Research Article

Biological Sciences January 6, 2020 Vol. 117 | No. 1 641-649 https://doi.org/10.1073/pnas.1911264116

Early childhood deprivation is associated with alterations in adult brain structure despite subsequent environmental enrichment

Депривация в раннем детстве связана с изменениями в структуре мозга взрослого человека, несмотря на последующее обогащение окружающей средой

Nuria K. Mackes, Dennis Golm, Sagari Sarkar, Robert Kumsta, Michael Rutter, Graeme Fairchild, Mitul A. Mehta, Edmund J. S. Sonuga-Barke

Перевод Г.Е. Заика (17.08.2024)

Аббревиатуры:
РАС – расстройство аутистического спектра
СДВГ – синдром дефицита внимания и гиперактивности
ADHD – attention deficit/hyperactivity disorder – синдром дефицита внимания и гиперактивности
ASD – autism spectrum disorder – расстройство аутистического спектра
CBRS – Conners Comprehensive Behavior Rating Scales – шкалы комплексной оценки поведенияКоннерса
DSE – disinhibited social engagement – расторможенная социальная активность
DSM-5 – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам
ENIGMA – Enhancing NeuroImaging Genetics Through Meta-Analysis – Улучшение генетики нейровизуализации с помощью мета-анализа
ERA – English and Romanian Adoptees – Усыновленные на английском и румынском языках
ERABIS – English and Romanian Adoptees Brain Imaging Study – исследование визуализации мозга усыновленных детей на английском и румынском языках
FWHM – full width/half max – полная ширина/половина максимума
H – hemisphere – гемисфера
IQ – intelligence quotient – коэффициент интеллекта
MNI – Montreal Neurological Institute – Монреальский неврологический институт
NHS – National Health Service – Национальная служба здравоохранения
NIHR – National Institute for Health Research – Национальный институт исследований в области здравоохранения
R – right – правый
Rom – Romanian adoptees – усыновленные из Румынии
SCQ – Social Communication Questionnaire – опросник социальной коммуникации
SNPs – single-nucleotide polymorphisms – однонуклеотидные полиморфизмы
TBVs – total brain volumes – общий объем мозга
TE – TR)/echo time – TR)/время эха
UK – UK adopted – усыновленные из Великобритании
Значение
Миллионы детей во всем мире живут во внесемейных учреждениях. Мы изучали влияние на структуру мозга взрослого человека особенно тяжелой, но ограниченной по времени формы институциональной депривации в раннем возрасте, которую испытывают дети, впоследствии усыновленные в воспитывающие семьи. Институциональная депривация была связана с меньшим общим объемом мозга дозозависимым образом. Регионарно-специфические эффекты наблюдались в медиальной префронтальной, нижней лобной и нижней височной областях. Связанные с депривацией изменения в общем объеме мозга были связаны с более низким коэффициентом интеллекта и большим количеством симптомов синдрома дефицита внимания/гиперактивности; Изменения височного объема казались компенсаторными, поскольку они были связаны с меньшим количеством симптомов синдрома дефицита внимания/гиперактивности. Мы предоставляем доказательства того, что депривация в раннем детстве связана с изменениями в структуре мозга взрослого человека, несмотря на обогащение окружающей среды в промежуточные годы.
Абстракт
Депривация в раннем детстве связана с более высокими показателями расстройств развития нервной системы и психических расстройств во взрослом возрасте. Влияние детской депривации на мозг взрослого человека и степень, в которой структурные изменения лежат в основе этих эффектов, в настоящее время неизвестны. Чтобы исследовать эти вопросы, мы использовали данные МРТ, собранные у молодых людей, которые подвергались серьезным лишениям в раннем детстве в румынских детских домах эпохи Чаушеску, а затем были усыновлены британскими семьями; 67 усыновленных из Румынии (с лишениями в возрасте от 3 до 41 месяца) сравнивались с 21 усыновленным из Великобритании, не лишенным детей. Румынские усыновленные дети имели значительно меньший общий объем мозга (TBVs – total brain volumes), чем нелишенные усыновленные (снижение на 8,6%), и TBV был сильно отрицательно связан с продолжительностью депривации. Этот эффект сохранялся после коварифирования в зависимости от потенциальных экологических и генетических искажений. При анализе всего мозга у усыновленных детей была нижняя нижняя площадь лобной поверхности и объем, но большая толщина, площадь и объем правой нижней височной доли, чем у усыновленных без лишения. Правомедиальный префронтальный объем и площадь поверхности положительно ассоциировались с продолжительностью депривации. В лимбических областях не наблюдалось эффектов, связанных с депривацией. Глобальное снижение ТBV статистически опосредует наблюдаемую связь между институционализацией и более низким коэффициентом интеллекта (IQ – intelligence quotient) и более высоким уровнем симптомов синдрома дефицита внимания/гиперактивности. Связанное с депривацией увеличение правого нижневисочного объема, по-видимому, было компенсаторным, поскольку оно было связано с более низким уровнем симптомов синдрома дефицита внимания и гиперактивности. Мы предоставляем убедительные доказательства того, что ограниченная по времени тяжелая депривация в первые годы жизни связана с изменениями в структуре мозга взрослого человека, несмотря на длительное обогащение в приемных семьях в промежуточные годы.
Нейропластичность, врожденная способность мозга динамически адаптироваться и изменяться в ответ на воздействие окружающей среды, поддерживает нормальное обучение и развитие. Он также способствует восстановлению функций после травмы и инсульта [1]. В то же время это может сделать человеческий мозг уязвимым к негативным последствиям неблагоприятных психосоциальных переживаний, таких как плохое обращение [2]. Это может быть особенно верно в раннем детстве, которое характеризуется быстрыми и динамичными изменениями в структуре и функциях мозга [3], которые, как предполагается, увеличивают податливость к воздействиям окружающей среды [4]. Эксперименты на животных подтверждают эту гипотезу и предполагают, что миндалевидное тело, гиппокамп и префронтальная кора особенно уязвимы к последствиям стресса в раннем возрасте [4], возможно, из-за их длительного развития и тесной связи с осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники [5].
Трудно интерпретировать результаты исследований жестокого обращения с людьми на ранних стадиях, которые не могут экспериментально манипулировать подверженностью неблагоприятным обстоятельствам по очевидным этическим причинам. Это связано с тем, что конструктивные ограничения ограничивают возможность присвоить причинно-следственную роль таким воздействиям [6]. Например, во многих обсервационных исследованиях люди, подвергшиеся жестокому обращению, остаются со своими семьями – часто сами преступники – что затрудняет раннюю изоляцию от последующих неблагоприятных воздействий [7]. Даже в тех случаях, когда дети избегают плохого обращения со стороны родителей через усыновление или приемную семью, последствия плохого обращения генетически спутаны: воздействие окружающей среды, коррелированные изменения мозга и связанная с ними психопатология могут быть обусловлены общими генетическими факторами риска, передаваемыми от родителя к ребенку [6]. Кроме того, большинство выводов основаны на ретроспективных отчетах о жестоком обращении, которые демонстрируют ограниченное согласие с проспективно оцененным жестоким обращением [8]. Набор участников на основе ретроспективных отчетов также может привести к избыточной выборке лиц с психопатологией [9, 10]. Это затрудняет изоляцию влияния ранних неблагоприятных факторов на мозг от последствий более поздних неблагоприятных обстоятельств или мозговых проявлений генетического риска или последующей психопатологии [11].
В то время как только исследования, в которых депривация манипулируется экспериментально, могут окончательно установить причинно-следственную связь между неблагоприятными условиями и результатами, проспективные лонгитюдные исследования усыновленных детей, подвергавшихся депривации в течение ограниченного периода времени в раннем детстве в несемейных учреждениях, а не в биологических семьях, предлагают наилучшую возможность распутать влияние раннего неблагоприятного воздействия окружающей среды на развитие мозга от таких мешающих факторов. Вывод о причинно-следственной роли подверженности неблагоприятным обстоятельствам еще больше усиливается, если дети попадают в учреждения в очень раннем возрасте, и переход от обездоленной к заботливой приемной воспитательной среде происходит резко, точно по времени и определяется не основным риском внутри ребенка, а скорее историческими обстоятельствами [6]. Широкомасштабное международное усыновление детей, обнаруженных живущими в жестоко обездоленных румынских детских домах во время падения режима Чаушеску, представляет собой пример такого естественного эксперимента.
