Ротовая полость является одной из наиболее поражённых областей у пациентов с CD, проявляющейся дефектами эмали (ED – enamel defects), замедленным прорезыванием зубов и рецидивирующим афтозным стоматитом (RAS).
Bramanti et al. в 2014 году сообщили, что ED чаще наблюдалась у детей с типичными желудочно-кишечными проявлениями, в то время как афты чаще встречались при немой и недиагностированной целиакии [14]. Зубные дефекты эмали (ED), связанные с целиакией, специфичны – они охватывают все четыре квадранта, с изменением цвета и поверхности эмали в результате минерализации зубов [5, 14, 15]. Другие дефекты эмали, такие как обесцвечивания или помутнения, особенно если они не симметричны или не хронологичны, считаются неспецифическими [16].
Зубные дефекты эмали у пациентов с целиакией может быть классифицирована в соответствии с классификацией Aine’s по четырём степеням – от дефектов цвета эмали (I степень) до тяжёлых структурных дефектов (IV степень) (таблица 1) [16]. Как упоминалось ранее, у пациентов с целиакией часто наблюдается рецидивирующий афтозный стоматит (RAS). Это состояние, характеризующееся несколькими афтами полости рта, жгучими язвами, которые могут появляться на не ороговевшей слизистой оболочке полости рта и обычно относятся к детскому или подростковому возрасту. Они обычно имеют круглую или яйцевидную форму, окружены эритематозным краем с жёлтым или серым дном [4, 16]. Эти поражения влияют на питание, речь или глотание и вызывают сильную боль [16]. Nieri et al. провели количественный мета-анализ для сравнения денатурации дефектов эмали и афт у здоровых людей по сравнению с пациентами с целиакией; они продемонстрировали, что последние могут страдать афтозным стоматитом в три раза чаще, чем здоровые контрольные группы, с распространённостью примерно 50% против 10–20% населения в целом [6, 14, 16].
Существует множество механизмов, ответственных за оральные проявления при целиакии, которые связаны с прямым воздействием расстройства чувствительности к глютену или последствиями мальабсорбции, с дефицитом железа, фолиевой кислоты и витамина (A-D-B12) [4, 15, 17]. Более того, церебральная энтеропатия вызывает изменение фосфо-кальциевого обмена, вызывая гипокальциемию и последующую деминерализацию зубов [15].
Что касается зубных дефектов эмали, то также сообщалось о наличии сходных последовательностей между глиадином и белками зубной эмали, распознаваемыми антителами целиакии [14]. Более того, как и при других аутоиммунных заболеваниях, аллели HLA, по-видимому, играют определённую роль в защите/стимулировании развития оральных симптомов. Например, HLA DQB1 играет защитную роль при дефектах эмали и рецидивируюшем афтозном стоматите при целиакии, в то время как аллели HLA DR52-53 чаще наблюдаются у детей с изменениями зубной эмали [14]. С другой стороны, RAS может зависеть от многих других факторов, таких как семейный анамнез, местная травма, стресс, гормональный дисбаланс или иммунные изменения, ВЗК, повышенная чувствительность к пище и дефицит питательных веществ [15, 16]. Тем не менее, люди, проявляющие RAS (рецидивирующий афтозный стоматит), должны рассматриваться как субъекты риска развития целиакии, несмотря на отсутствие каких-либо желудочно-кишечных симптомов, и они должны пройти диагностический процесс для исключения целиакии [4, 6]. Фактически, RAS, вызванный целиакией, обычно регрессирует на строгой безглютеновой диете (GFD) [14].
Другими проявлениями со стороны полости рта, которые могут проявляться у детей с целиакией в результате длительной мальабсорбции или неправильного питания, являются задержка прорезывания зубов, географический язык, атрофический глоссит и угловой хейлит [16]; ксеростомия также часто встречается. Одной из известных причин недостаточной выработки слюны у пациентов с целиакей является синдром Шегрена, и в этих случаях безглютеновая диета не оказывает благотворного влияния на симптоматику [17].
2.7. Очаговая алопеция Очаговая алопеция (АА) – это форма аутоиммунной алопеции без рубцов, при которой клинические проявления могут варьировать от небольших и чётко очерченных областей выпадения волос до полного отсутствия волос на коже головы. Это довольно распространённое заболевание среди населения в целом (распространённость составляет около 2%), поражающее все полы и возрасты. Диагноз основывается на трихоскопии и определяется по таким признакам, как волоски с восклицательным знаком, дистрофические волоски и желтые точки [4, 9].
