Аббревиатуры:
COWAT – Controlled Oral Word Association Test – контролируемый тест ассоциации устных слов
GHQ-12 – General Health Questionnaire-12 – анкетa общего состояния здоровья-12
IR-SPGR – Inversion recovery prepared spoiled gradient echo recall – восстановление инверсии, подготовленной испорченным градиентным эхо-сигналом
SPM2 – Statistical Parametric Mapping – статистическое параметрическое картирование
VPT – very preterm – очень недоношенный

Абстракт

Подростковый возраст – это время социального и когнитивного развития, связанное с изменениями в структуре и функциях мозга. Эти изменения в развитии могут показать измененный путь у лиц, родившихся до 33 недель беременности (очень недоношенных – VPT – very preterm). Мозжечок зависит от рождения VPT, но ни в одном исследовании еще не оценивалось развитие этой структуры у подростков или то, связаны ли изменения в структуре мозжечка с когнитивным и поведенческим исходом. Мы измерили объемы мозжечка на структурных магнитно-резонансных изображениях у 65 подростков, родившихся до 33 недель беременности (VPT), и у 34 доношенных подростков (средний возраст VPT = 15,09, SD = 1,43 / средний возраст родившихся = 15,43, SD = 0,56) и снова во взрослом возрасте (средний возраст VPT = 18,61, SD = 1,02 / средний возраст родившихся = 19,17, SD = 0,95). Участники также прошли нейропсихологические тесты; сокращенная шкала интеллекта Векслера и тест на ассоциацию контролируемых устных слов, а также заполнение анкеты общего состояния здоровья-12. (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence and the Controlled Oral Word Association Test and completed the General Health Questionnaire-12 {GHQ-12 – General Health Questionnaire-12 – анкетa общего состояния здоровья-12}). Повторные измерения ANOVA показали основное влияние временной точки (F = 4,59, df = 1, P = 0,035) и временной точки по групповому взаимодействию (F = 8,03, df = 1, P = 0,006) на рост мозжечка. К взрослому возрасту объемы мозжечка были на 3,11% меньше в группе недоношенных, чем в раннем подростковом возрасте (P = 0,0001). Объем мозжечка достоверно не изменялся в контрольной группе (P = 0,612). Выявлены значимые отрицательные корреляции между изменением объема мозжечка и в группе VPT; суммарный балл (r = −0,324, P = 0,028) и несколько подшкал; концентрация (r = −0,378 P = 0,010), ощущение полезности (r = −0,311 P = 0,035), способность принимать решения (r = −0,348 P = 0,018), преодоление трудностей (r = − 0,331 P = 0,025), чувство уверенности (r = −0,309 P = 0,037) и чувство бесполезности (r = −0,329 P = 0,026). В группе VPT были выявлены положительные корреляционные связи между объемом мозжечка и полномасштабным IQ (подростковый возраст; r = 0,471, P = 0,002/взрослая жизнь; r = 0,309, P = 0,047), IQ (подростковый возраст; r = 0,434, P = 0,004/взрослая жизнь; r = 0,345, P = 0,025) и вербальный IQ (подростковый возраст; r = 0,401, P = 0,008), которые не поддерживались после контроля объема белого вещества. Мы продемонстрировали уменьшение объема мозжечка между подростковым и молодым возрастом у лиц с VPT, что коррелирует со снижением самооценки.