На сегодняшний день большинство исследований этой когорты были сосредоточены на когнитивных и психических последствиях, а не на развитии мозга, и пришли к выводу, что длительная депривация связана с повышенными показателями расстройств развития нервной системы и психических расстройств, которые часто носят тяжелый и стойкий характер [12, 13]. В исследовании «Усыновленные на английском и румынском языках» (ERA – English and Romanian Adoptees) усыновленные поступили в учреждения в первые несколько недель жизни, а затем провели там от 2 до 43 месяцев, прежде чем были приняты в семьи в Соединенном Королевстве, которые обеспечивали в основном благоприятную среду. Таким образом, усыновление представляло собой радикальное и внезапное улучшение обстоятельств по сравнению с ужасающими условиями, в которых находились эти учреждения. В учреждениях дети часто недоедали и имели минимальные социальные контакты, с недостаточным уходом и очень слабой когнитивной стимуляцией из-за нехватки игрушек и прикованности к кроваткам [14]. В исследование ERA была включена сравнительная группа нелишенных усыновленных детей из принимающей страны, помещенных в возрасте до 6 месяцев, чтобы изолировать последствия депривации от усыновления как такового. Выборка также была стратифицирована по продолжительности депривации, что позволило провести тест эффектов «дозы» депривации для дальнейшего уточнения значения связи между депривацией и исходами для мозга [14]. В первоначальных отчетах было задокументировано разрушительное и повсеместное первоначальное воздействие депривации на когнитивное и социальное развитие большинства детей. За этим последовало последующее быстрое выздоровление до 6 лет [14]. Несмотря на это, у многих людей, которые провели длительный период (т.е. >6 месяцев) в учреждениях, впоследствии наблюдалась характерная и сильно ухудшающая комбинация повышенного уровня симптомов нарушений развития нервной системы, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD – attention deficit/hyperactivity disorder – СДВГ), расстройство аутистического спектра (ASD – autism spectrum disorder – РАС), и расторможенная социальная активность (DSE – disinhibited social engagement; модель неразборчивого дружелюбия по отношению к незнакомцам и отсутствия избирательности в поведении, связанном с привязанностью) [15]), которая сохраняется у многих людей вплоть до юношества [12, 16]. Напротив, заметные когнитивные нарушения, наблюдаемые в детстве, постепенно исчезают с течением времени, так что к взрослому возрасту большинство усыновленных детей находятся в пределах нормы [12].
Здесь мы используем сильные стороны дизайна исследования ERA, чтобы предоставить доказательства конкретной связи между подверженностью депривации, ограниченной ранним детством, и измененной структурой мозга в молодом возрасте. Мы задались вопросом, связана ли ранняя депривация с изменениями в мозге взрослого человека как с точки зрения глобального объема, так и с точки зрения региональных структурных показателей. Несколько исследований, в которых изучалась связь между институциональной депривацией и структурой мозга в детском и подростковом возрасте, сходятся в выводах о снижении общего объема серого и белого вещества [1722]. Результаты, однако, не согласуются с локусами региональных эффектов депривации, возможно, из-за проблем с воспроизводимостью результатов исследований с использованием небольших выборок в сочетании с различными стадиями развития оценок. Имеются некоторые свидетельства изменений в объемах префронтальной коры [19], миндалевидного тела и гиппокампа [1822], а также истончения коры головного мозга в префронтальной, теменной и височной областях [23]. Тем не менее, не было проведено каких-либо систематических исследований, которые оценивали бы несколько морфометрических измерений одновременно, чтобы проверить, отражают ли изменения объема коры, связанные с депривацией, изменения толщины коры, площади поверхности или гирификации. Кроме того, ни в одном из вышеупомянутых исследований не изучалось влияние тяжелой депривации на структуру мозга во взрослом возрасте (средний возраст самой старой выборки, изученной на сегодняшний день, составил 16 лет [18]).
В этом исследовании мы использовали всестороннюю стратегию анализа всего мозга, чтобы сначала изучить, связана ли ранняя институциональная депривация с изменениями общего объема мозга (TBV – total brain volume) в молодом возрасте. Мы сделали это, сравнивая усыновленных из Румынии с усыновленными из Великобритании, а также изучая связи с продолжительностью лишения. Мы также проверили, сохраняются ли какие-либо изменения после ковариенциации потенциальных факторов, влияющих на рост взрослого человека, вес при рождении и недостаточное питание. В исследовательском анализе мы изучили потенциальную роль генетических искажающих факторов, проверив, объясняют ли полигенные баллы внутричерепного объема эффекты длительности депривации. Статистический учет этих искажающих факторов особенно важен для контроля возможности того, что более позднее усыновление (т.е. длительная депривация) связано с генетическим или экологическим риском (возможно, из-за факторов отбора, определяющих, какие дети были усыновлены рано, а какие позже), а не с воздействием депривации как таковой. Затем были изучены связи между депривацией и локальными изменениями объема коры головного мозга, площади поверхности, толщины, а также гирификации и подкорковых объемов, с контролем ТBV. Основываясь на предыдущих исследованиях с участием детей, помещенных в специализированные учреждения, мы предсказали снижение ТBV, связанное с депривацией, и предположили, что этот эффект будет сохраняться после контроля имеющейся информации о генетических и экологических искажениях. Помимо этих эффектов, были предсказаны регионарно-специфические эффекты на корковые (префронтальные, теменные и височные доли) и подкорковые (лимбические) области. Поскольку площадь поверхности коры головного мозга относительно менее определена при рождении по сравнению с толщиной коры головного мозга и гирификацией [24, 25], мы предположили, что она будет более уязвимой, чем другие показатели, к эффектам, связанным с депривацией.
Наш второй вопрос заключался в том, являются ли глобальные и региональные изменения мозга, связанные с депривацией, статистически опосредующими неврологическое развитие и когнитивные результаты взрослого человека. В предыдущем исследовании, основанном на выборке Бухарестского проекта раннего вмешательства (Bucharest Early Intervention Project), сообщалось, что истончение коры головного мозга в лобной, теменной и височной коре опосредует влияние институциональной депривации на симптомы невнимательности в детстве [23]. Тем не менее, в других исследованиях сообщалось о структурных различиях в мозге после раннего жестокого лечения в отсутствие психопатологии [26]. Это привело исследователей к предположению, что изменения мозга, связанные с плохим лечением, могут в некоторых случаях представлять собой компенсаторные изменения, которые способствуют устойчивости к психопатологии, а не повышенному риску расстройств [26]. Эта гипотеза редко проверялась на людях [27]. Учитывая прошедшее время и широкий спектр постдепривационного опыта с момента воздействия, мы предсказали, что ранняя депривация будет связана со структурой мозга взрослого человека гетерогенным образом: некоторые из них будут проявляться как структурные маркеры риска расстройства (т.е. опосредуя плохие исходы депривации), а некоторые будут проявляться как компенсаторные процессы (т.е. опосредующие положительные результаты, несмотря на депривацию). Основываясь на предыдущих данных о недепривированных группах населения, мы предсказали, что снижение ТBV, связанное с депривацией, будет связано с низким IQ [28] и более высоким уровнем симптомов ADHD (СДВГ) [29]. В дополнение к этому, мы сделали общий прогноз о том, что области мозга, участвующие в исходах развития нервной системы в выборках без лишений, также будут вовлечены в исходы, связанные с депривацией. Например, мы предположили, что симптомы ADHD в этой выборке будут связаны со структурными изменениями в префронтальной и височной коре, аналогичными тем, которые наблюдаются в вариантах, не связанных с депривацией ADHD [30].
Результаты
Связь между институциональной депривацией TBV.
В группе взрослых усыновленных детей из Румынии, лишенных родительских прав, наблюдалось снижение TBV на 8,57% по сравнению с группой усыновленных из Великобритании, не лишенных родительских прав: F(1,85) = 20.55, P < 0.001, SE = 21,99, и Cohen’s d = −1,13 (Рис. 1A). В неблагополучной группе, по мере увеличения продолжительности депривации, TBV снижался: β = −0,31, rpartial = −0,41, t (64) = −3,62, и P < 0,001 (Рис 1в). Каждый дополнительный месяц лишений был связан с 3.00-cm3 (0,27%) снижение TBV. Результаты были аналогичными для общего объема серого и белого вещества (Приложение СИ, рис. S1).
Рисунок 1. Различия, связанные с депривацией TBV.
(A) Точечный и роевой график, изображающий распределение ТBV в неблагополучных и неблагополучных группах (n = 88). На черных усах видно 95% ДИ вокруг среднего (черные точки). (B)Отрицательная корреляция между продолжительностью депривации и TBV (n = 67). Затененная область отображает 95% CI вокруг линии регрессии. Эти анализы были скорректированы с учетом влияния секса. Размеры эффектов рассчитывались с помощью d Cohens и r Pearson.
Потенциальные способствующие факторы.
