Определение неврологических последствий преждевременных родов
Перевод научной статьи Defining the Neurologic Consequences of Preterm Birth
EN Engl J Med 2023; 389:441-453
DOI: 10.1056/NEJMra2303347 August 3, 2023
Julie R. Ingelfinger, M.D., Editor
Terrie E. Inder, M.B., Ch.B., M.D., Joseph J. Volpe, M.D., and Peter J. Anderson, Ph.D.
Перевод Г.Е. Заика
ОИТН – отделение интенсивной терапии новорожденных
NICU – neonatal intensive care unit – отделение интенсивной терапии новорожденных
NIDCAP – Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program – Программа индивидуального ухода и оценки развития новорожденных
Перевод настоящей статьи «запускает» последующее размещение целого ряда переводов статей, посвящённых наиболее актуальным в настоящее время проблемам недоношенных и глубоконедоношенных младенцев. Одной из таких проблем является влияние недоношенности и сопутствующих ей патологических состояний на дальнейшее развитие мозга и нервно-психическое развитие младенца на протяжении последующей жизни. Истоки интереса к повреждению головного мозга у недоношенных младенцев относятся к внедрению ультразвукового исследования головного мозга, позволившего доступно осуществлять диагностику внутричерепных повреждений головного мозга. Первыми из них были ПИВК (пери-интравентрикулярные кровоизлияния) и перивентрикулярная лейкомаляция, признанные типичными повреждениями недоношенных младенцев. Их природа, УЗ-признаки, классификация и подход к своевременной и наиболее полной диагностике были описаны J.J. Volpe, одним из лучших в мире перинатальных неврологов, который является одним из трёх авторов приводимой настоящей статьи. Но с улучшением методов визуализации в литературе появились сведения о третьем типичном для недоношенных расстройстве – кровоизлиянии в мозжечок. У нас уже готовы переводы многих десятков статей по этому вопросу. Кроме того, планируется приведение тех «старых» переводов статей J.J. Volpe о ПИВК, которые своей обстоятельностью и ясностью «покорили мир» и врачами нескольких крупных детских больниц и слушателями ГИДУВа были зачитаны почти до дыр.
Успешного чтения, доктора!
Незрелый мозг уязвим к уникальным формам черепно-мозговой травмы, включая повреждение белого вещества, внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс и кровоизлияние в мозжечок. Новые идеи передовых методов нейровизуализации, дополненные прогрессом в нейробиологии развития, расширили наши знания как о природе первичной травмы, так и о вторичных дисматурационных эффектах. Несмотря на то, что основные формы черепно-мозговой травмы имеют неблагоприятные исходы для развития нервной системы, недавнее признание измененного развития мозга у недоношенных детей обеспечило новое понимание ключевых факторов в течение периода, проведенного в отделении интенсивной терапии новорожденных (NICU – neonatal intensive care unit – ОИТН), которые могут модулировать эту критическую фазу быстрого развития мозга с неблагоприятными последствиями для развития нервной системы. Таким образом, не только черепно-мозговая травма, но и нарушение развития мозга, вызванное травмой и потенциально независимое от нее, способствуют неблагоприятным последствиям развития нервной системы у недоношенных детей.
В этом обзоре описываются три основные формы черепно-мозговой травмы у глубоко недоношенных детей, характер изменений в последующем развитии мозга (дисматурация), факторы, которые могут опосредовать эти изменения, и их последствия для развития нервной системы. Понимание этих факторов поможет неонатальным клиницистам использовать будущие нейропротекторные стратегии для улучшения долгосрочных неврологических исходов у недоношенных детей (рис. 1 и таблица 1).
Черепно-мозговая травма
Три основные формы признанной черепно-мозговой травмы у недоношенных детей связаны с последующими нарушениями развития нервной системы:
- повреждение белого вещества,
- внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс и
- кровоизлияние в мозжечок.
Повреждение белого вещества
Среди травм, влияющих на развивающийся недоношенный мозг, повреждение белого вещества является наиболее распространенным из-за исключительной уязвимости ранних дифференцирующих преолигодендроцитов. Основными факторами риска, приводящими к повреждению белого вещества, являются гипоксия – ишемия и воспаление, последнее часто связано с перинатальной и неонатальной инфекцией [8]. Период от 23 до 32 недель беременности представляет собой период наибольшего риска повреждения белого вещества, достигая пика на 28 неделе беременности [9]. Повреждение белого вещества включает три основные патологические формы – очаговый кистозный некроз, очаговый микроскопический некроз и диффузные ненекротические поражения, каждая из которых сопровождается диффузным глиозом (реактивные астроциты и активированная микроглия) [8] (рис. 2). Кистозная форма поражения белого вещества, которая является наиболее тяжелой, поражает менее 5% недоношенных детей, рожденных до 32 недель беременности [9, 10]. Микроскопические фокальные некрозы, обычно видимые на магнитно-резонансной томографии (МРТ) в виде точечных поражений белого вещества, отмечаются у 15 – 25% крайне недоношенных детей (рожденных на <28 неделе беременности). Диффузные, некротические поражения с глиозом, связанные с менее заметными аномалиями на МРТ, но часто сопровождаемые уменьшением объема белого вещества и вентрикуломегалией, встречаются почти у половины глубоко недоношенных детей [9, 11–14].
Формы травмы, которые могут быть видны на МРТ, включают повреждение белого вещества, внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс и кровоизлияние в мозжечок (панель А). Наконечники стрел обозначают очаговые области повреждения. Тяжесть травмы оценивается от 1 (легкая) до 4 (тяжелая). Травма, которая не видна на МРТ, также происходит во многих областях нейронов (панель B).
Частота кистозного поражения белого вещества у недоношенных детей невелика и снижается [9, 10], что, возможно, отражает более широкое использование глюкокортикоидов в антенатальном периоде у матерей с риском преждевременных родов [15, 16]. Кистозное поражение белого вещества связано с клинически значимыми нарушениями развития (табл. 1). Церебральный паралич развивается примерно у 75% младенцев с кистозным повреждением белого вещества. Половина пострадавших младенцев имеют нарушения общего познания и зрения, а 25% имеют судорожные расстройствa [17, 18]. Напротив, точечные поражения белого вещества и диффузное ненекротическое повреждение белого вещества были связаны с более низким IQ и академическим функционированием, с повышенным риском нарушения двигательной функции, внимания, обработки информации, языка, памяти и обучения, а также исполнительской функции [12, 19, 20].