Вступление

Преждевременные роды предрасполагают человека к черепно-мозговой травме во время пренатального, перинатального или неонатального периодов. Мозжечок является одной из последних структур мозга, достигших зрелости, с клеточным развитием, продолжающимся в течение нескольких месяцев после рождения. Он также подвержен экологическим воздействиям, таким как аноксия при рождении, и токсинам, таким как свинец (Wallace et al., 2006). Было показано, что у лиц, родившихся недоношенными, объем мозжечка уменьшается в подростковом возрасте (Allin et al., 2001; Argyropoulou et al., 2003; Messerschmidt et al., 2005), а объем белого и серого вещества в селективных областях мозжечка положительно связан с гестационным возрастом (Nosarti et al., 2008). Мозжечок является узлом в распределенных нейронных сетях, лежащих в основе когнитивной функции (Diamond, 2000), и уменьшение объема мозжечка связано с дефицитом нейропсихологических характеристик (Allin et al., 2001).
В настоящее время многие сходящиеся данные подтверждают роль мозжечка в немоторных функциях. Исследования функциональной связности с использованием МРТ показывают когерентность таламуса, теменной и префронтальной коры с зубчатым ядром (Allen et al., 2005), что указывает на наличие мозжечково-теменной и мозжечково-префронтальной функциональной связности. Исследования анатомии мозжечка на животных показывают, что множественные церебральные домены, играющие роль в познании или аффекте, связаны с боковыми долями мозжечка (Brodal, 1978; Glickstein et al., 1985; Schmahmann and Pandya, 1991, 1993, 1995, 1997). Транссинаптические индикаторы успешно нанесли на карту связи с корой головного мозга и мозжечка у нечеловекообразных приматов, предполагая несколько замкнутых петель обратной связи между головным мозгом и мозжечком (Kelly and Strick, 2003). В человеческом мозге основной путь мшистых волокон соединяет полушарие головного мозга с контралатеральным мозжечком через мост, через который, вероятно, мозжечок получает эфферентную копию сигналов от коры головного мозга (Voogd, 2003). Beck (1950) установил, что кортикопонтинная система человека берет свое начало из нескольких областей, включая теменную и префронтальную кору в дополнение к сенсомоторной коре. Диффузионно-тензорная МРТ сходящихся кортикопонтиновых волокон показала, что наибольший вклад вносит префронтальная кора (Ramnani et al., 2006), что добавляет дополнительный вес гипотезе о том, что мозжечок участвует в процессах, отличных от координации движений у людей.
Клинически значимые нейропсихологические и поведенческие симптомы были связаны с расстройствами мозжечка; Schmahmann and Sherman's (1998) «Мозжечковый когнитивно-аффективный синдром» описывает нарушение исполнительного функционирования, пространственного познания и поведенческих изменений в результате приобретенных поражений мозжечка. Перцептивная организация и объем рабочей памяти были связаны с объемом мозжечка у здоровых людей (Posthuma et al., 2003) и Ravizza et al. (2006) выявили дефицит вербальной рабочей памяти у пациентов с поражениями мозжечка. У глубоко недоношенных подростков когнитивная функция связана с общим объемом мозжечка (Allin et al. , 2001) и, более конкретно, с уменьшением объема боковых долей (Allin et al., 2005). Limperopoulos et al. (2007) обнаружили больший риск долгосрочных первазивных нарушений развития нервной системы у недоношенных детей с изолированным геморрагическим повреждением мозжечка. Корреляции между объемом мозжечка и когнитивным развитием были в основном опосредованы повреждением белого вещества головного мозга в преждевременной когорте, описанной Shah et al. (2006).
Как и префронтальная кора, мозжечок достигает зрелости на поздних стадиях развития человека (Diamond, 2000), но траектория развития мозжечка в литературе довольно игнорируется в пользу исследований развития коры головного мозга. Таким образом, нормальное развитие коры головного мозга характеризуется линейным увеличением белого вещества и нелинейными изменениями серого вещества с увеличением до подросткового возраста с последующим снижением после подросткового возраста (Giedd et al., 1999; Gogtay et al., 2004). Однако относительно мало известно о том, как мозжечок развивается с течением времени и отличается ли это созревание у тех, кто родился преждевременно. Одно исследование раннего развития мозжечка показало, что меньшие средние объемы мозжечка, связанные с преждевременными родами, были связаны с повышенными темпами роста от 28 недель после зачатия до срока по сравнению со средними внутричерепными объемами, что свидетельствует о быстром росте незрелого мозжечка на поздних сроках беременности (Limperopoulos et al., 2005а). Однако по возрасту, эквивалентному сроку, недоношенные дети по-прежнему имели меньший средний размер мозжечка по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о том, что раннее развитие мозжечка затруднено в первые недели недоношенной жизни (Limperopoulos et al., 2005а). Mackie et al. (2007) сравнил развитие мозжечка у подростков с СДВГ по сравнению с контрольной группой. Группы различались по траектории роста всего мозжечка, при этом группа с худшим исходом демонстрировала прогрессирующее относительное уменьшение общего объема, еще больше отклоняясь от нормальной траектории в подростковом возрасте. Функция и пластичность мозжечка могут играть роль в других нарушениях развития нервной системы, таких как шизофрения (Rapoport and Gogtay, 2008).
В этом исследовании мы измерили объем мозжечка в продольном направлении между подростковым и взрослым возрастом в группе недоношенных лиц и в группе сравнения доношенных детей. Мы предположили, что преждевременные роды будут связаны с измененным развитием мозжечка в подростковом возрасте, таким как задержка созревания или отклонение от наблюдаемого созревания контрольной группы. Мы также предположили, что измененное развитие будет связано с нарушением поведенческих и нейропсихологических результатов во взрослом возрасте.