Продолжительность депривации оставалась значимым предиктором ТБВ после одновременной варьирования физического роста [β = −0,20, t (53) = −2,19, P = 0,03], что позволяет предположить, что эффекты были не просто отражением более общего снижения общего роста, связанного с депривацией, которое также было очень распространено в нашей выборке [31]. Не было доказательств того, что те, кто подвергался длительной институциональной депривации, испытывали больше пренатальных неблагоприятных ситуаций [по индексации по весу при рождении; β = 0,12, t (55) = 0,90, P= 0,37] (Приложение SI, рис. S2), и ковариабельность для этого фактора не изменила результаты. Кроме того, маловероятно, что субпитание объясняет эти эффекты, так как связь между весом детей на момент усыновления и ТBV не была статистически значимой [β = 0,19, t (57) = 1,91, P = 0,06] (SI Appendix, Fig. S2); ковариация для этого фактора не изменила результаты. Тем не менее, состав рациона участников не измерялся напрямую. Наконец, не было обнаружено связи между продолжительностью депривации и полигенными баллами для внутричерепного объема [β = 0,09, t (46) = 0,58, P = 0,56] (Приложение SI, рис. S2), что не дает никаких доказательств возможности того, что люди с генетической склонностью к меньшему размеру мозга были приняты позже, и ковариабельность этих баллов не изменила результаты.
Локальные изменения в структуре коры головного мозга после институционализации.
Применяя подход морфометрии всего мозга на основе поверхностной морфометрии (SBM), мы выявили 2 дополнительных региональных изменения, связанных с депривацией, после включения TBV в качестве ковариаты в анализы объема коры, поверхности и гирификации (поскольку они, но не толщина коры, близко соотносятся с TBV) (32). По сравнению с усыновленными из Великобритании, усыновленные из Румынии, лишенные родительских сил, продемонстрировали 1) значительное уменьшение площади и объема поверхности и объема в правой нижней лобной извилине, простирающейся в среднюю ростральную лобную извилину, и 2) значительно большую площадь, толщину и объем корковой поверхности в кластере, простирающемся от правой нижней височной извилины до парагиппокампа и височного полюса (рис. 2 и таблица 1). Достоверных групповых различий в локальной гирификации не выявлено.
Рисунок 2. Связанные с депривацией региональные различия в объеме, толщине и площади коры головного мозга.
(Верх) По сравнению с усыновленными детьми из Великобритании, усыновленные из Румынии имели меньшую площадь поверхности и объем в кластере в правой нижней лобной извилине. (Середина) У усыновленных детей из Румынии была большая толщина коры, площадь поверхности и объем в кластере в правой нижней височной извилине. (Дно) Выявлена положительная корреляция между длительностью депривации и площадью поверхности коры головного мозга и объемом правой медиальной префронтальной коры. Этот кластер включал правую верхнюю лобную, медиальную орбитофронтальную и переднюю поясную кору. Карты мозга отображаются слева. Точечные и роевые графики справа отображают средние значения по вершинам каждого кластера, где точки представляют отдельных участников (n = 88). На черных усах видно 95% ДИ вокруг среднего (черные точки). Все кластеры были значимыми на уровне всего мозга после коррекции для множественных сравнений (кластерный порог P < 0,05). Размеры эффектов (Cohen’s d and Pearson’s r – d Коэна и r Пирсона) каждого кластера были получены из карт размеров всего мозга по вертексальным параметрам. Все анализы включали TBV (за исключением толщины коры головного мозга) и пол в виде ковариат. Отдельные точки данных представляют собой меры после регрессии этих ковариат.
Применена коррекция Монте-Карло для множественных сравнений (кластерный порог P < 0,05). Размеры эффектов (Cohen’s d and Pearson’s r) были взяты из полномозговых карт по размеру вершинного эффекта.
H – hemisphere – гемисфера;
R – right – правый.
*Cohen’s d.
Pearson’s r (коэффициент корреляции).
Связь между локальной корковой структурой и продолжительностью депривации.
Анализ всего мозга в группе институционально обездоленных показал положительную корреляцию между продолжительностью депривации и площадью поверхности и объемом правой медиальной префронтальной коры, которая включала правую медиальную орбитофронтальную кору и ростральную переднюю поясную кору (рис. 2 и табл. 1). Учитывая, что в этих анализах мы варьировали для TBV, эти эффекты представляют собой относительное сбережение этих регионов в контексте более общего глобального сокращения. Для толщины коры головного мозга и локальной гирификации не было выявлено значимых кластеров, которые показали бы связь с продолжительностью депривации.
Тестирование на локальные изменения в подкорковых областях.
После ковариварирования в отношении ТBV и пола не было выявлено связи между институциональной депривацией и объемом исследуемых подкорковых областей, а именно миндалевидного тела, гиппокампа, таламуса, прилежащего ядра, хвостатого тела, путамена и паллидума (лишенные и нелишенные): все PFDR > 0,40; Продолжительность эффектов депривации: всеPFDR > 0,65) (SI Appendix, Рис. S3).
Являются ли изменения в структуре мозга статистически опосредующими связь между депривацией и ADHD Симптомами, ASD Симптомами, или IQ?
Чтобы ответить на второй вопрос нашего исследования, мы изучили, опосредуют ли связанные с депривацией изменения в глобальной или локальной структуре мозга связь между депривацией и симптомами IQ, ADHD или ASD в трех отдельных анализах. По сравнению с группой без лишений, в группе с низким уровнем симптомов ADHD [B = 2,87, F(1,78) = 7,48, P = 0,008] и более низким IQ [B = −11,36, F(1,86) = 9,66, P = 0,003], но достоверной разницы в симптомах ASD (РАС) не наблюдалось [B = 0,93, F(1,75) = 1,54, P = 0,22] (описательная статистика в SI Appendix, Table S1).
В моделях 3 путей, выполненных с использованием бутстрэп-SEs и скорректированных на смещение доверительных интервалов (CI; 5000 бутстрепов), TBV в значительной степени опосредует связь между институционализацией и IQ (n = 88, B = −5,51, SE = 2,34, 95% CI = [−11,49, −1,67], R2 = 0,20). Прямая связь между институционализацией и IQ уже не была значимой при включении TBV в модель (B = −5,85, SE = 4,68, 95% CI = [−14,79, 3,46]). TBV также опосредует связь между институционализацией и симптомами ADHD (n = 80, B = 0,93, SE = 0,55, 95% CI = [0,03; 2,24], R2 = 0,12). Тем не менее, прямая связь между институционализацией и симптомами ADHD оставалась значимой в этой модели (B = 1,94, SE = 0,95, 95% CI = [0,08, 3,81]). Таким образом, снижение ТBV, связанное с институционализацией, было связано как с более низким IQ, так и с повышенными симптомами ADHD. ТBV в значительной степени не опосредует связь между институционализацией и симптомами ASD (прямой: 95% CI = [−1,29; 1,58]; косвенный: 95% CI = [−0,23, 1,25]).
Затем мы изучили, опосредуют ли местные структурные изменения связь между депривацией и симптомами IQ, ADHD или ASD. Для этого мы извлекли средние объемы 3 областей коры головного мозга, которые показали изменения, связанные с депривацией (нижние височные кластеры, нижние лобные и медиальные префронтальные кластеры), и изучили остатки после регрессии ТBV и пола. Поскольку различия в нижних лобных и височных объемах были связаны с институционализацией как таковой, мы исследовали, опосредуют ли они влияние группового статуса (лишенный или нелишенный) на исходы развития нервной системы, в то время как мы изучали, опосредует ли медиальный префронтальный объем связь между продолжительностью депривации и исходами развития нервной системы в группе с недостатками. Для этого было запущено 9 отдельных моделей путей.
Наблюдался значительный косвенный эффект институционализации на симптомы ADHD через объем нижней височной извилины (n = 80, B = −1,62, SE = 0,60, 95% CI = [−3,03, −0,65], R2 = 0,22). Как и ожидалось, основываясь на предыдущих анализах, прямой путь от институционализации к симптомам ADHD показал, что депривация была связана с большим количеством симптомов ADHD (B = 4,48, SE = 0,93, 95% CI = [2,73, 6,43]). Напротив, непрямой путь предполагает, что там, где депривация была связана с относительным сохранением нижней височной извилины (как также было показано выше), это было связано с более низким уровнем симптомов ADHD, что позволяет предположить, что изменения, связанные с депривацией, в этой области могут носить компенсаторный характер. Ни в одном из других исследованных регионов не было значимо опосредовано связь между институционализацией и симптомами ADHD или связь между продолжительностью депривации и симптомами ADHD только в обездоленной группе. Ни один из локальных объемов коры головного мозга в значительной степени не опосредует связь между продолжительностью институционализации или депривации и симптомами IQ или ASD (РАС).