Зародышевый матрикс – внутрижелудочковое кровоизлияние
Внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс является наиболее распространенной формой внутричерепного кровоизлияния новорожденных и характерно для кровотечений из центральной нервной системы у недоношенных детей. Эта форма черепно-мозговой травмы поражает примерно 25% всех недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) [21]. Несмотря на успехи в области перинатальной помощи, за последние два десятилетия заболеваемость не изменилась [5, 10]. Важность таких поражений связана не только с их высокой частотой, но и с тяжестью более тяжелых форм внутрижелудочковых кровоизлияний и сопутствующих им осложнений. Тяжесть внутрижелудочкового кровоизлияния, классифицированная с использованием системы классификации (степени с 1 по 4), впервые сообщенной Papile and colleagues в 1978 году, а затем модифицированной [22, 23], основана на количестве крови в боковых желудочках и паренхиме головного мозга. Исследования с использованием серийной ультразвуковой визуализации черепа показали, что начало внутрижелудочкового кровоизлияния в зародышевый матрикс происходит в среднем через 24 – 48 часов после родов, причем примерно 10% случаев развиваются в течение 12 часов после рождения [24] (рис. 1 и рис. 2). Клинические признаки не играют существенной роли в диагностике зародышевого матрикса – внутрижелудочкового кровоизлияния; Большинство случаев молчаливы в момент возникновения.
Патогенез внутрижелудочкового кровоизлияния в зародышевый матрикс часто включает сложные взаимодействия нескольких факторов у отдельного младенца. Особенно актуальны цереброваскулярные факторы, связанные со стабильностью мозгового кровотока. У крайне недоношенного ребенка незрелая церебральная ауторегуляция в период большой кардиореспираторной нестабильности может привести как к ишемическим, так и к реперфузионным нарушениям, которые повреждают хрупкие сосуды зародышевого матрикса с последующим разрывом и кровоизлиянием. Научно обоснованные вмешательства по снижению частоты внутрижелудочковых кровоизлияний в зародышевый матрикс ограничены из-за сложности этиологических факторов и современных ограничений в методах точного и непрерывного измерения мозгового кровотока.
Возникновение внутрижелудочкового кровоизлияния в зародышевый матрикс влияет на последующее развитие мозга несколькими способами. Последствия могут включать разрушение незрелой зародышевой области головного мозга, что приводит к потере клеток-предшественников; сдавливание терминальных вен, что может привести к высокодифференцированному паренхиматозному венозному геморрагическому инфаркту; ускорение повреждения белого вещества за счет окислительного стресса; и гидроцефалия, которая может следовать за внутрижелудочковым кровоизлиянием и приводить к аксональным и другим повреждениям.
Внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс классифицируется как низкодифференцированное (1 или 2 степень) или высокодифференцированное (3 и 4 степень). Исторически сложилось так, что низкодифференцированное внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс имеет минимальные долгосрочные последствия для развития нервной системы [25, 26]. Однако крупные географические когортные исследования с участием глубоко недоношенных и крайне недоношенных детей показали, что внутрижелудочковое кровоизлияние низкой степени связано с небольшим увеличением риска церебрального паралича и заметным увеличением ранней задержки когнитивных функций и нарушений зрения [21, 27]. Доказательства долгосрочного нарушения после внутрижелудочкового кровоизлияния низкой степени остаются ограниченными, при этом одно исследование не показало влияния на исходы в возрасте 8 и 18 лет [28]. Напротив, внутрижелудочковое кровоизлияние высокой степени связано с высоким риском нарушения развития нервной системы (таблица 1). В раннем детстве дети, у которых в младенчестве было внутрижелудочковое кровоизлияние высокой степени, в 6 раз чаще страдают церебральным параличом, в 11 раз чаще имеют нарушения зрения и в 4 раза чаще имеют двустороннюю потерю слуха, чем те, у кого не было внутрижелудочкового кровоизлияния [21]. Последствия внутрижелудочкового кровоизлияния высокой степени, которые наблюдаются в более позднем детстве, включают низкий IQ и низкую академическую успеваемость, а также дефицит языка, внимания, рабочей памяти, скорости обработки информации, зрительно-пространственного мышления, зрительно-моторной интеграции и исполнительской функции [26, 29].
Кровоизлияние в мозжечок. Как и при внутрижелудочковом кровоизлиянии, предрасположенность к кровоизлиянию в мозжечок у недоношенных детей связана с несколькими сосудистыми областями, зависящими от созревания. Эти области включают зародышевые матриксы во внешнем зернисто-клеточном слое и субэпендимальной области мозжечка и область быстрого роста на стыке развивающегося внутреннего зернистоклеточного слоя и белого вещества мозжечка. Эти области уязвимы к ишемическо-реперфузионному повреждению и разрыву [30]. Оценка частоты кровоизлияния в мозжечок зависит от метода оценки. Кровоизлияние в мозжечок первоначально было зарегистрировано только у 3% недоношенных детей (родившихся на <30 неделе беременности), когда кровоизлияние оценивалось с помощью УЗИ черепа через передний родничок [31], но частота возросла до 9%, когда оценка была основана на УЗИ через окна сосцевидного отростка, и до 19% при использовании МРТ [32]. Патогенные факторы при кровоизлиянии в мозжечок в значительной степени совпадают с патогенетическими факторами при внутрижелудочковом кровоизлиянии в зародышевый матрикс. Наиболее заметными факторами являются незрелость и кардиореспираторная нестабильность. Травма от кровоизлияния в мозжечок колеблется от одностороннего точечного кровоизлияния до обширных двусторонних поражений [33] (рис. 2).
Исход для детей с обширным кровоизлиянием в мозжечок часто неблагоприятный [34] (таблица 1), но определение независимого вклада кровоизлияния в мозжечок может быть сложной задачей, поскольку оно часто сосуществует с супратенториальными поражениями [35]. В обзоре изолированного кровоизлияния в мозжечок сообщалось о высокой частоте задержки когнитивного развития (38%), двигательной функции (39%), речи (41%) и поведенческого развития (38%) [36]. Локализация и размер поражений влияют на функциональный исход [37]. Долгосрочный исход для младенцев с небольшими поражениями остается неясным.