Методы

Группа очень недоношенных (VPT – Very preterm group)
Пациенты с VPT были набраны из когорты лиц, родившихся до 33 недель беременности в период с 1982 по 1984 год, которые были госпитализированы в неонатальное отделение больницы Университетского колледжа Лондона (UCLH – University College London Hospital) в течение 5 дней после рождения, а затем выписаны. Из этой популяции 302 человека выжили и были набраны в рамках долгосрочного последующего исследования. Когорта оценивалась в возрасте 1, 4, 8 и 15 лет с использованием набора нейропсихологических тестов. Эти результаты были опубликованы в другом месте (Costello et al., 1988; Stewart et al., 1989; Roth et al., 1993; Stewart et al., 1999). В возрасте 15 лет 111 из этих лиц были оценены (оценка подростков). Для оценки молодых людей с этими людьми был установлен повторный контакт. Шестьдесят пять (58,5%) были успешно оценены в оба момента времени. Недоношенные лица, которые не были оценены, существенно не отличались от тех, кто был оценен по гестационному возрасту (P = 0,12), баллам по шкале Апгар через 1 минуту (P = 0,86) и 5 минут (P = 0,35), полу (P = 0,37), социальному классу (P = 0,87) или полномасштабному IQ в 14 лет (P = 0,311). В этом лонгитюдном исследовании анализ был ограничен теми людьми, которые оценивались в оба момента времени.
Группа сравнения доношенных детей из 71 человека была набрана по объявлению в местной (Южный Лондон) прессе для оценки подростков в качестве контроля. Эти же люди были приглашены обратно для оценки молодых взрослых. Успешное МРТ-сканирование было проведено у 34 (48%) человек в оба периода времени.

Магнитно-резонансная томография
Трехмерные T1-взвешенные изображения с восстановлением инверсии, подготовленные испорченным градиентным эхо-сигналом (IR-SPGR – Inversion recovery prepared spoiled gradient echo recall), были получены на системе МРТ GE Signa 1,5 Тесла (General Electric, Waukesha, WI, США) в Институте психиатрии в Лондоне с непрерывными 1,5-миллиметровыми корональными срезами, позволяющими реконструировать изображения в любой плоскости. Объем мозжечка определяли по методу Кавальери (Cavalieri method) с использованием «MEASURE» (Университет Джона Хопкинса, Балтимор, США) (Frangou et al., 1997; Allin et al., 2001). Рейтинги проводились вслепую к членству в группах и временному моменту AM и AK. Межрейтинговая надежность была высокой (α = 0,993).
Объем всего мозга в обоих временных точках также был рассчитан с использованием статистического параметрического картирования (SPM2 – Statistical Parametric Mapping, Wellcome Department of Imaging Neurosciences, University College London, UK, Wellcome Department of Imaging Neurosciences – Университетский колледж Лондона, Великобритания). Объемы всего мозга при оценке подростков и взрослых, а также мера изменения всего объема мозга использовались в качестве ковариатов в последующем анализе. Короче говоря, данные МРТ SPGR каждого субъекта были замаскированы, чтобы исключить ткани, не относящиеся к мозгу, и каждый воксель классифицировался как серое вещество, белое вещество или спинномозговая жидкость с помощью алгоритма автоматической сегментации. Общие объемы серого и белого вещества мозга были получены из изображений в естественном пространстве (т.е. без каких-либо пространственных преобразований).