Обсуждение
Это исследование предоставляет доказательства того, что воздействие тяжелой депривации, которая ограничена первыми годами жизни, связано с глубокими и устойчивыми изменениями объема и структуры мозга в молодом возрасте. Такие изменения были четко заметны даже тогда, когда люди, подвергшиеся этой форме лишений, впоследствии воспитывались в семьях, которые обеспечивали благоприятную среду для них до конца их детства. Мало того, что ранее лишенные приемных детей мозг был значительно меньше, чем у их нелишенных сверстников, но и степень снижения ТBV линейно увеличивалась с каждым дополнительным месяцем лишений. Эта связь оставалась значимой после ковариварации по ряду возможных искажений.
В значительной степени основываясь на экспериментальных моделях на животных (33), появилась гипотеза о том, что неблагоприятная среда, наблюдаемая в сензитивные периоды в раннем детстве, оказывает длительное воздействие на мозг [34], что увеличивает риск психопатологии в долгосрочной перспективе [11]. Такие ограниченные по времени эффекты могут иметь ряд различных причин. Они могут быть связаны с отсутствием опыта, который считается необходимым для нормального развития (программирование, основанное на ожидании опыта), или с упреждающей адаптацией мозга к будущим невзгодам (программирование, адаптивное к опыту) [2]. Кроме того, они могут быть вызваны тонкими формами повреждений (так называемыми «нервными рубцами»), возможно, связанными с токсическим воздействием стресса на развивающийся мозг [4].
Хотя наши данные свидетельствуют о том, что последствия воздействия ранних неблагоприятных условий не могут быть полностью устранены путем последующего обогащения окружающей среды [2], они не позволяют нам провести различие между этими различными объяснениями. Конечно, эти учреждения лишали детей формирующего опыта, который считался необходимым для нормального развития мозга (что согласуется с гипотезой программирования, основанного на ожидании опыта). Тем не менее, люди также, вероятно, испытывали хронический стресс, который мог привести к изменениям в структуре мозга, которые могут быть необратимыми. Мы также не смогли конкретно проверить гипотезу сенситивного периода [35], потому что все дети поступили в учреждения примерно в одно и то же время, а это означает, что влияние воздействия в течение разных окон развития не может быть сравнено.
Есть ряд других возможных объяснений наших выводов. Во-первых, наблюдаемые различия в TBV между обездоленными и необездоленными группами могут быть результатом этнических различий в нормах размера головы между усыновленными детьми из Румынии и Великобритании. Наблюдались нормативные различия в окружности головы между европейскими странами [36]. Однако, оставляя в стороне тот факт, что такие различия не могут объяснить эффекты продолжительности линейной депривации в румынской группе, такие этнические различия слишком малы, чтобы объяснить наблюдаемые здесь эффекты депривации, связанные с большой группой, на TBV ( d Cohen = −1,13).
Во-вторых, связь между депривацией и объемом мозга может отражать неспецифическую задержку роста, как это видно в влиянии депривации на рост [37]. Тот факт, что связь между депривацией и ТBV не объяснялась изменением роста, говорит о том, что это не так.
В-третьих, воздействие депривации может коррелировать с генетическим или пренатальным риском для мозга меньшего размера, и именно это, а не само воздействие депривации, могло привести к результатам, связанным с депривацией при ТBV. Такое объяснение не согласуется с выводом о том, что эффекты TBV не зависели от массы тела при рождении (показатель внутриутробного воздействия) и полигенных баллов для внутричерепного объема.
В-четвертых, возможно, что меньший объем мозга вызван недоеданием в учреждениях, а не социальной депривацией. Конечно, большая часть румынских усыновленных детей не получала достаточного количества пищи во время пребывания в интернатах, так как многие из них имели сильно недостаточный вес на момент усыновления [14]. Тем не менее, не было убедительных доказательств того, что снижение ТBV связано с недоеданием, определенным таким образом. Поскольку мы не смогли измерить состав рациона отдельных усыновленных, мы не смогли проверить влияние диеты на ранний рост мозга.
Эти дополнительные анализы позволяют предположить, что причины глобального сокращения объема мозга, наблюдаемого у румынских усыновленных, носили в основном психосоциальный характер, а не отражали недостаточное питание, пренатальный или генетический риск или этнические различия в размере мозга.
Как и прогнозировалось на основе предыдущих исследований на выборках без депривации [28, 29], связь между институциональной депривацией и симптомами низкого IQ и ADHD была опосредована снижением ТBV. Объяснения как индивидуальных вариаций, так и известных взаимосвязей между IQ, ADHD, ASD и ТBV, как правило, сосредоточены на роли генетических факторов, основанных на доказательствах исследований близнецов в нормативных выборках, показывающих, что они являются высоко наследуемыми чертами [3840]. Тем не менее, мы знаем, что оценки наследуемости значительно варьируются в зависимости от характеристик популяций, при этом более низкие оценки наблюдаются в ненормативных популяциях, подверженных необычным уровням экологического риска [41]. Это подтверждает идею о том, что необычные условия окружающей среды обладают потенциалом для преодоления лежащей в основе генетической предрасположенности, предположительно посредством эпигенетических эффектов или эффектов программирования мозга [42]. Наиболее убедительные на сегодняшний день доказательства такого эффекта, связанного с окружающей средой, связывающего ТBV и развитие, получены из исследований подростков, рожденных глубоко недоношенными, которые имеют меньший ТBV и более низкий IQ, причем ТBV объясняет около 30% разницы в IQ между недоношенными и контрольной группами [43]. Наши результаты расширяют эту теорию, чтобы подчеркнуть эквивалентную роль социальных невзгод по сравнению с недоношенностью и повысить вероятность того, что 2 совершенно разных воздействия окружающей среды оказывают схожее воздействие на мозг, что приводит к низкому IQ (т.е. согласуется с концепцией эквифинальности). Стоит отметить, что симптомы ADHD также повышены у недоношенных детей [44]. В предыдущем исследовании было обнаружено, что истончение коры головного мозга в лобной, теменной и височной областях опосредует связь между институциональной депривацией и симптомами невнимательности и импульсивности у детей [23]. Эта общая картина результатов, по-видимому, согласуется со связью, которую мы наблюдали между симптомами ТBV и ADHD в молодом возрасте, хотя мы не нашли доказательств истончения коры головного мозга в нашей выборке. Несмотря на то, что мы не обнаружили существенной связи между депривацией или ТBV и ASD, эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они, вероятно, связаны с ограничениями статистической мощности. Здесь заслуживают внимания два момента. Во-первых, эта нейровизуализационная выборка включала только подгруппу участников из полной выборки исследования ERA. Мы обнаружили связь между депривацией и симптомами ASD у взрослых в полной выборке [12]. Во-вторых, усыновленные из Великобритании и Румынии усыновленные дети с ограниченным риском депривации демонстрируют очень низкий уровень симптомов ASD.
После коррекции ТBV был выявлен ряд локализованных изменений в областях мозга, имеющих предполагаемое значение для нервно-психического развития и нейропсихологических исходов, связанных с неблагоприятными условиями и плохим обращением: относительное увеличение толщины, площади поверхности и объема правой нижней височной коры (распространяющейся на парагиппокампальную извилину и височный полюс) и дополнительное уменьшение площади поверхности и объема правой нижней лобной коры (распространяющейся на середину) ростральная лобная кора). Более того, более длительная продолжительность депривации была связана с относительно большим объемом и площадью поверхности правой медиальной префронтальной коры. Ранее было показано, что эти регионы подвержены влиянию жестокого обращения и невзгод в детстве, хотя характер/направление обнаруженных здесь эффектов отличался для 2 из 3 регионов по сравнению с предыдущими результатами. Наш вывод о меньшей площади и объеме правой нижней лобной поверхности согласуется с предыдущими результатами меньших объемов дорсолатеральной и вентролатеральной префронтальной коры у детей, подростков и взрослых с историей раннего жестокого обращения [45, 46]. Исследования, затрагивающие области височной коры, также обнаружили уменьшение толщины и объема [4648]. Это противоречит нашим результатам, показывающим большую толщину, площадь поверхности и объем правой нижней височной коры в группе с недостатком. Уменьшение объема передней поясной извилины и медиальной префронтальной коры, пожалуй, наиболее широко сообщалось после раннего жестокого обращения [11, 47, 4955], в то время как наши выводы о положительной связи между продолжительностью депривации и этой областью позволяют предположить, что объем и площадь поверхности этой области относительно сохраняются после длительной депривации.
Хотя, в целом, эти региональные вариации, скорректированные на ТBV, не были связаны с IQ или симптомами ADHD, было одно поразительное исключение. Относительно сохранённый объём нижней височной доли в институционально девакцинированной группе был связан с более низким уровнем симптомов ADHD, при этом анализ пути подтвердил посредническую роль структурных изменений в этой области. Это согласуется с представлением о том, что некоторые региональные вариации мозга, связанные с институциональной депривацией, являются результатом компенсаторной корковой реструктуризации, происходящей либо в учреждениях, либо в приемных семьях, а также с более широкой гипотезой о том, что некоторые изменения мозга, наблюдаемые у детей, подвергшихся жестокому обращению, являются адаптивными, поскольку они часто либо происходят в отсутствие психопатологии, либо на самом деле связаны с более положительными исходами [30]. Это исследование дает некоторые доказательства таких эффектов у людей. Это подчеркивает обоюдоострую природу пластичности мозга – делая людей уязвимыми к последствиям невзгод (в данном случае институциональной депривации), она также обещает выздоровление и восстановление.
