Резюме Предосылки Вызывающий озабоченность вариант омикрона SARS-CoV-2 был выявлен в Южной Африке в ноябре 2021 года и был связан с увеличением числа случаев COVID-19. Мы стремились оценить клиническую тяжесть инфекций с вариантом омикрона, используя сбой S-гена-мишени (SGTF – S gene target failure) в ПЦР-тесте Thermo Fisher Scientific TaqPath COVID-19 в качестве прокси. Методы Мы провели сопоставление данных для национальных сведений о случаях заболевания COVID-19 в Южной Африке, данных лабораторных тестов SARS-CoV-2, данных о геноме SARS-CoV-2 и данных о госпитализации COVID-19. Для лиц, у которых был диагностирован COVID-19 с помощью ПЦР-тестов TaqPath, инфекции были обозначены как GIF или не-SGTF. Дельта-вариант был идентифицирован с помощью секвенирования генома. Используя многомерные модели логистической регрессии, мы оценили тяжесть заболевания и количество госпитализаций, сравнив людей с инфекциями SGTF и без SGTF, диагностированными в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, и мы дополнительно оценили тяжесть заболевания, сравнив людей, инфицированных SGTF, диагностированных в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, с людьми, инфицированными дельта-вариантом, диагностированными в период с 1 апреля по 9 ноября 2021 года. Результаты С 1 октября (39-я неделя) 2021 года по 6 декабря (49-я неделя) 2021 года в Южной Африке было зарегистрировано 161.328 случаев заболевания COVID-19. 38.282 человека были диагностированы с помощью ПЦР-тестов TaqPath, и было выявлено 29.721 инфекции SGTF и 1412 инфекций, не связанных с SGTF. Доля инфекций SGTF увеличилась с двух (3,2%) из 63 на 39-й неделе до 21.978 (97,9%) из 22.455 на 48-й неделе. После учёта факторов, связанных с госпитализацией, у лиц с инфекцией SGTF шансы на госпитализацию были значительно ниже, чем у лиц с инфекцией, не связанной с SGTF (256 [2,4%] из 10.547 против 121 [12,8%] из 948; скорректированное соотношение шансов [aOR – adjusted odds ratio] 0,2, 95% ДИ 0,1–0,3). После учета факторов, связанных с тяжестью заболевания, вероятность тяжёлого заболевания была одинаковой у госпитализированных пациентов с инфекциями SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF (42 [21%] из 204 против 45 [40%] из 113; aOR 0,7, 95% ДИ 0,3–1,4 ). По сравнению с лицами с более ранними инфекциями дельта-варианта, у лиц, инфицированных SGTF, вероятность тяжёлого заболевания была значительно ниже (496 [62,5%] из 793 против 57 [23,4%] из 244; аOR 0,3, 95% ДИ 0,2–0,5 ), после контроля факторов, связанных с тяжестью заболевания. Интерпретация Наши ранние анализы свидетельствуют о значительном снижении вероятности госпитализации среди лиц с SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF, диагностированными в течение одного и того же периода времени. У лиц, инфицированных SGTF, значительно снижалась вероятность тяжёлого заболевания по сравнению с лицами, ранее инфицированными дельта-вариантом. Отчасти это снижение тяжести, вероятно, является результатом предыдущего иммунитета. Финансирование The South African Medical Research Council, the South African National Department of Health, US Centers for Disease Control and Prevention, the African Society of Laboratory Medicine, Africa Centers for Disease Control and Prevention, the Bill & Melinda Gates Foundation, the Wellcome Trust, and the Fleming Fund. Введение Со времени первого случая SARS-CoV-2 в марте 2020 года в Южной Африке произошло три эпидемических волны, причем бета- (B.1.351) и дельта- (B.1.617.2) варианты, вызывающие озабоченность, доминировали во второй и третьей волнах соответственно. 24 ноября 2021 года Сеть по надзору за геномикой в Южной Африке (NGS-SA – Network for Genomics Surveillance in South Africa) сообщила ВОЗ о новом варианте SARS-CoV-2, который был обнаружен в образцах, собранных 14 ноября 2021 года в Южной Африке [1], и первоначально отнесён к линии B.1.1.529 [2]. 26 ноября 2021 года по рекомендации Технической консультативной группы по эволюции вируса SARS-CoV-2 ВОЗ обозначила B.1.1.529 как омикрон [3], пятый вариант, вызывающий озабоченность. Одновременно с этим, с недели, начинающейся 15 ноября 2021 года, в провинции Гаутенг [2], Южная Африка, произошло быстрое увеличение случаев заболевания COVID-19, при этом испытательные лаборатории SARS-CoV-2 сообщили об увеличении числа образцов с поражением цели гена S (SGTF) при тестировании с помощью ПЦР-теста TaqPath COVID-19 (Thermo Fisher Scientific; Уолтем, Массачусетс, США). Впоследствии в других провинциях Южной Африки наблюдалось увеличение числа случаев COVID-19 и образцов с SGTF, что привело к четвёртой волне инфекций SARS-CoV-2. К 16 декабря 2021 года омикрон был обнаружен в 87 странах, причём многие страны сообщили о передаче инфекции среди населения.