Нейропсихометрия
В молодом возрасте применялась сокращенная шкала интеллекта Векслера (Wechsler, 1999), состоящая из четырех субтестов: «Словарный запас», «Блочный дизайн», «Сходство» и «Матричное мышление». Были выведены показатели вербального, производительного и полномасштабного IQ. Для оценки беглости речи использовались два теста. Чтобы измерить фонематическую или буквенную беглость, мы провели контролируемый тест ассоциации устных слов (COWAT – Controlled Oral Word Association Test) (Benton and Hamsher, 1976). В этом задании участникам предлагается открыто произносить слова, начинающиеся с данной буквы: F, A и S, за 60 секунд. Чтобы оценить беглость категорий, мы провели тесты «Именование животных» и «Именование объектов». В этих тестах участники должны произнести как можно больше названий животных и предметов за 60 секунд для каждой категории (Strauss and Spreen, 2006). Беглость речи оценивает исполнительную систему, которая позволяет инициировать реакцию, умственную гибкость и способность использовать различные стратегии, такие как кластеризация, где слова производятся в подкатегориях, фонематических или семантических. Задания на беглость речи предъявляют требования к кратковременной памяти фонологической информации и простым процессам поиска слов, а также к исполнительной функции (Abrahams et al., 2000). Баллы, использованные в анализе, включали общее количество слов, произведенных во время испытаний F, A и S для COWAT. Беглость по категориям определялась как количество слов, полученных в тестах «Именование животных» и «Именование объектов» вместе взятых.

Поведенческий и психологический скрининг
Заполнен Общий вопросник по вопросам здравоохранения (GHQ-12 – 12-item General Health Questionnaire), состоящий из 12 пунктов. Два домена были идентифицированы из GHQ-12 в многоцентровом исследовании; психологический дистресс и социальная дисфункция (Werneke et al., 2000). Мы использовали метод оценки Лайкерта, который дает более широкое и плавное распределение баллов (Goldberg et al., 1998). Ни одна из версий GHQ не рекомендуется для использования с детьми, хотя Goldberg and Williams (1988) отмечают, что несколько исследователей, по-видимому, успешно использовали его с подростками.

Этика
Это исследование было одобрено Медико-этическим комитетом Института психиатрии Королевского колледжа Лондона. В подростковом возрасте письменное информированное согласие было получено от родителя или опекуна. Все участники дали письменное информированное согласие в зрелом возрасте.

Статистический анализ
Анализ проводился с использованием SPSS версии 15.0 (SPSS, Чикаго). Различия между группами были исследованы с помощью t-критерия или χ² теста. Продольные различия между группами оценивались с использованием повторных измерений ANOVA, при этом объем был зависимой переменной в двух временных точках. Значимые эффекты были изучены с помощью t-тестов с парной выборкой post hoc. Были получены меры изменения объема мозжечка и белого вещества [(взрослый объем) – (подростковый объем)]. Взаимосвязь между объемом мозжечка и нейропсихологическими и поведенческими данными в подростковом и молодом возрасте была определена с использованием частичных корреляций Кендалла, контролирующих социально-экономический статус, который, как известно, влияет на нейропсихологическую работоспособность, возраст оценки, объем белого вещества и / или изменение объема белого вещества, что может быть связано с объемом мозжечка. Мы также контролировали полный IQ при определении взаимосвязи между объемом мозжечка и поведенческими данными.

Результаты
Характеристики группы исследования
Не было существенной разницы в гендерном распределении между участниками ВПТ и доношенными участниками. Социально-экономический статус значительно различался между группами (χ² = 8,53, P = 0,014). Доношенные субъекты были значительно старше во время первого (F = 3,98, P = 0,031) и второго сканирования (F = 0,41, P = 0,011). Как и ожидалось, масса тела при рождении и беременность были разными между группами (табл. 1).

Развитие мозжечка
Повторные измерения ANOVA объема мозжечка в двух временных точках и VPT/доношенной группы в качестве промежуточного субъектного фактора показали основной эффект временной точки (F = 4,59, df = 1, P = 0,035, частичная η 2 = 0,045) и временной точки по групповому взаимодействию (F = 8,03, df = 1, P = 0,006, частичная η ²= 0,076). Значимого основного эффекта в группе не было (F = 0,48, df = 1, P = 0,491, частичный η² = 0,005).
Дальнейшее изучение этих взаимосвязей с использованием парных t-тестов выявило значительное влияние времени на объем мозжечка в недоношенной группе. К зрелому возрасту объемы мозжечка в этой группе были на 3,11% меньше, чем в раннем подростковом возрасте (P = 0,000). Объем мозжечка в группе терминов увеличился за это время на 0,44%, что не было статистически значимым (P = 0,612) (рис. 1). Независимые t-критерии не выявили существенной разницы в объеме мозжечка между группами как при первом, так и при втором сканировании (P = 0,969 и P = 0,115 соответственно) (табл. 2).