Примечательно, что мы не обнаружили влияния депривации на подкорковые структуры в нашей взрослой выборке. Предыдущие исследования выявили потенциальную уязвимость лимбической системы к раннему жестокому лечению: многие сообщают о меньшем объеме гиппокампа, но результаты несогласуются в отношении объема миндалевидного тела [4, 11, 56]. Тем не менее, мы не нашли доказательств связи между депривацией и миндалевидным телом или объемом гиппокампа. Существует ряд возможных объяснений расхождения между этими результатами и результатами предыдущих исследований у детей и подростков. К ним относятся характер (крайнее пренебрежение) и время (очень ранний возраст) депривации, возможное генетическое смешение между воздействием жестокого обращения и риском, связанным с мозгом в предыдущих исследованиях, возраст наблюдения (с последствиями, которые могут меняться и уменьшаться с течением времени) и/или неспособность должным образом контролировать сопутствующую психопатологию. Наконец, возможно, что некоторые из предыдущих исследований в этой области, в которых сообщалось о региональных последствиях, не смогли адекватно отследить глобальные последствия депривации для TBV.
Почему определенные области мозга особенно чувствительны к ранней институциональной депривации? Одной из возможных причин может быть их особенно быстрое развитие в течение первых двух лет жизни. Площадь поверхности наблюдаемых здесь областей (правая передняя поясная извилина, медиальная орбитофронтальная, нижняя лобная и нижняя височная кора) быстро увеличивается по сравнению с остальной частью коры [25]. Тем не менее, другие области мозга, такие как верхняя теменная кора, развиваются еще быстрее в первые 2 года жизни и, по-видимому, не были чувствительны к ранней депривации в этом исследовании. Следовательно, ранние быстрые темпы роста вряд ли будут единственным фактором, определяющим уязвимость индекса к стрессу в раннем возрасте. В более позднем развитии толщина коры начинает уменьшаться с возраста 2 лет в результате синаптической обрезки, в то время как площадь поверхности продолжает увеличиваться до возраста от 11 до 15 лет, прежде чем она начинает постепенно уменьшаться [3]. Поскольку оценки визуализации мозга в этой когорте были перекрестными, было невозможно определить, отражает ли относительно большая площадь поверхности и объем нижней височной и медиальной префронтальной коры усиленный рост в раннем детстве в период после усыновления или снижение типичной обрезки и потери объема, наблюдаемых в позднем детстве и подростковом развитии (или комбинацию того и другого). Аналогичным образом, меньшая площадь поверхности и объем правой нижней лобной коры могут отражать замедление роста в раннем возрасте или увеличение потери объема в более позднем детстве.
У этого исследования было много сильных сторон: его дизайн преодолевает многие ограничения предыдущих исследований жестокого обращения и ранних невзгод и включает контрольную группу усыновленных детей из Великобритании, что позволило нам изолировать эффект ранней депривации от более позднего негативного опыта, с одной стороны, и усыновления как такового, с другой. Сроки помещения в приемные семьи были тщательно записаны, что позволило нам проверить влияние продолжительности депривации в румынской группе усыновленных. Мы также смогли соотнести данные визуализации с клиническими данными и данными IQ, полученными от тех же людей, и изучить, как изменения объема связаны с изменениями толщины коры головного мозга, площади поверхности и складчатости. Тем не менее, исследование имело ряд ограничений, на которые следует обратить внимание. Во-первых, несмотря на положительные черты этого плана исследования, его неизбежное отсутствие экспериментального подхода означает, что мы не можем однозначно утверждать причинно-следственную связь между депривацией и структурой мозга. Это верно даже в отношении самых убедительных доказательств причинно-следственного эффекта – ассоциаций «доза-реакция» между продолжительностью депривации и ТBV и площадью и объемом медиальной лобной коры. Учитывая, что подавляющее большинство детей поступило в интернаты в первые несколько недель жизни, эта переменная почти полностью определяется временем их усыновления и выхода из интерната (а не моментом их поступления). Хотя в целом сроки усыновления определялись историческими событиями, могут быть факторы, связанные с поздним усыновлением, которые увеличивают риск аномалий роста мозга. Мы не нашли доказательств того, что поздно усыновленные дети имели повышенный пренатальный риск (с весом при рождении в качестве маркера внутриутробного роста) или генетический риск меньшего внутричерепного объема (на что указывают полигенные баллы), но мы не можем исключить возможность того, что дети, усыновленные позже, имели повышенный риск меньшего размера мозга из-за других факторов, которые не были измерены. Во-вторых, из-за меньшего размера выборки по сравнению с полной выборкой взрослого человека, мы были достаточно способны обнаружить только средние или большие эффекты. Тем не менее, выборка все еще относительно велика по сравнению с предыдущими нейровизуализационными исследованиями, посвященными институциональной депривации [19, 21, 22]. В-третьих, несмотря на то, что нейровизуализационный аспект этого исследования был встроен в проспективный лонгитюдный дизайн, он был перекрестным. Лонгитюдные нейровизуализационные исследования необходимы для изучения того, как детская депривация влияет на траектории развития мозга, а также для изучения стабильности структурных изменений, наблюдаемых после воздействия депривации. В-четвертых, следует отметить, что мы смогли исследовать ADHD и ASD только на уровне симптомов, а не на уровне диагноза, и симптомы оценивались с помощью опросников, оцененных родителями, а не клинических интервью. Не предполагая клинический диагноз как категориальный предел, мы смогли исследовать симптомы как континуум, но мы не можем сделать выводы относительно ADHD или ASD, поскольку клинические расстройства как таковые и сопоставимость с исследованиями с использованием групп пациентов с клинически диагностированным диагнозом могут быть ограничены.
В заключение мы показали, что более чем через 20 лет после ее окончания и на смену ей пришло обогащение окружающей среды в приемных семьях институциональная депривация была связана с меньшим TBV и региональными корковыми изменениями в молодом возрасте. Изменения ТBV опосредуют связь между институционализацией и более низким уровнем общего интеллекта и более высоким уровнем симптомов ADHD во взрослом возрасте. Возможность того, что эти ассоциации могут быть вызваны каким-то набором искажающих факторов, связанных с ранней депривацией (не учитывались и не контролировались в данном исследовании), а не самой депривацией, не может быть полностью исключена. Тем не менее, эти результаты согласуются с гипотезой о том, что ограниченные по времени и серьезные невзгоды, испытываемые в первые годы жизни, могут оказывать длительное неблагоприятное воздействие на развитие мозга, которое все еще наблюдается во взрослом возрасте. Полученные результаты также повышают вероятность того, что региональные компенсаторные эффекты могут защитить некоторых детей, воспитывающихся в специализированных учреждениях, от развития ADHD.
Материалы и методы
Участники.
Первоначальная выборка ERA включала 165 усыновленных из Румынии (Rom – Romanian adoptees) и контрольную группу из 52 усыновленных из Великобритании (UK – UK adopted), помещенных на усыновление до 6 месяцев. Из них 81 ром и 23 британца приняли участие в исследовании визуализации мозга усыновленных детей на английском и румынском языках (ERABIS – English and Romanian Adoptees Brain Imaging Study); 11 цыган, которые никогда не были помещены в специализированные учреждения, но были непосредственно усыновлены из румынских семей, были исключены из анализа. Объем их мозга показал значительно большую дисперсию по сравнению с ранее институционализированными цыганами, что указывает на то, что их среда до усыновления может быть несопоставимой. Более того, 2 UK и 3 Rom были исключены из анализа из-за отсутствия данных структурной МРТ. В итоговую выборку вошли 67 Rom (40,6% от исходной выборки, 50,7% женщин, средний возраст = 25,3 года, возрастной диапазон = от 23 до 28 лет) и 21 UK (40,4% от исходной выборки, 38,1% женщин, средний возраст = 24,4 года, возрастной диапазон = от 23 до 26 лет). Большинство Rom поступили в интернаты в первые несколько недель жизни. Таким образом, продолжительность депривации оценивалась на основе возраста в месяцах, в котором усыновленные впервые вошли в семью в Соединенном Королевстве. Для группы Rom, наблюдаемой в исследовании ERABIS, продолжительность депривации варьировала от 3 до 41 мес.