АА считается дисиммунным заболеванием, характеризующимся потерей иммунитета к волосяным фолликулам, что приводит к разрушению фолликулов [4]. Связь между целиакией и очаговой алопецией (AA) была продемонстрирована несколькими исследованиями. Они показали повышенную распространённость антиглютеновых антител (AGA) у пациентов с очаговой алопецией (АА), особенно в тяжёлых формах [18, 19]. Более того, введение безглютеновой диеты может привести к значительному снижению тяжести и рецидива алопеции [18].
2.8. Кожный васкулит В нескольких исследованиях анализировалась связь между CD и кожным васкулитом, особенно лейкоцитокластическим. Последний, также называемый васкулитом гиперчувствительности, представляет собой васкулит мелких сосудов, вызванный отложением циркулирующего иммунокомплекса в стенках сосудов с активацией пути комплемента. Обычно это проявляется пальпируемой пурпурой, геморрагическими буллами, папулами, узелками или язвами и сопровождается повышенным титром антител к глютеновой фракции [7].
В литературе было опубликовано несколько статей, в основном описаний случаев, о кожном васкулите и ассоциации его с целиакией, в том числе самая последняя статья о 38-летней женщине с нелеченной целиакией и лейкоцитокластическим васкулитом, у которой была полная ремиссия поражений кожи после принятия строгой безглютеновой диеты [7, 9].
2.9. Другие кожные манифестации Другими кожными проявлениями, описанными в серии случаев у пациентов с CD, являются пузырчатка, наследственный ангионевротический отек, узловатая эритема, эритема с повышенным содержанием диутина, некролитическая мигрирующая эритема, болезнь витилиго, красный плоский лишай полости рта, дерматомиозит, порфирия, приобретённый гипертрихоз ланугиноза, гангренозная пиодермия, ихтиоидные дерматозы, пеллагра, генерализованная приобретённая слабость кожи и злокачественные новообразования кожи. Поскольку причинно-следственная связь между этими поражениями и целиакией ещё не установлена, эти серии случаев не детализированы в этом обзоре [7].
3. Неврологические проявления Взаимосвязь между целиакией и неврологическими расстройствами была впервые описана в 1966 году Cooke and Smith [20], которые наблюдали признаки мозжечковой атаксии и периферических нейропатий у некоторых пациентов с целиакией. В настоящее время, хотя глютеновая нейропатия и атаксия остаются наиболее распространенными [21], многие другие неврологические расстройства были связаны с целиакией, такие как головная боль, эпилепсия и когнитивные нарушения [22]. В целом, по оценкам, пятая часть пациентов с целиакией страдает неврологическими проявлениями [3]. Недавнее исследование Hadjivassiliou et al. [23] отметило, что на момент постановки диагноза у 67% пациентов уже имеются признаки неврологической дисфункции.
Однако точный патофизиологический процесс неврологического поражения при целиакии остается частично неясным. Безусловно, нервная система подвергается многим механизмам, опосредованным глютеном, включая перекрестно реагирующие антитела, отложение иммунных комплексов, прямую токсичность и изменение оси кишечная микробиота – мозг [24]. В последние годы некоторые авторы также выдвинули гипотезу о том, что неврологические расстройства могут быть следствием аномальной перфузии головного мозга [22, 25]. Используя однофотонную эмиссионную компьютерную томографию, они отметили наличие гипоперфузии головного мозга у пациентов с целиакией, что может быть связано с гиперемией кишечника и/или периваскулярным воспалением [22].
3.1. Атаксия Мозжечковая атаксия (CA – Cerebellar ataxia), также называемая глютеновой атаксией, является одним из первых неврологических симптомов и одним из наиболее частых у пациентов с целиакией [20]. Недавний систематический обзор оценил распространённость глютеновой атаксии в 0–6% среди пациентов с CD и отметил, что атаксия составляет более высокий процент неврологических проявлений у взрослых с целиакией по сравнению с детьми [22]. Мозжечковая атаксия может быть единственным и первым клиническим проявлением целиакии. Обычно он появляется в позднем среднем возрасте (55 лет) и без каких-либо других сопутствующих желудочно-кишечных симптомов [26]. В большинстве случаев (69%) симптомы выражены слабо и включают трудности с контролем рук и ног, изменение движений глаз и плохую координацию. Однако у трети пациентов мозжечковая атаксия (СА) приводит к прогрессирующему нарушению стабильности с умеренными/тяжёлыми проявлениями походки, которые требуют поддержки при ходьбе или даже использования инвалидной коляски [27].