Развитие серого вещества
Повторные измерения ANOVA объема серого вещества в двух временных точках и VPT/доношенной группы в качестве промежуточного субъектного фактора показали основной эффект временной точки (F = 88,14, df = 1, P = 0,000, частичный η 2 = 0,479) и группы (F = 10,33, df = 1, P = 0,002, частичный η 2 = 0,097), но не временной точки групповым взаимодействием (F = 10,33, df = 1, P = 0,097), но не момент времени групповым взаимодействием (F = 10,33, df = 1, P = 0,002, частичный η² = 0,097), но не момент времени по групповому взаимодействию (F = 0,06, df = 1, P = 0,809, частичный η² = 0,001). Дальнейшее изучение этих взаимосвязей с использованием парных t-тестов выявило значительное изменение объема серого вещества в обеих группах, а независимые t-критерии выявили значительные различия в объеме серого вещества между группами в обоих возрастах (табл. 2).
Развитие белого вещества
Повторные измерения ANOVA объема белого вещества в двух временных точках и VPT/доношенной группы в качестве промежуточного субъектного фактора показали основной эффект временной точки (F = 23,70, df = 1, P = 0,000, частичный η 2 = 0,198) и группы (F = 6,26, df = 1, P = 0,014, частичный η² = 0,061), но не момент времени по групповому взаимодействию (F = 0,05, df = 1, P = 0,822, частичный η² = 0,001). Дальнейшее изучение этих взаимосвязей с использованием парных t-тестов выявило значительное изменение объема белого вещества в обеих группах, а независимые t-критерии выявили значительные различия в объеме белого вещества между группами в обоих возрастах (таблица 2).
Объем мозжечка и когнитивные функции
Взаимосвязь между объемом мозжечка и нейропсихологическими тестами как в раннем подростковом, так и во взрослом возрасте оценивалась с использованием частичных корреляций Кендалла (Kendall partial correlations), контролирующих возраст как при оценках, так и при социально-экономическом статусе, а затем дополнительно контролирующих объем белого вещества в каждом возрасте. В группе VPT были выявлены положительные корреляционные связи между объемом мозжечка и полномасштабным IQ, вербальным IQ и IQ производительности в раннем подростковом возрасте. Однако они не сохранялись после контроля объема белого вещества. В контрольной группе доношенных детей в этом возрасте таких корреляций не было (табл. 3).

Таблица 3. Kendall частичная корреляция между объёмом мозжечка при первом сканировании и результаты нейропсихологических тестов в раннем подростковом возрасте у VPT и в контрольной группе родившихся доношенными

К зрелому возрасту объем мозжечка в группе VPT положительно коррелировал с полномасштабным IQ и производительностью, но они не сохранялись после контроля объема белого вещества. Опять же, объем мозжечка не коррелировал с IQ в контрольной группе доношенных (табл. 4). Ни одна из групп не показала корреляции объема мозжечка с семантической или фонологической беглостью в раннем подростковом или взрослом возрасте.





Таблица 4. Kendall частичная корреляцмя между объемом мозжечка при втором сканировании и результаты нейропсихологических тестов во взрослом возрасте у VPT и в доношенных контрольных группах

Kendal частичные корреляции использовались для оценки взаимосвязи между изменением объема мозжечка и областями психического благополучия, оцененными в Ставке, с учетом возраста при каждой оценке, социально-экономического статуса и полной шкалы IQ. Мы также контролировали изменение объема белого вещества и объема белого вещества во взрослом возрасте, которое было значительно меньше у недоношенных людей. Были выявлены значимые отрицательные корреляции между изменением объема мозжечка и общим баллом GHQ-12 и несколькими вопросами, относящимися к концентрации, ощущению полезности, способности принимать решения, преодолению трудностей, ощущению уверенности и чувству бесполезности в группе VPT, но не в контрольной группе с доношенным сроком (отрицательные корреляции здесь указывали на то, что уменьшение мозжечка было связано с худшим поведенческим и психологическим исходом) (таблица 5).