Дисматурация (нарушение развития) мозга
Становится все более очевидным, что неблагоприятные последствия преждевременных родов для развития нервной системы опосредованы как первоначальной черепно-мозговой травмой, так и последующим неблагоприятным воздействием этой травмы на развитие как белого, так и серого вещества, называемого дисматурацией. Эта уникальная уязвимость недоношенного мозга обусловлена многочисленными быстрыми и сложными клеточными событиями развития, происходящими в незрелом головном мозге от 20 до 40 недель беременности. В этом разделе мы рассмотрим определение дисматурации головного мозга у недоношенного ребенка, очерченное с помощью МРТ, и первичный механизм дисматурации из-за повреждения белого вещества, а также доказательства, подтверждающие первичные дисматурационные эффекты неблагоприятных воздействий в отделении интенсивной терапии. Наконец, мы обобщаем литературу о последствиях дисматурации мозга для развития (таблица 1). Поскольку эти дисматурационные клеточные механизмы, по-видимому, происходят в течение относительно длительного периода, а не только во время пребывания в отделении интенсивной терапии, вмешательства в отделении интенсивной терапии новорожденных и после выписки, предназначенные для предотвращения или улучшения дисматурации, представляются правдоподобными (таблица 1). Может ли отсутствие каких-либо внутриутробных факторов, таких как нейрогормоны, играть роль, остается неизвестным.
Выявление дисматурации – диссозревания мозга – in vivo
На панели А показан мозг недоношенного ребенка по сравнению с мозгом у ребенка, родившегося в срок. Области уязвимости показаны на панели B.
Основные проявления дисматурации недоношенного мозга были выяснены у живых младенцев с использованием нескольких методов МРТ. Объемная МРТ показывает аномалии в виде уменьшенных региональных объемов коры головного мозга, белого вещества, таламуса и базальных ганглиев (рис. 3 и рис. 4). Визуализация на основе диффузии показывает белое вещество головного мозга с уменьшенной фракционной анизотропией (мера связности в головном мозге) и относительно большим участием радиальной диффузии (что согласуется с нарушением преолигодендроцитарной оболочки аксонов), с притуплением коры головного мозга нормального снижения фракционной анизотропии (что согласуется с нарушением дендритного развития). Поверхностные измерения МРТ показывают уменьшение площади поверхности коры головного мозга и складчатость коры головного мозга, или гирификацию (рис. 4A и B), а функциональная МРТ показывает нарушение связи, особенно таламокортикальной связи. По-видимому, в незрелом мозге существуют определенные популяции нейронов и области, которые наиболее уязвимы (рис. 3 и рис. 4), такие как таламус, лобно-височное серое вещество коры и лимбические области. Хотя эти аномалии были определены в эквивалентном возрасте, они сохраняются, или их проявления могут усиливаться в более позднем младенчестве, детстве, подростковом или взрослом возрасте [38 – 43].
Дисматурация, обусловленная повреждением белого вещества
Невропатологические последствия повреждения преолигодендроцитов в незрелом белом веществе включают сбой созревания миелин-продуцирующей олигодендроглии, что приводит к гипомиелинизации. Вторичная форма дисматурации может следовать за повреждением белого вещества и включать в себя множество событий развития, которые активны в церебральных структурах белого и серого вещества в течение преждевременного периода. Эта эволюция начинается с нарушения созревания преолигодендроцитов и их оболочки аксонов, тем самым вызывая, через антероградные и ретроградные механизмы, нарушение созревания нейронов и аксонов. Эта комбинация повреждения белого вещества и вторичных нарушений структур серого вещества была названа «энцефалопатией недоношенных» [44]. Вероятные механизмы, которые приводят к нарушению созревания нейронных и аксональных структур, были рассмотрены в других местах [8].
Первичная нейрональная дисматурация
Клинические и экспериментальные исследования показали, что измененное созревание нейронов может быть первичным событием в незрелом мозге, отличным от дисматурации из-за повреждения белого вещества. Это мнение было подтверждено исследованием с использованием диффузионной МРТ у недоношенных детей в два момента времени во время госпитализации [45]. Основным выводом было нарушение ожидаемого снижения созревания фракционной анизотропии в коре головного мозга без признаков повреждения белого вещества, что согласуется с задержкой микроструктурного развития серого вещества коры. Известно, что показатели анизотропии уменьшаются в развивающейся коре, главным образом при дендритной разработке [46, 47], что говорит о том, что результаты этого исследования указывают на первичное нарушение дендритного развития коркового серого вещества. Окончательные невропатологические доказательства первичной дисматурации нейронов не были показаны в клинических исследованиях.
Наблюдения в исследовании незрелой модели овец также предполагают первичное нарушение развития корковых нейронов. Это исследование показало, что относительно короткая, изолированная гипоксия привела к измененной дендритной арборизации в гиппокампе, сопровождающейся нарушением связи и измененной рабочей памятью [48]. Последнее наблюдение может быть уместным, поскольку нарушения рабочей памяти обычно отмечались у выживших после преждевременных родов [49]. Дополнительные исследования в этой модели показали гипоксию и ишемию, что приводит к нарушению развития нейронов [50].
Показаны репрезентативные изображения средней толщины коры головного мозга в левом полушарии у младенца, родившегося в срок (панель А), и у недоношенного ребенка в эквивалентном сроке возрасте (панель В). Височная доля гладкая у недоношенного ребенка. Карты глубины борозды в левом полушарии, основанные на t-статистике (панель C, вид сбоку), показывают области значимой разницы (P<0,025)38 (выделены черным цветом) между недоношенными и доношенными детьми. Аналогичные результаты наблюдались в правом полушарии (не показаны). Желтые и оранжевые области указывают на различия, которые не достигают статистической значимости. В возрасте 7 лет глубина борозды остается значительно другой (P<0,05) [38] в височной доле (панель D, вид сбоку, области обведены черным). Желтые и оранжевые области указывают на различия, которые не достигают статистической значимости. По сравнению с младенцами, рожденными в срок, недоношенные дети имеют соответствующее значительное уменьшение объема мозга (P<0,025) [38] (панель E, красная). Уменьшение объема мозга в этих областях связано с нарушением функции в нескольких областях (панель F).
