohl B, Mears JG, et al. How often do hematologists consider celiac disease in iron-deficiency anemia? Results of a national survey. Clin Adv Hematol Oncol 2014;12:100-5. [PubMed] [Google Scholar]
166. Simpson SM, Ciaccio EJ, Case S, et al. Celiac disease in patients with type 1 diabetes: screening and diagnostic practices. Diabetes Educ 2013;39:532-40. [PubMed] [Google Scholar]
167. Collin P, Huhtala H, Virta L, et al. Diagnosis of celiac disease in clinical practice: physician’s alertness to the condition essential. J Clin Gastroenterol 2007;41:152-6. [PubMed] [Google Scholar]
168. Catassi C, Kryszak D, Louis-Jacques O, et al. Detection of celiac disease in primary care: a multicenter case-finding study in North America. Am J Gastroenterol 2007;102:1454-60. [PubMed] [Google Scholar]
169. Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. World Gastroenterology Organisation global guidelines on celiac disease. J Clin Gastroenterol 2013;47:121-6. [PubMed] [Google Scholar]
170. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60. [PubMed] [Google Scholar]