С гистологической точки зрения у пациентов с глютеновой атаксией наблюдается особый тип неврологического дефицита, заключающийся в потере клеток Пуркинье. Этот ущерб был в первую очередь связан с дефицитом витаминов, таких как В1, В3, В6 и В12, которые были хорошо известными причинами неврологических расстройств [28]. Однако более поздние результаты продемонстрировали иммуноопосредованный патогенез [28]. Фактически, антиглютеновые антитела (AGA) и антителак тканевой трансглютаминазе (анти-tTG) (особенно tTG6) продемонстрировали реактивность с глубокими ядрами мозжечка ствола головного мозга и корковыми нейронами, что приводит к перекрёстной реакции с клетками Пуркинье и их последующему повреждению [21, 23, 28]. Таким образом, неудивительно, что распространённость циркулирующих антител АGAs и/или tTG6 оказалась выше у пациентов с целиакией с мозжечковой атаксией, чем у пациентов без неврологических проблем (73% против 40%) [23].
Диета, по-видимому, эффективна при атаксии, ассоциированной с глютеном – чем выше приверженность строгой безглютеновой диете, тем лучше восстанавливается функция мозжечка и смягчаются клинические проявления [28]. Эти эффекты, вероятно, обусловлены положительным влиянием исключения глютена на аутоиммунные механизмы. Однако облегчение симптомов атаксии с помощью безглютеновой диеты было доказано только у взрослых пациентов с целиакией. Следовательно, его полезность неясна среди детей [21].
3.2. Периферическая нейропатия Периферическая невропатия является вторым по распространённости неврологическим проявлением, о котором сообщают у пациентов с целиакией [20, 21]. Её распространённость колеблется от 2% до 23%, причём более высокие показатели среди женщин и пожилых пациентов [21, 23, 29]. Наличие периферической невропатии часто обнаруживается по лёгким субклиническим проявлениям, таким как более низкая чувствительность к болевому порогу, тёплому или кожному контакту, ощущению онемения или покалывания и затруднению письма [20, 30]. Обычно это описывается как симметричная невропатия, поэтому она поражает как руки, так и ноги и может постепенно приводить к нестабильности походки. Поскольку характерного симптома не существует, для подтверждения диагноза необходима биопсия кожи или нерва. В отличие от глютеновой атаксии, в случае невропатии гистологическое исследование выявляет потерю миелинизированных волокон [30]. Влияние безглютеновой диеты на периферическую невропатию до сих пор неясно. Некоторые исследования показывают, что GFD может улучшить нервную функцию и симптомы. Однако соблюдение диеты, по-видимому, не предотвращает развитие невропатии, и тяжесть заболевания не связана с продолжительностью диеты (GFD) [31].
3.3. Головная боль, эпилепсия и когнитивные расстройства Другими неврологическими проявлениями, связанными с целиакией (CD), являются головная боль, эпилепсия и когнитивные нарушения [22]. В начале 2000-х годов Cicarelli и соавт. наблюдали более высокую распространённость головной боли среди пациентов с целиакией и впервые использовали термин “глютеновая энцефалопатия” [32]. Это состояние характеризуется эпизодическими приступами головной боли, которые похожи на мигрень и поражают около 26% населения с целиакией [33]. С гистологической точки зрения, у пациентов с целиакией, страдающих головной болью, при магнитно-резонансной нейрографии (MRN – magnetic resonance neurography) наблюдаются некоторые изменения белого цвета. Эти поражения, по-видимому, связаны не столько с демиелинизацией, сколько с процессом сосудистого воспаления [30]. Соблюдение GFD (безглютеновой диеты) эффективно для улучшения симптомов и приводит к полному исчезновению головных болей у 75% пациентов. Точный механизм этого эффекта остаётся неясным, но, вероятно, он связан с уменьшением воспаления. Тем не менее, GFD не способна устранить аномалии белого вещества [33, 34].
Вместо этого Pfaender et al. собрали серию случаев, когда у детей с подтверждённой биопсией целиакией была эпилепсия и двусторонние затылочные кальцификаты [35]. Эта ассоциация была также описана другими авторами [36, 37], которые предположили, что генотипы HLA, предрасполагающие к целиакии (CD), могут быть такими же, как и генотипы, предрасполагающие к двусторонней затылочной кальцификации и эпилепсии [35]. Риск развития эпилепсии в популяции с целиакией увеличивается в 1,4 раза, при распространённости 1–6%. Однако ни этиопатогенез, ни корреляция между CD (целиакией) и эпилептическим кризом до конца не изучены [38]. Некоторые исследователи связывают наличие кальцификации головного мозга с процессом токсичности глютена [39, 40]. Проявления кризиса целиакии очень похожи на проявления эпилептического синдрома, включая затуманенное зрение и видение цветных точек, и они обычно хорошо контролируются противоэпилептическими препаратами [30]. Эффект безглютеновой диеты – GFD – очевиден у большинства пациентов, у которых он определяет лучший контроль над приступами, снижение употребления наркотиков и даже полное разрешение. Более того, GFD, по-видимому, останавливает развитие кальцификации головного мозга [36, 39].