В дополнение к гипоксии, другие факторы, вероятно, будут опосредовать нарушения в развитии как серого, так и белого вещества у недоношенных детей во время пребывания в отделении интенсивной терапии, включая питание и рост, а также негативные переживания (боль, стресс и воздействие резкого света или звука) и отсутствие положительного опыта (воспитание, воздействие человеческих голосов, и исцеляющее прикосновение) [8, 51]. Однако отделить первичный дисматурационный эффект этих факторов от нейромодулирующего эффекта на дисматацию после травмы, особенно травмы белого вещества, сложно.
Корреляции дисматурации мозга с исходами
Связи между церебральной дисматурaцией и исходами развития нервной системы часто смешиваются c основной травмой, особенно травмой белого вещества. Сообщается, что документально подтвержденное снижение объемов коры головного мозга у недоношенных детей на момент выписки из отделения интенсивной терапии новорожденных имеет различную связь с исходами, хотя попытки индивидуализировать объемные сравнения могут улучшить прогнозирование [52]. Изменения в региональных объемах у детей, родившихся недоношенными, по сравнению с детьми, родившимися в срок, могут быть связаны с конкретными более поздними исходами, такими как социально-эмоциональное развитие [53].
Что касается площади поверхности коры, регионарные сокращения лобной, височной и теменной областей у детей, родившихся недоношенными, с повышенной внутренней кривизной коры (из-за более мелких борозд у недоношенных детей) отрицательно связаны с более поздним когнитивным и языковым развитием [51] (таблица 1). Многочисленные исследования корковых изменений и функциональных исходов у детей старшего возраста и взрослых, родившихся недоношенными, показали, что префронтальная и височная области особенно уязвимы [54 – 58] (рис. 3 и рис. 4). Морфологические изменения в лобной и височной областях у детей, родившихся недоношенными, были связаны с более низким IQ, а также с дефицитом речи и исполнительской функции [59, 60] (рис. 4). Сообщалось, что в височной коре гиппокамп меньше и прямее (с меньшим свертыванием) у лиц, родившихся недоношенными [55, 61] (рис. 3 и таблица 1), что непоследовательно связано с производительностью памяти [55, 62].
Что касается подкорковых структур, то у выживших после очень преждевременных родов наблюдается снижение базальных ганглиев и объемов таламуса на 6–10% в эквивалентном сроке возрасте по сравнению с детьми, рожденными в срок (рис. 4 и таблица 1), и эти сокращения объема связаны с нарушением функционирования школьного возраста, включая нарушения, связанные с IQ, памятью, успеваемостью, поведением и двигательной функцией [63]. Снижение глубоких структур серого вещества у детей, родившихся очень недоношенными, связано с плохой координацией движений и когнитивными и языковыми нарушениями в возрасте 7 лет [64] (таблица 1).
Развитие мозжечка также нарушается после очень преждевременных родов. Меньшие объемы мозжечка наблюдаются в неонатальном периоде [65, 66], детском [67] и взрослом возрасте [68], при этом лонгитюдный анализ показывает более медленный рост в раннем и позднем детстве [65, 68] (рис. 3). Уменьшение объемов мозжечка у глубоко недоношенных детей связано с ранними признаками неврологических нарушений [69] и задержкой развития [70], а также с длительным дефицитом IQ, языка и двигательной функции [65] (табл. 1). У детей, подростков и молодых людей, рожденных очень недоношенными, меньший мозжечок был связан с более низкими показателями IQ, рабочей памяти, вербальных рассуждений, зрительно-пространственной обработки, языка и исполнительной функции [67, 68].
Вмешательства по противодействию дисматурации головного мозга у недоношенных новорожденных
Возможность того, что дисматурации структур белого и серого вещества, прямо или косвенно связанных с повреждением головного мозга, может быть противопоставлена, была предложена различными клиническими, эпидемиологическими и экспериментальными исследованиями. Факторы, которые могут играть роль в противодействии дисматурации, включают не только профилактику гипоксии, ишемии и воспалительных инсультов, но также нутритивную поддержку и различные эмпирические факторы (таблица 1).
Исследования показали, что правильное питание в доношенный период важно для исходов развития нервной системы и что послеродовое недоедание вредно [71, 72]. Распространенность нарушений питания среди недоношенных новорожденных во время пребывания в отделении интенсивной терапии новорожденных высока. Одно исследование показало, что 50% недоношенных детей с очень низкой массой тела при рождении имели вес при выделении ниже 10-го процентиля для постменструального возраста, а 27% имели вес при выделении ниже 3-го процентиля [73]. Обсуждение важности конкретных питательных веществ выходит за рамки настоящего обзора. Однако в нескольких исследованиях с использованием объемной и диффузионно-тензорной МРТ было показано, что грудное вскармливание связано с улучшением созревания белого вещества у недоношенных детей [74, 75], и есть некоторые доказательства того, что более высокое потребление калорий и липидов связано с менее тяжелым повреждением головного мозга и дисматурацией [76].
Эмпирические факторы также, вероятно, будут играть важную роль в опосредовании изменений в развитии мозга во время пребывания в отделении интенсивной терапии. Боль и стресс являются распространенными явлениями для недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных и, как было показано, оказывают неблагоприятное воздействие на развитие нервной системы, поведенческие и когнитивные результаты [77–79]. Аномалии развития мозга, связанные с болью и стрессом, затрагивают богатые нейронами области, такие как кора головного мозга, гиппокамп и таламус, а также функциональную связь между этими структурами [80, 81]. Нефармакологические подходы, включая введение сахарозы, могут помочь уменьшить количество болезненных переживаний или изменить связанный с ними стресс [81]. Пример нефармакологического снижения стресса был продемонстрирован в небольшом клиническом исследовании Программы индивидуального ухода и оценки развития новорожденных (NIDCAP – Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program), целью которой является изменение окружающей среды младенца с целью снижения стресса и максимального отдыха. Результаты исследования показали более высокие объемы серого вещества коры головного мозга и более высокую фракционную анизотропию у недоношенных детей с задержкой роста, получавших помощь в NIDCAP, чем у тех, кто получал стандартную помощь [82].