Исследования в контексте Доказательства, полученные перед этим исследованием 24 ноября 2021 года Сеть по эпиднадзору за геномикой в Южной Африке представила новый вариант SARS-CoV-2 (B.1.1.529), который был обнаружен на основе образцов, собранных 14 ноября 2021 года в Южной Африке, и позже был обозначен ВОЗ как вызывающий озабоченность вариант омикрона. Вызывающий озабоченность вариант омикрона имеет большое количество мутаций, некоторые из которых вызывают беспокойство из-за прогнозируемого иммунного уклонения и повышенной инфекционности. Данные о клинической тяжести варианта омикрона по сравнению с предыдущими вариантами SARS-CoV-2 необходимы для планирования и реагирования в области общественного здравоохранения. Используя поисковые запросы “SARS-CoV-2”, “Омикрон” и “тяжесть”, мы искали в PubMed и Google Scholar исследования, опубликованные на английском языке в период с 1 января 2020 года по 22 декабря 2021 года, оценивая, как клиническая тяжесть инфекции с вариантом омикрона сравнивается с тяжестью инфекции с другими вариантами SARS-CoV-2. Мы выявили единственное опубликованное исследование из Дании, в котором приняли участие 785 участников, инфицированных омикронным вариантом SARS-CoV-2, из которых девять были госпитализированы, но включали недостаточное количество людей для надёжной оценки тяжести заболевания.
Дополнительная ценность этого исследования Мы оценили клиническую тяжесть инфекции разновидности SARS-CoV-2 omicron, используя сбой S-гена (SGTF) на основе ПЦР-теста Thermo Fisher Scientific TaqPath COVID-19 в качестве прокси-теста, данных о национальном случае COVID-19 и данных о поступлении, данных лабораторных испытаний SARS-CoV-2 и данных геномной последовательности SARS-CoV-2. Мы обнаружили, что у людей с инфекцией SGTF по сравнению с инфекцией, не связанной с SGTF, шансы попасть в больницу были на 80% ниже, но мы не смогли сделать каких-либо твёрдых выводов о риске тяжёлого заболевания среди госпитализированных лиц, возможно, из-за небольшого числа людей, включённых в этот анализ. По сравнению с инфекцией дельта-варианта третьей волны, инфекция SGTF была связана с 70%-ным снижением вероятности тяжёлого заболевания среди госпитализированных лиц.
Последствия всех имеющихся доказательств Наши ранние анализы показывают значительно меньшую вероятность госпитализации среди лиц с SGTF по сравнению с инфекциями, не связанными с SGTF, диагностированными в период с 1 октября по 30 ноября 2021 года, и значительно меньшую вероятность тяжёлого заболевания среди лиц, инфицированных SGTF, по сравнению с лицами, ранее инфицированными дельта-вариантом в Южной Африке. Иммунитет (из-за предыдущей инфекции, вакцинации или того и другого) у лиц, инфицированных вариантом омикрона, может частично объяснить эту сниженную тяжесть. Неясно, в какой степени вариант омикрона мог снизить внутреннюю вирулентность, что могло частично способствовать снижению тяжести, наблюдаемой в нашем исследовании. Данные из других стран о тяжести варианта омикрона будут важны для оценки поведения варианта омикрона в странах с различным уровнем предшествующей инфекции и вакцинации.