Сбор данных проводился в Центре нейровизуализационных наук при больнице Королевского колледжа в Лондоне. Все участники дали письменное информированное согласие на участие и получили ваучер Amazon на 100 фунтов стерлингов в качестве компенсации за потраченное время. ERABIS получил этическое одобрение от Комитета по этике Университета Саутгемптона и Комитета по этике исследований Национальной службы здравоохранения Камбервелл-Сент-Джайлс (этика no. 14/LO/0477).
Измерения.
Физический рост.
Рост (в сантиметрах) был зафиксирован в молодом возрасте во время последнего последующего исследования ERA, когда участники были в возрасте от 22 до 26 лет. Вес при рождении (в килограммах) был получен из румынских отчетов [57].
Недостаточное питание.
Вес регистрировался, когда дети въезжали в Великобританию вскоре после выхода из учреждения, и измерялся как SD из норм Великобритании с поправкой на возраст и пол [58]. В то время ∼69% Rom страдали от недоедания, а их вес был более чем на 1,5 SD был ниже нормы UK.
Полигенные баллы для внутричерепного объема.
DNA образцы были получены с помощью наборов буккальных клеток для самостоятельного сбора и генотипированы с помощью Illumina Infinium PsychArray-24 Kit. Полигенные баллы для внутричерепного объема рассчитывали с помощью PRSice [59] и основаны на сводных статистических данных полногеномного исследования ассоциаций Улучшение генетики нейровизуализации с помощью метаанализа (ENIGMA – Enhancing NeuroImaging Genetics Through Meta-Analysis) [60]. Индивидуальные баллы представляют собой суммарные баллы величин внутричерепного объема, ассоциированного с эффектами однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs – single-nucleotide polymorphisms). Оптимальный (объясняющий большую часть фенотипической дисперсии) порог вероятности включения SNPs был основан на данных TBV, имеющихся в данной выборке.
Проблемы неврологического развития, связанные с депривацией.
Симптомы ADHD, ASD и DSE у молодых людей в значительной степени связаны с депривацией [12]. Когнитивные нарушения были связаны с депривацией на ранних стадиях развития, но значительно ослабли к молодому взрослому возрасту [12]. Приложение SI, таблица S1 содержит обзор доступных данных, а приложение SI, таблица S2 содержит список всех элементов, используемых для каждой области симптомов.
ADHD симптомы измерялись с помощью 20 пунктов шкалы комплексной оценки поведения Коннерса (CBRS – Conners Comprehensive Behavior Rating Scales; шкала от 0 до 18) [16, 61]. Элементы отражают 18 Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам (DSM-5 – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) 5 симптомов ADHD были адаптированы для молодых людей с разрешения владельцев авторских прав [16].
ASD симптомы оценивались с помощью 15 пунктов опросника социальной коммуникации (SCQ – Social Communication Questionnaire), который ранее был оценен как релевантный для развития молодых людей (шкала от 0 до 15) [12, 62].
DSE oтветы на каждый вопрос были оценены как одобренные (1) или не одобренные (0; шкала от 0 до 3) [12].
IQ был оценен как мера когнитивных нарушений с помощью сокращенной шкалы интеллекта Векслера, второе издание [63], которая является широко используемым и надежным тестом общего интеллекта.
Процедура.
Участники были набраны по почте и телефону, и им и их семьям было предложено приехать в Лондон для участия в этом исследовании. Протокол ERABIS включал в себя 2 сеанса МРТ-сканирования, каждый из которых занимал примерно 1 час и обычно проводился в течение нескольких дней подряд. В большинстве случаев структурное сканирование было получено в начале первого сеанса сканирования после того, как участники были ознакомлены со средой сканирования. Также было проведено нейропсихологическое тестирование и анкетирование, которое заняло 6 часов и включало оценку IQ. Приемные родители заполнили Conners CBRS и SCQ и ответили на вопросы собеседования DSE во время предыдущего последующего исследования, ERA молодых взрослых.
MRI Сбор и обработка данных.
Структурные изображения были получены с помощью МР-сканера General Electric MR750 мощностью 3,0 Тесла с 12-канальной катушкой головки. Мы получили 1 Т1-взвешенное 3-мерное сканирование с подготовкой к намагничиванию и быстрым градиентным эхо-сканированием на каждого участника (параметры сканирования: время повторения (TR)/время эха (TE – TR)/echo time) 7,312/3,02 мс, угол поворота 11°, матрица 256 × 256, толщина 1,2 мм, 196 сагиттальных срезов, поле зрения = 270). Толщину коры, площадь поверхности, объем и индекс локальной гирификации, а также подкорковые объемы количественно определяли с помощью FreeSurfer 6.0.0 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Процедура была подробно описана в другом месте (6468). Сглаживание проводилось с помощью ядра диаметром 10 мм по полной ширине/половине максимума (FWHM – full width/half max) для определения толщины коры головного мозга, площади поверхности и объема. Поскольку индекс локальной гирификации уже является гладким измерением, мы применили для сглаживания только ядро FWHM толщиной 5 мм.
Статистический анализ.
Глобальные и региональные изменения, последовавшие за институциональной депривацией.
TBV и общие объемы серого и белого вещества.
Анализы проводились в R 3.5.0 [69]. Для проверки первого набора гипотез были использованы общие линейные модели для проверки различий между лишенными (Rom) и нелишенными (UK) группами в TBV и общем объеме серого и белого вещества. Кроме того, были проведены линейные регрессии в обездоленной группе, чтобы проверить, коррелируют ли эти показатели с продолжительностью депривации при использовании в качестве непрерывного показателя. Затем рост тела был добавлен в качестве ковариаты в общую линейную модель, чтобы проверить, связана ли продолжительность депривации с TBV после учета этих факторов. В последующих анализах мы проверили, была ли продолжительность депривации связана с массой тела при рождении или полигенными баллами для внутричерепного объема. Мы также проверили, прогнозируется ли TBV по подпитке (весу при въезде в Великобританию). Затем мы проверили, предсказывает ли продолжительность депривации ТBV при дополнительном добавлении веса при рождении, полигенных баллов для внутричерепного объема или веса при поступлении в Великобританию в качестве ковариат к модели. Пол был включен в качестве ковариаты во всех анализах, поскольку результаты половых различий в объеме мозга хорошо известны [70].
Регионарные повреждения коры головного мозга.
Чтобы проверить региональные изменения коры головного мозга после институциональной депривации, выходящей за рамки глобальных эффектов, в рамках подхода, основанного на поверхности всего мозга, мы сначала проверили различия между лишенными и нелишенными группами в толщине коры, площади поверхности, объеме и локальной вирификации с использованием общих линейных моделей. Кроме того, был проведен линейный регрессионный анализ всего мозга в группе лишенных здоровья, чтобы выяснить, существует ли линейная связь между продолжительностью депривации и любым из этих показателей. Эти анализы были выполнены с помощью FreeSurfer 6.0.0.
В дополнение к полу, TBV был введен в качестве ковариаты для измерения объема, площади поверхности и локальной гирификации (поскольку они, а не толщина коры, линейно связаны с TBV) (32), чтобы изучить, существуют ли региональные различия между группами, которые не пропорциональны глобальному объему мозга. Для всех анализов всего мозга кластерная коррекция для множественных сравнений была выполнена с использованием моделирования Монте-Карло (вершинный порог P < 0,05, кластерный порог P < 0,05).
Подкорковые объемы.
Мы проверили различия между лишенными и нелишенными группами в относительных подкорковых объемах (включая пол и ТBV как ковариаты) в общих линейных моделях. Исследовались следующие объемы: миндалевидное тело, гиппокамп, таламус, прилежащее ядро, хвостатое ядро, путамен и паллидум для левого и правого полушарий отдельно. Кроме того, были проведены частичные корреляции, чтобы определить, связана ли продолжительность депривации с относительными подкорковыми объемами (ковариабельными для пола и ТBV). Каждый набор моделей был скорректирован для множественных сравнений с использованием процедуры коэффициента ложного обнаружения (q = 0,05) [71].
Связь с исходами развития нервной системы.
TBV.
Чтобы ответить на второй вопрос исследования, мы изучили, опосредует ли ТBV специфические для депривации исходы развития нервной системы. В этом исследовании мы изучали симптомы ADHD, ASD, и IQ. Симптомы DSE также были связаны с институциональной депривацией. Однако, поскольку в группе усыновленных из Великобритании был только 1 случай с симптомами DSE, провести медиационный анализ было невозможно. Сначала мы проверили групповые различия (лишенные и не лишенные) в IQ или симптомы ADHD или ASD с использованием трех общих линейных моделей. Затем мы использовали анализ модели пути в рамках модели структурных уравнений, чтобы выяснить, опосредует ли ТBV статистически связь между институционализацией и симптомами IQ, ADHD или ASD(в 3 отдельных моделях). С использованием пакета «lavaan» [72] было выполнено 5000 начальных загрузок для вычисления (с коррекцией смещения) CIs и SEs для косвенных и прямых эффектов. Влияние пола на ТBV было устранено до внесения остатков в модель. Поскольку все модели посредничества были только что идентифицированы, индексы соответствия модели не были вычислены.