Экспериментальные исследования показывают, что созревание нейронов может быть изменено сенсорными факторами окружающей среды, такими как слуховой и визуальный ввод [83]. Исторически сложилось так, что отделение интенсивной терапии было ярко освещенной средой с чрезмерным шумом в течение 24 часов в сутки непрерывной деятельности. Последние тенденции в дизайне отделений интенсивной терапии новорожденных привели к тому, что за младенцами ухаживают в одноместных палатах, что повышает конфиденциальность семьи и снижает уровень заражения [84]. Тем не менее, как чрезмерная стимуляция исторического дизайна отделения интенсивной терапии, так и тихий дизайн одной комнаты могут оказать пагубное воздействие на созревание мозга.
Что касается слухового ввода, несколько клинических исследований показали модулирующее влияние неонатальной слуховой среды на развитие корковых нейронов [51, 85]. Эти исследования показывают корреляцию между слуховой средой – с человеческими голосами и особенно родительскими голосами – и языковыми исходами у глубоко недоношенных детей.
Неонатальный зрительный опыт также может играть роль в созревании нейронов. Развитие зрительной коры очень активно в период недоношенности и в младенчестве, и исследования на животных показали, что как преждевременная зрительная стимуляция, так и визуальная депривация оказывают драматическое влияние на зрительное развитие [8].
Наконец, родительские и семейные факторы играют решающую роль в развитии ребенка. Сообщалось, что социально-экономический статус семьи и уровень материнского образования оказывают модифицирующее влияние на развитие мозга у глубоко недоношенных детей, при этом более низкий социально-экономический статус коррелирует с нарушениями развития коры головного мозга, таламуса и гиппокампа [86]. Постоянное эмоциональное расстройство, которое по понятным причинам часто встречается у родителей глубоко недоношенных детей [87], может отрицательно сказаться на развитии нервной системы младенца [88]. Чуткое и отзывчивое воспитание было связано с лучшими результатами развития нервной системы, а у мальчиков – с большим ростом базальных ганглиев и структур миндалевидного тела, что, возможно, связано с более низким уровнем стресса родителей. Сообщалось, что навязчивое или чрезмерно контролирующее родительское поведение связано с худшими результатами развития нервной системы, уменьшением объема серого вещества и задержкой созревания белого вещества [89, 90].
Учитывая важную роль воспитания детей и семейного окружения, вмешательства на базе семьи вполне могут улучшить долгосрочный исход для детей, рожденных недоношенными. Кокрановский обзор вмешательств в области развития у недоношенных младенцев показал преимущества в отношении исходов у дошкольников. Преимущества были наиболее очевидны при вмешательствах, которые начинались в отделении интенсивной терапии новорожденных и включали как взаимодействие родителей и младенцев, так и развитие младенцев [91]. Обзор показал, что преимущества не сохраняются в школьном возрасте. Тем не менее, мета-анализ также показал, что вмешательства в семье связаны с меньшим количеством поведенческих проблем на протяжении всего детства [92], а также с уменьшением тревожных и депрессивных симптомов у родителей [93].
Выводы
Все большее число детей, рожденных глубоко недоношенными, выживают в неонатальном периоде, но слишком часто имеют долгосрочные неблагоприятные неврологические последствия. Несмотря на то, что многие глубоко недоношенные дети чувствуют себя хорошо, более глубокое понимание механизмов неблагоприятных исходов имеет решающее значение для достижения хороших результатов для еще большего числа таких детей. Неблагоприятные исходы являются результатом сочетания уникальных форм черепно-мозговой травмы и изменений в развитии мозга. Распространенные формы черепно-мозговой травмы чаще всего возникают в связи с кардиореспираторной нестабильностью, без каких-либо клинических признаков в течение первой недели жизни. Будущее снижение ишемии-реперфузионной черепно-мозговой травмы потребует технологических достижений в мониторинге перфузии головного мозга для информирования управления интенсивной терапией. Наряду с ранним распознаванием черепно-мозговой травмы, использование реабилитационных стратегий как во время пребывания в отделении интенсивной терапии, так и после выписки может способствовать нейровосстановлению.
Что касается развития мозга, систематическое исследование должно быть приоритетным. Существуют пробелы в знаниях о нейробиологических эффектах сенсорной среды, боли и стресса, воспитания и сна у недоношенных детей во время длительной госпитализации в отделении интенсивной терапии. Макропитание и микропитание, а также родительская поддержка с повышением вовлеченности родителей как в отделении интенсивной терапии, так и после выписки могут улучшить результаты развития нервной системы.
Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны с полным текстом этой статьи по адресу NEJM.org.
Аффилиации авторов
From the Center for Neonatal Research, Children’s Hospital of Orange County, Orange, and the Department of Pediatrics, University of California, Irvine, Irvine – both in California (T.E.I.); the Department of Neurology, Boston Children’s Hospital, and Harvard Medical School – both in Boston (J.J.V.); and the School of Psychological Sciences, Turner Institute for Brain and Mental Health, Monash University, Melbourne, VIC, Australia (P.J.A.).
Dr. Inder can be contacted at terrie.inder@choc.org or at the Center for Neonatal Research, Children’s Hospital of Orange County, 1201 La Veta Ave., Orange, CA 92868.
References (93)
1. World Health Organization. Preterm birth. May 10, 2023 (https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth.). Google Scholar.