Вызывающий озабоченность вариант омикрона имеет большое количество мутаций, некоторые из них вызывают беспокойство из-за прогнозируемого иммунного уклонения и повышенной инфекционности. Хотя вариант омикрона имеет несколько общих мутаций с C.1.2 (сильно мутировавший возраст линии, ранее идентифицированный в Южной Африке), 4 бета- и дельта-вариантами, он также имеет 22 дополнительных замены (включая вставки и удаления), которые на сегодняшний день не встречаются ни в одном другом варианте, вызывающем озабоченность или представляющем интерес. Среди этих замен His69_Val70del в белке spike, ранее наблюдавшийся в альфа-варианте (B.1.1.7), как известно, вызывает SGTF в тесте TAQPATH COVID 19 на ПЦР.
Данные о клинической тяжести варианта омикрона по сравнению с предыдущими вариантами SARS-CoV-2 необходимы для руководства планированием общественного здравоохранения и ответными мерами. DAT-COV-Gen [5] – это сеть перспективного эпиднадзора, которая связывает данные о геноме SARS-CoV-2 в режиме реального времени с подробными эпидемиологическими и клиническими данными о госпитализированных случаях, позволяя быстро оценить тяжесть и клиническую картину возникающих проблемных вариантов SARS-CoV-2. Мы стремились оценить тяжесть инфекций SARS-CoV-2 с вариантом омикрона в Южной Африке, используя SGTF в качестве прокси для варианта омикрона [6].
Методы Источники данных и связь В этом исследовании связи данных мы связали национальные, южноафриканские, данные на индивидуальном уровне из четырех источников:
(1) национальные данные о случаях COVID-19 за период с 1 января по 6 декабря 2021 года, представленные в режиме реального времени в Национальный институт инфекционных заболеваний (NICD – National Institute for Communicable Diseases) Система наблюдения за медицинскими состояниями с уведомлением (NMCSS – Notifiable Medical Conditions Surveillance System);
(2) Данные лабораторных испытаний SARS-CoV-2 (используемые тесты и пороговые значения цикла ПЦР) за период с 1 октября по 6 декабря 2021 года для лабораторий государственного сектора (Национальная лабораторная служба здравоохранения сообщила все данные испытаний) и одной крупной лаборатории частного сектора (сообщила только о тестах ПЦР TaqPath);
(3) Данные генома SARS-CoV-2 за период с 31 марта 2020 г. по 6 декабря 2021 г. для клинических образцов, отправленных в NICD из частных и государственных диагностических лабораторий (преимущественно из провинций Гаутенг, Северо–Запад, Мпумаланга и Северный Кейп) и собранных в рамках программы эпиднадзора за пневмонией [7] в пяти провинциях (Западный Кейп, Квазулу-Натал, Северо-Запад, Гаутенг и Мпумаланга); и
(4) DATCOV (между 31 марта 2020 г. и 21 декабря 2021 г.) , которая представляет собой активную систему эпиднадзора за поступлением в больницы COVID-19 с полным охватом всех больниц Южной Африки [8].
Используя DATCOM, мы включили данные обо всех госпитализированных пациентах с лабораторно подтвержденным SARS-CoV-2 по всей Южной Африке. В больницах государственного сектора данные извлекаются из записей пациентов и непосредственно обрабатываются специализированными системами сбора данных, а в частных больницах и государственном секторе провинции Западный Кейп данные передаются в электронном виде в виде ежедневных массовых выписок из больничных информационных систем. DATCOV включает пациентов, поступивших в больницу с симптомами COVID-19, пациентов с приобретённой внутрибольничной инфекцией SARS-CoV-2, а также тех, у кого случайно был положительный результат теста при поступлении в больницу по другим причинам. Данные о случаях и тестах были получены 6 декабря 2021 года, а данные DATCOV были получены 21 декабря 2021 года. Для анализа госпитализации и тяжести заболевания случаи были подвергнуты цензуре для тех, у кого образец был собран до 1 декабря 2021 года.
Мы осуществляли привязку данных на индивидуальном уровне с использованием уникальных идентификаторов, когда они существовали; в противном случае мы использовали комбинацию имени, фамилии (фамилии) и даты рождения. После сопоставления данных для обеспечения точности была использована комбинация автоматизированных и ручных проверок. Этическое одобрение было получено от Комитета по этике исследований человека (Медицинский) Университета Витватерсранда для сбора данных о случаях и тестах COVID-19 в рамках эпиднадзора за основными инфекционными заболеваниями (M210752) и для программы эпиднадзора DATCOV (M2010108).