Обсуждение
В этом исследовании мы продемонстрировали, что объем мозжечка уменьшился на 3,11% в позднем подростковом возрасте у лиц, родившихся с ВПТ. В течение того же периода объем мозжечка оставался стабильным в доношенных контрольных группах. Насколько нам известно, о сопоставимой модели роста мозжечка ранее не сообщалось у недоношенных лиц. Значительно различающиеся модели развития между людьми VPT и контрольной группой были ограничены мозжечком. Объемы серого и белого вещества показали сходные модели роста как у людей VPT, так и у контрольной группы.
В головном мозге траектории роста серого и белого вещества хорошо охарактеризованы (Giedd et al., 1999; Gogtay et al., 2004; Sowell et al., 2004) с регионально гетерогенным ростом белого вещества (обычно связанным с миелинизацией) и сопутствующим уменьшением серого вещества (обычно связанным с обрезкой и стабилизацией синаптических связей). В этом исследовании VPT и доношенные контрольные группы имеют сходные модели роста серого и белого вещества, которые согласуются с наблюдениями, описанными выше. Тем не менее, объемы серого и белого вещества были значительно меньше в группе VPT в подростковом и молодом возрасте.
Существует мало доказательств развития мозжечка. Наши результаты показывают, что объем мозжечка остается стабильным у доношенных подростков, хотя возможно, что эта кажущаяся стабильность маскирует дифференциальные изменения серого и белого вещества мозжечка с чистым эффектом, заключающимся в том, что объем мозжечка остается неизменным. К сожалению, методы, которые мы использовали для измерения объема мозжечка, не могут прояснить это.
В группе VPT наблюдается явное уменьшение общего объема мозжечка, хотя, опять же, мы не можем быть уверены, ответственны ли за это изменения в сером или белом веществе (или обоих). Одна из возможностей заключается в том, что изменения, которые мы наблюдали в развитии мозжечка в группе VPT, являются отражением изменений в других частях мозга. Поражения головного мозга могут вызвать перекрестный мозжечковый диашизис с последующей недостаточной активностью и гипоплазией полушария мозжечка, контралатерального поражению (Limperopoulos et al., 2005б). В этой модели неспособность укрепить соответствующие связи белого вещества в лобной коре может оказать влияние на размер мозжечка, лишив его ожидаемых входных данных. Однако в этой выборке подростков объем белого вещества увеличивается в течение того же периода времени, что и объем мозжечка у недоношенных людей. Альтернативная возможность заключается в том, что это уменьшение объема мозжечка представляет собой задержку созревания в группе VPT – например, уменьшение размера мозжечка может быть частью процесса созревания, который уже был завершен в нашей группе сравнения доношенных детей. Экстраполируя работу Giedd's на головной мозг, уменьшение размера мозжечка может отражать постпиковое уменьшение объема серого вещества. Другая возможность заключается в том, что происходит чрезмерная обрезка синапсов мозжечка с потерей объема серого вещества или что аксоны или миелин теряются в белом веществе мозжечка.
Мы также сообщаем, впервые, насколько нам известно, корреляцию между развитием мозжечка и психиатрическими симптомами. Ставка используется для выявления случаев возможного психического расстройства в общей популяции или в непсихиатрических клинических условиях, включая амбулаторных пациентов общего профиля. Направление корреляции указывает на то, что высокие показатели GHQ-12, связанные с повышенным риском проблем с психическим здоровьем, коррелируют с уменьшением объема мозжечка в позднем подростковом возрасте. После контроля объема белого вещества мы пришли к выводу, что аномальное развитие мозжечка у людей, рожденных очень недоношенными, связано с ухудшением их психологического благополучия во взрослом возрасте, хотя мы не можем сделать вывод о направлении причинно-следственной связи из этого. Возможно, что аномальное развитие мозжечка может быть напрямую связано с поведенческим и психологическим исходом, поскольку повреждение мозжечка у детей и взрослых связано с нарушением эмоциональной регуляции в ответ на раздражители (Schmahmann et al., 1998). Limperopoulous et al. (2007) продемонстрировали связь между геморрагическим повреждением мозжечка (у недоношенных детей в возрасте ∼30 месяцев) и дисфункцией в немоторных областях, включая социализацию, общение и познание, которая не зависела от супратенториальной травмы. Альтернативная возможность заключается в том, что мозжечковая патология связана с нейропсихологическим дефицитом (Allin et al., 2001), которые затем вызывают психосоциальные трудности. Тем не менее, связь между декрементом мозжечка и GHQ-12, о которой мы сообщаем, присутствовала даже после контроля полного IQ, что было бы аргументом против этого.