2. Johnson S, Marlow N. Early and long-term outcome of infants born extremely preterm. Arch Dis Child 2017;102:97-102. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
3. McGowan EC, Vohr BR. Neurodevelopmental follow-up of preterm infants: what is new? Pediatr Clin North Am 2019;66:509-523. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
4. Cheong JLY, Olsen JE, Lee KJ, et al. Temporal trends in neurodevelopmental outcomes to 2 years after extremely preterm birth. JAMA Pediatr 2021;175:1035-1042. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
5. Bell EF, Hintz SR, Hansen NI, et al. Mortality, in-hospital morbidity, care practices, and 2-year outcomes for extremely preterm infants in the US, 2013-2018. JAMA 2022;327:248-263. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
6. Kerr-Wilson CO, Mackay DF, Smith GC, Pell JP. Meta-analysis of the association between preterm delivery and intelligence. J Public Health (Oxf) 2012;34:209-216. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
7. Johnson S, Hennessy E, Smith R, Trikic R, Wolke D, Marlow N. Academic attainment and special educational needs in extremely preterm children at 11 years of age: the EPICure study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94(4):F283-F289. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
8. Volpe JJ. Dysmaturation of premature brain: importance, cellular mechanisms, and potential interventions. Pediatr Neurol 2019;95:42-66. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
9. Hamrick SE, Miller SP, Leonard C, et al. Trends in severe brain injury and neurodevelopmental outcome in premature newborn infants: the role of cystic periventricular leukomalacia. J Pediatr 2004;145:593-599. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
10. Cheong JLY, Olsen JE, Huang L, et al. Changing consumption of resources for respiratory support and short-term outcomes in four consecutive geographical cohorts of infants born extremely preterm over 25 years since the early 1990s. BMJ Open 2020;10(9):e037507-e037507. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
11. Miller SP, Ferriero DM, Leonard C, et al. Early brain injury in premature newborns detected with magnetic resonance imaging is associated with adverse early neurodevelopmental outcome. J Pediatr 2005;147:609-616. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar. 12. Woodward LJ, Anderson PJ, Austin NC, Howard K, Inder TE. Neonatal MRI to predict neurodevelopmental outcomes in preterm infants. N Engl J Med 2006;355:685-694. Free Full Text Web of Science. Medline. Google Scholar.
13. Pierson CR, Folkerth RD, Billiards SS, et al. Gray matter injury associated with periventricular leukomalacia in the premature infant. Acta Neuropathol 2007;114:619-631. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
14. Buser JR, Maire J, Riddle A, et al. Arrested preoligodendrocyte maturation contributes to myelination failure in premature infants. Ann Neurol 2012;71:93-109. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
15. Hershkovich Shporen C, Reichman B, Zaslavsky-Paltiel I, et al. Antenatal corticosteroid therapy is associated with a lower risk of cystic periventricular leukomalacia. Acta Paediatr 2021;110:1795-1802. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
16. Abiramalatha T, Bandyopadhyay T, Ramaswamy VV, et al. Risk factors for periventricular leukomalacia in preterm infants: a systematic review, meta-analysis, and GRADE-based assessment of certainty of evidence. Pediatr Neurol 2021;124:51-71. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
17. Hielkema T, Hadders-Algra M. Motor and cognitive outcome after specific early lesions of the brain — a systematic review. Dev Med Child Neurol 2016;58:Suppl 4:46-52. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
18. Resch B, Resch E, Maurer-Fellbaum U, et al. The whole spectrum of cystic periventricular leukomalacia of the preterm infant: results from a large consecutive case series. Childs Nerv Syst 2015;31:1527-1532. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
19. Woodward LJ, Clark CA, Bora S, Inder TE. Neonatal white matter abnormalities an important predictor of neurocognitive outcome for very preterm children. PLoS One 2012;7(12):e51879-e51879. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
20. Anderson PJ, Treyvaud K, Neil JJ, et al. Associations of newborn brain magnetic resonance imaging with long-term neurodevelopmental impairments in very preterm children. J Pediatr 2017;187:58-65.e1. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
21. Bolisetty S, Dhawan A, Abdel-Latif M, et al. Intraventricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes in extreme preterm infants. Pediatrics 2014;133:55-62. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
22. Volpe JJ, Inder TE, Darras BT. Volpe’s neurology of the newborn. 6th ed. Philadelphia: Elsevier, 2018. Google Scholar.
23. Inder TE, Perlman JM, Volpe JJ. Preterm intraventricular hemorrhage/posthemorrhagic hydrocephalus. In: Volpe JJ, Inder TE, Darras BT, et al., eds. Volpe’s neurology of the newborn. 6th ed. Philadelphia: Elsevier, 2018;637-698. Crossref. Google Scholar.
24. Leijser LM, de Vries LS. Preterm brain injury: germinal matrix-intraventricular hemorrhage and post-hemorrhagic ventricular dilatation. Handb Clin Neurol 2019;162:173-199. Crossref. Medline. Google Scholar.
25. Vohr B, Garcia Coll C, Flanagan P, Oh W. Effects of intraventricular hemorrhage and socioeconomic status on perceptual, cognitive, and neurologic status of low birth weight infants at 5 years of age. J Pediatr 1992;121:280-285. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
26. Sherlock RL, Anderson PJ, Doyle LW, Victorian Infant Collaborative Study Group. Neurodevelopmental sequelae of intraventricular haemorrhage at 8 years of age in a regional cohort of ELBW/very preterm infants. Early Hum Dev 2005;81:909-916. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
27. Périsset A, Natalucci G, Adams M, Karen T, Bassler D, Hagmann C. Impact of low-grade intraventricular hemorrhage on neurodevelopmental outcome in very preterm infants at two years of age. Early Hum Dev 2023;177-178:105721-105721. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
28. Ann Wy P, Rettiganti M, Li J, et al. Impact of intraventricular hemorrhage on cognitive and behavioral outcomes at 18 years of age in low birth weight preterm infants. J Perinatol 2015;35:511-515. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
29. Klebermass-Schrehof K, Czaba C, Olischar M, et al. Impact of low-grade intraventricular hemorrhage on long-term neurodevelopmental outcome in preterm infants. Childs Nerv Syst 2012;28:2085-2092. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
30. Haines KM, Wang W, Pierson CR. Cerebellar hemorrhagic injury in premature infants occurs during a vulnerable developmental period and is associated with wider neuropathology. Acta Neuropathol Commun 2013;1:69-69. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
31. Sehgal A, El-Naggar W, Glanc P, Asztalos E. Risk factors and ultrasonographic profile of posterior fossa haemorrhages in preterm infants. J Paediatr Child Health 2009;45:215-218. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
32. Steggerda SJ, Leijser LM, Wiggers-de Bruïne FT, van der Grond J, Walther FJ, van Wezel-Meijler G. Cerebellar injury in preterm infants: incidence and findings on US and MR images. Radiology 2009;252:190-199. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
33. Stoodley CJ, Limperopoulos C. Structure-function relationships in the developing cerebellum: evidence from early-life cerebellar injury and neurodevelopmental disorders. Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:356-364. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
34. Kidokoro H, Neil JJ, Inder TE. New MR imaging assessment tool to define brain abnormalities in very preterm infants at term. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34:2208-2214. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
35. Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ, et al. Natural history of brain lesions in extremely preterm infants studied with serial magnetic resonance imaging from birth and neurodevelopmental assessment. Pediatrics 2006;118:536-548. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
36. Hortensius LM, Dijkshoorn ABC, Ecury-Goossen GM, et al. Neurodevelopmental consequences of preterm isolated cerebellar hemorrhage: a systematic review. Pediatrics 2018;142:11-11. Crossref. Web of Scienc. Medline. Google Scholar.