Регионарные повреждения коры головного мозга.
Все значимые кластеры, идентифицированные как чувствительные к институционализации или длительности депривации, были выбраны в качестве областей, представляющих интерес, и были извлечены средние значения вершинных объемов каждого кластера для каждого участника с регрессией ковариат, TBV и пола. Мы запустили модели путей, как указано выше, чтобы проверить, опосредуют ли области интересов связь между продолжительностью институционализации или депривации и IQ, ADHD или ASD (используя 3 отдельные модели для каждой области интереса, в результате чего получилось 9 моделей).
Доступность данных
Данные, подтверждающие результаты этого исследования, хранятся в Системе управления исследовательскими данными Королевского колледжа Лондона (https://doi.org/10.18742/RDM01-497) и будут отправлены по электронной почте.
Подтверждения
Мы выражаем благодарность за постоянную поддержку и преданность семей, принявших участие в ERA. Мы также благодарим Niall Bourke за помощь в сборе данных. ERABIS был профинансирован грантом Совета по медицинским исследованиям MR/K022474/1. Грант Совета по экономическим и социальным исследованиям RES-062-23-3300 финансировал последующее наблюдение за молодыми людьми. Исследовательская группа выражает признательность за поддержку Сети клинических исследований Национального института исследований в области здравоохранения (NIHR – National Institute for Health Research). M.A.M. была частично поддержана Центром биомедицинских исследований NIHR в Южном Лондоне, Фондом Национальной службы здравоохранения Модсли (NHS – National Health Service) и Королевским колледжем Лондона. Выраженные мнения принадлежат автору (авторам) и не обязательно совпадают с мнением Национальной службы здравоохранения, NIHR или Департамента здравоохранения и социального обеспечения.
References
1. R. J. Zatorre, R. D. Fields, H. Johansen-Berg, Plasticity in gray and white: Neuroimaging changes in brain structure during learning. Nat. Neurosci. 15, 528–536 (2012). Go to reference Crossref PubMed Google Scholar
2. M. Rutter, T. G. O’Connor; English and Romanian Adoptees (ERA) Study Team, Are there biological programming effects for psychological development? Findings from a study of Romanian adoptees. Dev. Psychol. 40, 81–94 (2004). Crossref PubMed Google Scholar
3. J. H. Gilmore, R. C. Knickmeyer, W. Gao, Imaging structural and functional brain development in early childhood. Nat. Rev. Neurosci. 19, 123–137 (2018).Crossref PubMed Google Scholar
4. S. J. Lupien, B. S. McEwen, M. R. Gunnar, C. Heim, Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat. Rev. Neurosci. 10, 434–445 (2009).CrossrefPubMedGoogle Scholar
5. M. Morimoto, N. Morita, H. Ozawa, K. Yokoyama, M. Kawata, Distribution of glucocorticoid receptor immunoreactivity and mRNA in the rat brain: An immunohistochemical and in situ hybridization study. Neurosci. Res. 26, 235–269 (1996).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
6. M. Rutter, R. Kumsta, W. Schlotz, E. Sonuga-Barke, Longitudinal studies using a “natural experiment” design: The case of adoptees from Romanian institutions. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 51, 762–770 (2012).CrossrefPubMedGoogle Scholar
7. V. J. Dunn et al., Profiles of family-focused adverse experiences through childhood and early adolescence: The ROOTS project a community investigation of adolescent mental health. BMC Psychiatry 11, 109 (2011).Go to referenceCrossrefPubMed Google Scholar
8. J. R. Baldwin, A. Reuben, J. B. Newbury, A. Danese, Agreement between prospective and retrospective measures of childhood maltreatment: A systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry76, 584–593 (2019).Go to referenceCrossref PubMedGoogle Scholar
9. J. Hardt, M. Rutter, Validity of adult retrospective reports of adverse childhood experiences: Review of the evidence. J. Child Psychol. Psychiatry 45, 260–273 (2004). Go to reference CrossrefPubMedGoogle Scholar
10. J. B. Newbury et al., Measuring childhood maltreatment to predict early-adult psychopathology: Comparison of prospective informant-reports and retrospective self-reports. J. Psychiatr. Res. 96, 57–64 (2018).Go to referenceCrossrefPubMed Google Scholar
11. M. H. Teicher, J. A. Samson, Annual research review: Enduring neurobiological effects of childhood abuse and neglect. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 241–266 (2016). Crossref PubMedGoogle Scholar
12. E. J. S. Sonuga-Barke et al., Child-to-adult neurodevelopmental and mental health trajectories after early life deprivation: The young adult follow-up of the longitudinal English and Romanian Adoptees study. Lancet 389, 1539–1548 (2017).Crossref PubMed Google Scholar
13. . H. Zeanah et al., Institutional rearing and psychiatric disorders in Romanian preschool children.Am. J. Psychiatry 166, 777–785 (2009).Go to reference Crossref PubMed Google Scholar
14. M. Rutter; English and Romanian Adoptees (ERA) Study Team, Developmental catch-up, and deficit, following adoption after severe global early privation. J. Child Psychol. Psychiatry 39, 465–476 (1998).CrossrefPubMedGoogle Scholar
15. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)(American Psychiatric Pub, 2013).Go to referenceCrossrefGoogle Scholar
16. M. Kennedy et al., Early severe institutional deprivation is associated with a persistent variant of adult attention-deficit/hyperactivity disorder: Clinical presentation, developmental continuities and life circumstances in the English and Romanian Adoptees study. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 1113–1125 (2016).CrossrefPubMedGoogle Scholar
17. L. Hanson et al., Early neglect is associated with alterations in white matter integrity and cognitive functioning. Child Dev. 84, 1566–1578 (2013).Go to reference Crossref PubMedGoogle Scholar
18. M. A. Mehta et al., Amygdala, hippocampal and corpus callosum size following severe early institutional deprivation: The English and Romanian Adoptees study pilot. J. Child Psychol. Psychiatry 50, 943–951 (2009). CrossrefPubMedGoogle Scholar
19. A. S. Hodel et al., Duration of early adversity and structural brain development in post-institutionalized adolescents. Neuroimage 105, 112–119 (2015).CrossrefPubMed Google Scholar
20. N. Tottenham et al., Prolonged institutional rearing is associated with atypically large amygdala volume and difficulties in emotion regulation. Dev. Sci. 13, 46–61 (2010). Crossref PubMedGoogle Scholar
21. J. L. Hanson et al., Behavioral problems after early life stress: Contributions of the hippocampus and amygdala. Biol. Psychiatry 77, 314–323 (2015). Go to reference CrossrefPubMedGoogle Scholar
22. M. A. Sheridan, N. A. Fox, C. H. Zeanah, K. A. McLaughlin, C. A. Nelson 3rd, Variation in neural development as a result of exposure to institutionalization early in childhood. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 12927–12932 (2012).CrossrefPubMed Google Scholar
23. K. A. McLaughlin et al., Widespread reductions in cortical thickness following severe early-life deprivation: A neurodevelopmental pathway to attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol. Psychiatry 76, 629–638 (2014). CrossrefPubMedGoogle Scholar
24. G. Li et al., Mapping longitudinal development of local cortical gyrification in infants from birth to 2 years of age. J. Neurosci. 34, 4228–4238 (2014). Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar


25. A. E. Lyall et al., Dynamic development of regional cortical thickness and surface area in early childhood. Cereb. Cortex 25, 2204–2212 (2015). CrossrefPubMed Google Scholar
26. M. H. Teicher, J. A. Samson, C. M. Anderson, K. Ohashi, The effects of childhood maltreatment on brain structure, function and connectivity. Nat. Rev. Neurosci. 17, 652–666 (2016).CrossrefPubMedGoogle Scholar
27. K. Ohashi et al., Susceptibility or resilience to maltreatment can be explained by specific differences in brain network architecture. Biol. Psychiatry 85, 690–702 (2019). Go to reference CrossrefPubMedGoogle Scholar
28. M. A. McDaniel, Big-brained people are smarter: A meta-analysis of the relationship between in vivo brain volume and intelligence. Intelligence 33, 337–346 (2005). Crossref Google Scholar
29. M. Hoogman et al., Subcortical brain volume differences in participants with attention deficit hyperactivity disorder in children and adults: A cross-sectional mega-analysis. Lancet Psychiatry 4, 310–319 (2017).CrossrefPubMedGoogle Scholar
30. M. Hoogman et al., Brain imaging of the Cortex in ADHD: A coordinated analysis of large-scale clinical and population-based samples. Am. J. Psychiatry 176, 531–542 (2019).CrossrefPubMedGoogle Scholar