Еще одним выводом нашего исследования была связь между размером мозжечка и нейропсихологическими тестами в группе VPT. Объем мозжечка, хотя и существенно не различается между группами, положительно коррелирует с полной шкалой, вербальным IQ и IQ в раннем подростковом возрасте в группе VPT, но не в группе доношенных. Это может свидетельствовать о том, что когнитивное функционирование мозжечка более уязвимо к изменению объема в группе VPT. Однако, когда контролируется объем белого вещества, который значительно меньше и потенциально отражает повреждение белого вещества в недоношенной группе, эти корреляции не поддерживались. Это говорит о том, что взаимосвязь между объемом мозжечка и нейропсихологическим функционированием в недоношенной группе опосредована повреждением белого вещества. Это согласуется с выводами Shah et al. (2006). Аналогичные отношения с когнитивной функцией наблюдались во взрослом возрасте в группе VPT. В этом возрасте существовала корреляция между объемом мозжечка и полной шкалой и IQ производительности, но опять же, эти корреляции больше не присутствовали при контроле объема белого вещества.
Изменение объема мозжечка положительно коррелировало с беглостью речи в доношенной группе, что указывает на то, что улучшение беглости речи было связано с увеличением размера мозжечка в подростковом возрасте. Лонгитюдные исследования показали, что беглость речи действительно увеличивается между подростковым и юношеским возрастом (Allin, 2008). Не было такой положительной корреляции беглости речи с изменением объема мозжечка в группе VPT, что могло бы свидетельствовать о функциональном нарушении мозжечка в этой группе.
В нашем исследовании не было существенной разницы в среднем объеме мозжечка между VPT и когортами доношенных детей в любой момент времени, что было удивительно, поскольку исследования других недоношенных лиц продемонстрировали значительно меньший средний размер мозжечка по сравнению с доношенными субъектами (Allin et al. , 2001, 2005; Argyropoulou et al., 2003; Limperopoulos et al., 2005б; Messerschmidt et al., 2005). Возможно, что возрастные различия между исследуемыми группами смягчили различия, хотя мы пытались контролировать это, где это было возможно в анализе. Другая возможность заключается в том, что в наших группах существует смещение – например, более вероятно, что люди, которые успешно наблюдались в оба момента времени, были теми, у кого были менее функциональные нарушения. Кроме того, наблюдался значительный отсев из терминологической группы. Эти опасения являются общими для многих долгосрочных последующих исследований.
Несмотря на то, что это было относительно крупное последующее исследование, оценки проводились только в два временных момента. Таким образом, мы не можем сделать твердых выводов о траекториях роста в подростковом возрасте. В этой связи будет полезно провести дальнейшие последующие исследования. Группа ВПТ была немного, но статистически значимо моложе, чем доношенная контрольная группа на обоих этапах оценки, и доношенная группа имела более высокий социально-экономический статус, чем группа VPT. Это, возможно, оказало смешанное влияние на нейропсихологические тесты и поведенческие результаты. Мы попытались статистически контролировать эти демографические различия при проведении дальнейшего анализа. Частичные корреляции Kendall использовались для выяснения отношений между данными, которые нельзя интерпретировать как причинно-следственные. Несмотря на то, что было использовано несколько сравнений, и мы не внесли поправку на множественное тестирование, сравнения между парами групп были запланированы априори для изучения влияния очень преждевременных родов. Паттерн корреляций, в основном ограниченный группой VPT, вряд ли возник только случайно.

Резюме
Мы продемонстрировали уменьшение объема мозжечка у глубоко недоношенных подростков, что коррелирует со снижением психического благополучия. Это подтверждает нашу гипотезу о том, что преждевременные роды могут быть связаны с измененным развитием мозжечка в подростковом возрасте. Взаимосвязь между уменьшенным объемом мозжечка и психическим благополучием не зависит от объема белого вещества головного мозга. Это дополняет литературу, в которой говорится о том, что мозжечок участвует в познании и поведении, в дополнение к его хорошо изученной роли в координации движений.

Благодарности
Исследование финансировалось Wellcome Trust. Dr Allin был поддержан Исследовательским фондом психиатрии. Мы благодарим недоношенных и доношенных участников за то, что они щедро уделили свое время этому исследованию.