37. Boswinkel V, Steggerda SJ, Fumagalli M, et al. The CHOPIn study: a multicenter study on cerebellar hemorrhage and outcome in preterm infants. Cerebellum 2019;18:989-998. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
38. Zhang Y, Inder TE, Neil JJ, et al. Cortical structural abnormalities in very preterm children at 7 years of age. Neuroimage 2015;109:469-479. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
39. Rajagopalan V, Scott JA, Liu M, et al. Complementary cortical gray and white matter developmental patterns in healthy, preterm neonates. Hum Brain Mapp 2017;38:4322-4336. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
40. Smyser CD, Wheelock MD, Limbrick DD Jr, Neil JJ. Neonatal brain injury and aberrant connectivity. Neuroimage 2019;185:609-623. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
41. Hedderich DM, Bäuml JG, Berndt MT, et al. Aberrant gyrification contributes to the link between gestational age and adult IQ after premature birth. Brain 2019;142:1255-1269. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
42. Thompson DK, Matthews LG, Alexander B, et al. Tracking regional brain growth up to age 13 in children born term and very preterm. Nat Commun 2020;11:696-696. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
43. Kelly CE, Shaul M, Thompson DK, et al. Long-lasting effects of very preterm birth on brain structure in adulthood: a systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev 2023;147:105082-105082. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
44. Volpe JJ. Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol 2009;8:110-124. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
45. Vinall J, Grunau RE, Brant R, et al. Slower postnatal growth is associated with delayed cerebral cortical maturation in preterm newborns. Sci Transl Med 2013;5(168):168ra8-168ra8. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
46. Neil JJ, Smyser CD. Recent advances in the use of MRI to assess early human cortical development. J Magn Reson 2018;293:56-69. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
47. Marín-Padilla M. Ontogenesis of the pyramidal cell of the mammalian neocortex and developmental cytoarchitectonics: a unifying theory. J Comp Neurol 1992;321:223-240. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
48. McClendon E, Wang K, Degener-O’Brien K, et al. Transient hypoxemia disrupts anatomical and functional maturation of preterm fetal ovine CA1 pyramidal neurons. J Neurosci 2019;39:7853-7871. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
49. Nosarti C, Froudist-Walsh S. Alterations in development of hippocampal and cortical memory mechanisms following very preterm birth. Dev Med Child Neurol 2016;58:Suppl 4:35-45. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
50. McClendon E, Shaver DC, Degener-O’Brien K, et al. Transient hypoxemia chronically disrupts maturation of preterm fetal ovine subplate neuron arborization and activity. J. Neurosci 2017; 37: 11912 – 11929. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
51. Pineda RG, Neil J, Dierker D, et al. Alterations in brain structure and neurodevelopmental outcome in preterm infants hospitalized in different neonatal intensive care unit environments. J Pediatr 2014;164(1):52-60.e2. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
52. Dimitrova R, Arulkumaran S, Carney O, et al. Phenotyping the preterm brain: characterizing individual deviations from normative volumetric development in two large infant cohorts. Cereb Cortex 2021;31:3665-3677. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
53. Liverani MC, Loukas S, Gui L, et al. Behavioral outcome of very preterm children at 5 years of age: prognostic utility of brain tissue volumes at term-equivalent-age, perinatal, and environmental factors. Brain Behav 2023;13(2):e2818-e2818. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
54. Kline JE, Illapani VSP, He L, Altaye M, Logan JW, Parikh NA. Early cortical maturation predicts neurodevelopment in very preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2020;105:460-465. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
55. Aanes S, Bjuland KJ, Skranes J, Løhaugen GC. Memory function and hippocampal volumes in preterm born very-low-birth-weight (VLBW) young adults. Neuroimage 2015;105:76-83. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
56. Kesler SR, Vohr B, Schneider KC, et al. Increased temporal lobe gyrification in preterm children. Neuropsychologia 2006;44:445-453. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
57. Shang J, Fisher P, Bäuml JG, et al. A machine learning investigation of volumetric and functional MRI abnormalities in adults born preterm. Hum Brain Mapp 2019;40:4239-4252. Crossref. Web of Science. Medline.