Определения Инфекции были классифицированы как SGTF (в качестве прокси для варианта omicron), когда у человека был положительный результат ПЦР-теста TAQPATH COVID-19 с не обнаруживаемой мишенью гена S и порогом цикла 30 или менее для ORF1AB или генов-мишеней нуклеокапсида [9]. Мы ограничили порог цикла 30 или менее, чтобы избежать неправильной классификации инфекций, для которых ген S не был обнаружен (из-за низкой вирусной нагрузки), как SGTF (т.е. высокие значения порога цикла). Инфекции классифицировались как не-SGTF, когда у человека был положительный результат ПЦР-теста TAQPATH COVID-19 с порогом цикла 30 или менее для генов-мишеней ORF1AB или нуклеокапсида, и у него была обнаруживаемая мишень гена S. Дельта-вариант был идентифицирован с помощью секвенирования генома.
Физическое лицо классифицировалось как поступившее в больницу, если оно было связано со случаем в базе данных DATCOV с датой поступления от 7 дней до 21 дня после даты сбора образцов. Мы включили поступление с указанием даты обследования до поступления, потому что врачи могут не подозревать инфекцию SARS-CoV-2 во время поступления, первоначальные тесты могут быть отрицательными или инфекция может быть внутрибольничной.
Тяжёлое заболевание было определено как госпитализированный пациент, соответствующий, по крайней мере, одному из следующих критериев:
· госпитализирован в отделение интенсивной терапии (ОИТ);
· получал кислородную терапию любого уровня;
· был на искусственной вентиляции легких;
· получал экстракорпоральную мембранную оксигенацию;
· страдал острым респираторным дистресс-синдромом;
· или умер.
Сопутствующая патология определялась как наличие, по крайней мере, одного из следующих состояний:
· гипертония,
· диабет,
· хронические заболевания сердца,
· хронические заболевания почек,
· астма,
· хроническая обструктивная болезнь легких,
· злокачественные новообразования,
· ВИЧ и
· активный или предшествующий туберкулез.
Данные об ожирении и беременности не были включены, поскольку эти данные не собирались систематически. Повторное заражение было определено у человека, имеющего, по крайней мере, один положительный тест на COVID-19 (либо на основе ПЦР, либо на основе антигена) более чем за 90 дней до текущего положительного теста на COVID-19. Вакцинация была определена как наличие, по крайней мере, одной дозы вакцины SARS-CoV-2 (Ad.26.COV2.S [John-son & Johnson] или BNT162b2 [Pfizer-BioNTech]).
Statistical analysis (Переходите к следующему разделу «Результаты») The mean cycle threshold value (a proxy for viral load) for all public sector positive COVID-19 PCR tests (any PCR test) during the early wave of omicron (weeks 46–48; Nov 14–Dec 4, 2021) was compared with that of the early wave of delta (weeks 18–20; May 2–22, 2021) using the Student's t test. Early wave periods were defined from the week before the country crossed a weekly incidence of 30 cases per 100 000 people to 2 weeks later.10 When the PCR test included one or more gene target, the target with the lowest cycle threshold value was used for the analysis. We described the epidemiological characteristics of SGTF infections by comparing SGTF-infected individuals with non-SGTF-infected individuals diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, hospitalised SGTF-infected individuals with hospitalised non-SGTF-infected individuals diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, and hospitalised SGTF-infected individuals diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, with hospitalised delta variant-infected individuals diagnosed between April 1 and Nov 9, 2021, using multivariable logistic regression analysis. The severity of infections with the SARS-CoV-2 omicron variant was assessed in two ways: (1) by comparing individuals with SGTF versus non-SGTF infections diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021, and (2) by comparing individuals with delta variant infections diagnosed between April 1 and Nov 9, 2021, with SGTF-infected individuals who were diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021. Hospitalisation and severity data were obtained for cases on Dec 21, 2021, to allow for at least 3 weeks of follow-up for admission to hospital and in-hospital outcomes. Among people with COVID-19 in the DATCOV database hospitalised between March 5, 2020, and Dec 18, 2021, the median time from admission to an in-hospital outcome was 6 days (IQR 3–11 days; n=414 149) overall, 5 days (2–11; n=94 938) for individuals who died, and 6 days (3–10; n=304 845) for individuals who were discharged alive. Therefore, we were not likely to miss many outcomes with a mininum follow-up of 3 weeks. Severity