31. Rutter et al., Effects of profound early institutional deprivation: An overview of findings from a UK longitudinal study of Romanian adoptees. Eur. J. Dev. Psychol. 4, 332–350 (2007). Go to referenceCrossrefGoogle Scholar
32. J. Barnes et al., Head size, age and gender adjustment in MRI studies: A necessary nuisance? Neuroimage 53, 1244–1255 (2010). CrossrefPubMedGoogle Scholar
33. I. C. Weaver, M. J. Meaney, M. Szyf, Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103, 3480–3485 (2006).Go to referenceCrossref PubMed Google Scholar
34. F. Y. Ismail, A. Fatemi, M. V. Johnston, Cerebral plasticity: Windows of opportunity in the developing brain. Eur. J. Paediatr. Neurol. 21, 23–48 (2017). Go to reference Crossref PubMedGoogle Scholar
35. E. I. Knudsen, Sensitive periods in the development of the brain and behavior. J. Cogn. Neurosci.16, 1412–1425 (2004).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
36. A. Chirita-Emandi, G. Doros, I. J. Simina, M. Gafencu, M. Puiu, Head circumference references for school children in western Romania. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi 119, 1083–1091 (2015). Go to referencePubMedGoogle Scholar
37. M. H. Van Ijzendoorn, M. J. Bakermans-Kranenburg, F. Juffer, Plasticity of growth in height, weight, and head circumference: Meta-analytic evidence of massive catch-up after international adoption. J. Dev. Behav. Pediatr. 28, 334–343 (2007). Go to reference CrossrefPubMedGoogle Scholar
38. M. M. Bohlken et al., Topology of genetic associations between regional gray matter volume and intellectual ability: Evidence for a high capacity network. Neuroimage 124, 1044–1053 (2016).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
39. H. Larsson, Z. Chang, B. M. D’Onofrio, P. Lichtenstein, The heritability of clinically diagnosed attention deficit hyperactivity disorder across the lifespan. Psychol. Med. 44, 2223–2229 (2014).CrossrefPubMedGoogle Scholar
40. B. Tick, P. Bolton, F. Happé, M. Rutter, F. Rijsdijk, Heritability of autism spectrum disorders: A meta-analysis of twin studies. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 585–595 (2016).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
41. W. Johnson, L. Penke, F. M. Spinath, Heritability in the era of molecular genetics: Some thoughts for understanding genetic influences on behavioural traits. Eur. J. Pers. 25, 254–266 (2011).Go to referenceCrossrefGoogle Scholar
42. M. J. Meaney, Epigenetics and the biological definition of gene x environment interactions. Child Dev. 81, 41–79 (2010).Go to referenceCrossrefPubMed Google Scholar
43. . L. Y. Cheong et al., Contribution of brain size to IQ and educational underperformance in extremely preterm adolescents. PLoS One 8, e77475 (2013).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
44. A. T. Bhutta, M. A. Cleves, P. H. Casey, M. M. Cradock, K. J. S. Anand, Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: A meta-analysis. JAMA 288, 728–737 (2002).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
45. N. Morandotti et al., Childhood abuse is associated with structural impairment in the ventrolateral prefrontal cortex and aggressiveness in patients with borderline personality disorder. Psychiatry Res. 213, 18–23 (2013). Go to referenceCrossrefPubMed Google Scholar
46. L. Lim, J. Radua, K. Rubia, Gray matter abnormalities in childhood maltreatment: A voxel-wise meta-analysis. Am. J. Psychiatry 171, 854–863 (2014). Crossref PubMed Google Scholar
47. A. L. Gold et al., Childhood abuse and reduced cortical thickness in brain regions involved in emotional processing. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 1154–1164 (2016).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
48. J. L. Hanson et al., Early stress is associated with alterations in the orbitofrontal cortex: A tensor-based morphometry investigation of brain structure and behavioral risk. J. Neurosci. 30, 7466–7472 (2010).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
49. K. Thomaes et al., Reduced anterior cingulate and orbitofrontal volumes in child abuse-related complex PTSD. J. Clin. Psychiatry 71, 1636–1644 (2010). Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
50. R. A. Cohen et al., Early life stress and morphometry of the adult anterior cingulate cortex and caudate nuclei. Biol. Psychiatry 59, 975–982 (2006). Erratum in: Biol. Psychiatry, 60, 1023 (2006).CrossrefPubMedGoogle Scholar
51. J. M. Sheffield, L. E. Williams, N. D. Woodward, S. Heckers, Reduced gray matter volume in psychotic disorder patients with a history of childhood sexual abuse. Schizophr. Res. 143, 185–191 (2013).CrossrefPubMedGoogle Scholar
52. U. Dannlowski et al., Limbic scars: Long-term consequences of childhood maltreatment revealed by functional and structural magnetic resonance imaging. Biol. Psychiatry 71, 286–293 (2012).CrossrefPubMedGoogle Scholar
53. A. Tomoda et al., Reduced prefrontal cortical gray matter volume in young adults exposed to harsh corporal punishment. Neuroimage 47 (suppl. 2), T66–T71 (2009).CrossrefPubMedGoogle Scholar
54. . A. Morey, C. C. Haswell, S. R. Hooper, M. D. De Bellis, Amygdala, Hippocampus, and ventral medial prefrontal cortex volumes differ in maltreated youth with and without chronic posttraumatic stress disorder. Neuropsychopharmacology 41, 791–801 (2016).CrossrefPubMedGoogle Scholar
55. J. L. Hanson et al., Structural variations in prefrontal cortex mediate the relationship between early childhood stress and spatial working memory. J. Neurosci. 32, 7917–7925 (2012). Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
56. E. McCrory, S. A. De Brito, E. Viding, Research review: The neurobiology and genetics of maltreatment and adversity. J. Child Psychol. Psychiatry 51, 1079–1095 (2010).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
57. English and Romanian Study Team, II. Methods and measures used for follow-up at 15 years of the English and Romanian Adoptee (ERA) study. Monogr. Soc. Res. Child Dev. 75, 21–47 (2010). Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
58. E. J. S. Sonuga-Barke et al., Is sub-nutrition necessary for a poor outcome following early institutional deprivation? Dev. Med. Child Neurol. 50, 664–671 (2008).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
59. J. Euesden, C. M. Lewis, P. F. O’Reilly, PRSice: Polygenic risk score software. Bioinformatics 31, 1466–1468 (2015).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
60. H. H. H. Adams et al., Novel genetic loci underlying human intracranial volume identified through genome-wide association. Nat. Neurosci. 19, 1569–1582 (2016).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
61. C. K. Conners, J. Pitkanen, S. R. Rzepa, Conners Comprehensive Behavior Rating Scale (Springer, New York, NY, 2011 ).Go to referenceCrossrefGoogle Scholar
62. M. Rutter, A. Bailey, C. Lord, The Social Communication Questionnaire (Western Psychological Services, Torrance, CA, 2003).Go to referenceGoogle Scholar
63. D. Wechsler, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (NCS Pearson, San Antonio, TX, ed. 8, 2011).Go to referenceGoogle Scholar
64. A. M. Dale, B. Fischl, M. I. Sereno, Cortical surface-based analysis. I. Segmentation and surface reconstruction. Neuroimage 9, 179–194 (1999).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
65. B. Fischl et al., Whole brain segmentation: Automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain. Neuron 33, 341–355 (2002). CrossrefPubMed Google Scholar
66. A. M. Winkler et al., Measuring and comparing brain cortical surface area and other areal quantities.Neuroimage 61, 1428–1443 (2012).CrossrefPubMedGoogle Scholar
67. M. Schaer et al., A surface-based approach to quantify local cortical gyrification. IEEE Trans. Med. Imaging 27, 161–170 (2008).CrossrefPubMedGoogle Scholar
68. J. E. Iglesias et al.; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, A computational atlas of the hippocampal formation using ex vivo, ultra-high resolution MRI: Application to adaptive segmentation of in vivo MRI. Neuroimage 115, 117–137 (2015).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
69. R Core Team, R: A Language and Environment for Statistical Computing (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria, 2018).Go to reference Google Scholar
70. A. N. Ruigrok et al., A meta-analysis of sex differences in human brain structure. Neurosci. Biobehav. Rev. 39, 34–50 (2014).Go to referenceCrossrefPubMedGoogle Scholar
71. Y. Benjamini, Y. Hochberg, Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J. R. Stat. Soc. B 57, 289–300 (1995). Go to referenceCrossrefGoogle Scholar
72. Y. Rosseel, lavaan: An R package for structural equation modeling. J. Stat. Softw. 48, 1–36 (2012).Go to referenceCrossref Google Scholar
Made on
Tilda