58. Østgård HF, Sølsnes AE, Bjuland KJ, et al. Executive function relates to surface area of frontal and temporal cortex in very-low-birth-weight late teenagers. Early Hum Dev 2016;95:47-53. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
59. Nosarti C, Nam KW, Walshe M, et al. Preterm birth and structural brain alterations in early adulthood. Neuroimage Clin 2014;6:180-191. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
60. Thompson DK, Omizzolo C, Adamson C, et al. Longitudinal growth and morphology of the hippocampus through childhood: impact of prematurity and implications for memory and learning. Hum Brain Mapp 2014;35:4129-4139. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
61. Giménez M, Junqué C, Narberhaus A, et al. Hippocampal gray matter reduction associates with memory deficits in adolescents with history of prematurity. Neuroimage 2004;23:869-877. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
62. Thompson DK, Adamson C, Roberts G, et al. Hippocampal shape variations at term equivalent age in very preterm infants compared with term controls: perinatal predictors and functional significance at age 7. Neuroimage 2013;70:278-287. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
63. Loh WY, Anderson PJ, Cheong JLY, et al. Neonatal basal ganglia and thalamic volumes: very preterm birth and 7-year neurodevelopmental outcomes. Pediatr Res 2017;82:970-978. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
64. Dewey D, Thompson DK, Kelly CE, et al. Very preterm children at risk for developmental coordination disorder have brain alterations in motor areas. Acta Paediatr 2019;108:1649-1660. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
65. Matthews LG, Inder TE, Pascoe L, et al. Longitudinal preterm cerebellar volume: perinatal and neurodevelopmental outcome associations. Cerebellum 2018;17:610-627. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
66. Shah DK, Anderson PJ, Carlin JB, et al. Reduction in cerebellar volumes in preterm infants: relationship to white matter injury and neurodevelopment at two years of age. Pediatr Res 2006;60:97-102. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
67. Allin MPG, Salaria S, Nosarti C, Wyatt J, Rifkin L, Murray RM. Vermis and lateral lobes of the cerebellum in adolescents born very preterm. Neuroreport 2005;16:1821-1824. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
68. Parker J, Mitchell A, Kalpakidou A, et al. Cerebellar growth and behavioural & neuropsychological outcome in preterm adolescents. Brain 2008;131:1344-1351. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
69. Tam EWY, Chau V, Lavoie R, et al. Neurologic examination findings associated with small cerebellar volumes after prematurity. J Child Neurol 2019;34:586-592. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
70. Van Kooij BJM, Benders MJ, Anbeek P, Van Haastert IC, De Vries LS, Groenendaal F. Cerebellar volume and proton magnetic resonance spectroscopy at term, and neurodevelopment at 2 years of age in preterm infants. Dev Med Child Neurol 2012;54:260-266. Crossref. Web of Science. Medline.
71. Cusick SE, Georgieff MK. The role of nutrition in brain development: the golden opportunity of the “First 1000 Days”. J Pediatr 2016;175:16-21. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
72. Belfort MB, Ehrenkranz RA. Neurodevelopmental outcomes and nutritional strategies in very low birth weight infants. Semin Fetal Neonatal Med 2017;22:42-48. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
73. Horbar JD, Ehrenkranz RA, Badger GJ, et al. Weight growth velocity and postnatal growth failure in infants 501 to 1500 grams: 2000-2013. Pediatrics 2015;136(1):e84-e92. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
74. Jacobi-Polishook T, Collins CT, Sullivan TR, et al. Human milk intake in preterm infants and neurodevelopment at 18 months corrected age. Pediatr Res 2016;80:486-492. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
75. Power VA, Spittle AJ, Lee KJ, et al. Nutrition, growth, brain volume, and neurodevelopment in very preterm children. J Pediatr 2019;215:50-55.e3. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
76. Beauport L, Schneider J, Faouzi M, et al. Impact of early nutritional intake on preterm brain: a magnetic resonance imaging study. J Pediatr 2017;181:29-6.e1. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
77. Grunau R. Early pain in preterm infants: a model of long-term effects. Clin Perinatol 2002;29:373-394. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
78. Doesburg SM, Chau CM, Cheung TPL, et al. Neonatal pain-related stress, functional cortical activity and visual-perceptual abilities in school-age children born at extremely low gestational age. Pain 2013;154:1946-1952. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
79. Duerden EG, Grunau RE, Guo T, et al. Early procedural pain is associated with regionally-specific alterations in thalamic development in preterm neonates. J Neurosci 2018;38:878-886. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
80. Smith GC, Gutovich J, Smyser C, et al. Neonatal intensive care unit stress is associated with brain development in preterm infants. Ann Neurol 2011;70:541-549. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
81. Lammertink F, Vinkers CH, Tataranno ML, Benders MJNL. Premature birth and developmental programming: mechanisms of resilience and vulnerability. Front Psychiatry 2021;11:531571-531571. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
82. Als H, Duffy FH, McAnulty G, et al. NIDCAP improves brain function and structure in preterm infants with severe intrauterine growth restriction. J Perinatol 2012;32:797-803. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
83. Kinney HC, Volpe JJ. Encephalopathy of prematurity: neuropathology. In: Volpe JJ, Inder TE, Darras BT, et al., eds. Volpe’s neurology of the newborn. 6th ed. Philadelphia: Elsevier, 2018;389-404. Crossref. Google Scholar.
84. Jansen S, Berkhout RJM, Te Pas AB, et al. Comparison of neonatal morbidity and mortality between single-room and open-bay care: a retrospective cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2022;107:611-616. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
85. Lester BM, Salisbury AL, Hawes K, et al. 18-month follow-up of infants cared for in a single-family room neonatal intensive care unit. J Pediatr 2016;177:84-89. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
86. Benavente-Fernández I, Siddiqi A, Miller SP. Socioeconomic status and brain injury in children born preterm: modifying neurodevelopmental outcome. Pediatr Res 2020;87:391-398. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
87. Pace CC, Spittle AJ, Molesworth CM-L, et al. Evolution of depression and anxiety symptoms in parents of very preterm infants during the newborn period. JAMA Pediatr 2016;170:863-870. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
88. Treyvaud K, Anderson VA, Lee KJ, et al. Parental mental health and early social-emotional development of children born very preterm. J Pediatr Psychol 2010;35:768-777. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
89. Treyvaud K, Thompson DK, Kelly CE, et al. Early parenting is associated with the developing brains of children born very preterm. Clin Neuropsychol 2021;35:885-903. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
90. Treyvaud K, Anderson VA, Howard K, et al. Parenting behavior is associated with the early neurobehavioral development of very preterm children. Pediatrics 2009;123:555-561. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
91. Spittle A, Orton J, Anderson PJ, Boyd R, Doyle LW. Early developmental intervention programmes provided post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2015;201511:CD005495-CD005495. Medline. Google Scholar.
92. Herd M, Whittingham K, Sanders M, Colditz P, Boyd RN. Efficacy of preventative parenting interventions for parents of preterm infants on later child behavior: a systematic review and meta-analysis. Infant Ment Health J 2014;35:630-641. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
93. Benzies KM, Magill-Evans JE, Hayden KA, Ballantyne M. Key components of early intervention programs for preterm infants and their parents: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2013;13:Suppl 1:S10-S10. Crossref. Web of Science. Medline. Google Scholar.
Figures/Media
- Figure 1. Timeline of Vulnerability or Exposur