analyses were restricted to admissions that had already accumulated outcomes and all patients still in hospital were excluded because, in the DATCOV programme, detailed information on hospitalisation in public sector hospitals (eg, oxygen treatment or ICU admission) is populated at the time of discharge or death. Two models were generated to assess hospitalisation and severe disease among hospitalised individuals as outcome variables. Multivariable logistic regression was done to evaluate the association of SGTF infection versus non-SGTF infection with hospitalisation among people with COVID-19 diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021. We controlled for factors known to be associated with hospitalisation (ie, age, sex, province, and health-care sector [private vs public]) and adjusted for known previous SARS-CoV-2 infection. Data on vaccination status and comorbidities were only available for hospitalised individuals; therefore, we could not control for these variables in this analysis. Multivariable logistic regression was done to evaluate the association of SGTF infection versus non-SGTF infection with disease severity among hospitalised individuals diagnosed with COVID-19 between Oct 1 and Nov 30, 2021, restricting to individuals with a known in-hospital outcome on Dec 21, 2021 (excluding those still in hospital). We controlled for factors known to be associated with disease severity (ie, age, the presence of comorbidity, sex, province, and health-care sector) and adjusted for the number of days between the date of specimen collection and the date of hospital admission, known previous SARS-CoV-2 infection, and SARS-CoV-2 vaccination status. We compared delta variant infections diagnosed between April 1 and Nov 9, 2021, with SGTF infections diagnosed between Oct 1 and Nov 30, 2021. Multivariable logistic regression was done to evaluate the association of SGTF infections versus delta variant infections with disease severity among hospitalised individuals, restricting to individuals with a known in-hospital outcome on Dec 21, 2021 (excluding those still in hospital). We controlled for factors associated with disease severity (ie, age, the presence of comorbidity, sex, province, and health-care sector) and adjusted for the number of days between specimen collection and hospital admission, known previous SARS-CoV-2 infection, and SARS-CoV-2 vaccination status. We did not compare the risk of hospital admission between individuals with delta variant infections and those with SGTF infections because sequenced samples for the delta variant were not population-based and represented only a small subset of delta variant infections that were sent to the NICD for sequencing. Categorical variables were summarised by use of frequency distributions and compared by use of Pearson's χ2 test. Pairwise interactions were assessed by the inclusion of product terms for all variables remaining in the final multivariable additive models. Analyses were done by use of Stata, version 14.1. p values less than 0·05 were considered statistically significant. Роль источника финансирования The funders of the study had no role in study design, data collection, data analysis, data interpretation, or writing of the report. РезультатыС 1 октября (39 неделя) 2021 года по 6 декабря (49 неделя) 2021 года на национальном уровне было зарегистрировано 161.328 случаев COVID-19, из которых 104.529 (64,8%) были получены из лабораторий, включённых в наш анализ (приложение стр. 6–7). Из этих 104.529, 38.282 (36,6%) были диагностированы с помощью ПЦР-теста TaqPath на COVID-19. Среди случаев, диагностированных с помощью ПЦР-тестов TaqPath, 31.133 (81,3%) имели пороговое значение цикла 30 или менее, по крайней мере, для одной генной мишени, из которых 29.721 (95,5%) были инфекциями SGTF и 1412 (4,5%) были инфекциями, не связанными с SGTF. Все образцы SGTF с данными генома по состоянию на 14 декабря 2021 года были подтверждены как omicron (n=30). Доля инфекций SGTF увеличилась с двух (3,2%) из 63 на 39-й неделе до 21.978 (97,9%) из 22.455 на 48-й неделе 2021 года (рисунок 1). Доля инфекций SGTF начала увеличиваться сначала в провинции Гаутенг на 43-й неделе (неделя, начинающаяся 24 октября 2021 года; приложение С. 8). Резкое увеличение доли инфекций SGTF впоследствии было выявлено во всех других провинциях, и к 47-й неделе большинство инфекций SARS-CoV-2 во всех провинциях были инфекциями SGTF (приложение p 8). Среднее пороговое значение цикла для всех положительных ПЦР-тестов в государственном секторе было ниже во время ранней волны омикрона (23,95 [SD 6,06]; n=16.542), чем во время ранней