Целиакия также может привести к нарушению когнитивных функций. О наличии когнитивных нарушений у пациентов с целиакией впервые сообщили Kinney et al. [41]. С тех пор многие исследования подтвердили корреляцию между целиакией и когнитивными нарушениями, но ее реальную распространённость по-прежнему трудно определить. На самом деле симптомы неспецифичны и различны как по тяжести, так и по продолжительности. Обычно они носят умеренный и преходящий характер и включают трудности с концентрацией внимания, невнимательность, трудности с поиском слов и эпизодические нарушения памяти. Состояние незначительных когнитивных изменений, известное как “туман в мозгу”, является наиболее распространённым симптомом среди пациентов с целиакией [42]. Однако в некоторых случаях когнитивные нарушения усугубляются и могут привести к спутанности сознания, дезориентации и даже слабоумию [42]. Для объяснения вредного процесса, вызванного глютеном, было предложено несколько механизмов. В настоящее время наиболее авторитетными являются две гипотезы. Первый приписывает когнитивный ущерб системному воспалению, вызванному CD, что также способствует воспалению головного мозга и последующему снижению скорости передачи нейронов. Второй обвиняет глютен в косвенном снижении уровня серотонина в мозге [42, 43]. С гистологической точки зрения у пациентов с когнитивными нарушениями не наблюдается особых рентгенологических нарушений; в лучшем случае может наблюдаться диффузная церебральная атрофия. По этой причине диагностика может быть проведена только с помощью нейропсихологических тестов [42]. Безглютеновая диета (GFD) эффективна при тумане в мозгу и других лёгких изменениях, которые часто полностью исчезают. Однако его влияние на более тяжёлые формы остаётся спорным [44].
4. Нейропсихиатрические манифестации
Связь между CD (целиакией) и психическими расстройствами известна, но она ещё не полностью признана и понята. Депрессия, тревога, синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ) и аутизм являются наиболее частыми психоневрологическими проявлениями у пациентов с целиакией [45]. Точный патофизиологический механизм психического поражения, вызванного глютеном, неясен. Однако могут быть задействованы как биологические, так и социальные факторы. Биологические объяснения включают процессы воспаления, аутоиммунную активность, состав микробиоты и взаимосвязь оси кишечник – мозг, но доказательств в этом отношении недостаточно, особенно из-за небольших размеров выборки исследований [45]. Вместо этого социальные последствия легче угадать. Они включают все возможные негативные последствия введения GFD (диеты, свободной от глютена), такие как социальная изоляция или избегание выхода на улицу из-за сложного управления питанием и риска заражения [45, 46].
4.1. Депрессия Smith et al. отметили, что депрессивные расстройства были более распространёнными и более тяжёлыми среди взрослых пациентов с целиакией [47]. Согласно недавнему систематическому обзору, риск развития депрессии в этой когорте выше со средней распространенностью 3,5% [45]. Повышенный риск объясняется различными биологическими гипотезами, такими как низкий уровень серотонина из-за мальабсорбции триптофана, сопутствующее наличие гипотиреоза и повышенная активность гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой оси [45, 46]. С другой стороны, соблюдение строгого режима питания может побудить пациентов избегать социальных ситуаций, связанных с едой, и испытывать более высокий уровень стресса из-за трудностей с приемом пищи и беспокойства. Все эти психосоциальные состояния, безусловно, способствуют возникновению и прогрессированию депрессии [46]. Поскольку диетический стресс является одной из возможных причин депрессивных проявлений, роль безглютеновой диеты является спорной. В некоторых исследованиях наблюдалось улучшение приверженности GFD, особенно после длительного приема [48], в то время как другие даже сообщали об ухудшении симптомов депрессии [45, 49].
4.2. Тревожность, ADHD, и аутизм Тревожные состояния чаще встречаются у пациентов с впервые диагностированной CD (целиакией). Фактически, введение GFD (
диеты, свободной от глиадина) приводит к тому, что субъект вносит множество изменений в привычки питания и образ жизни, что может привести к возбуждению и чувству стресса [46]. Однако это состояние обычно улучшается после 1 года безглютеновой диеты [49]. СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперакивность – ADHD) поражает около 1,4% пациентов с целиакией, риск которых выше по сравнению с общей популяцией [46]. Предварительное исследование Niederhofer et al. обнаружило “сверхэкспрессию” симптомов СДВГ в группе пациентов с целиакией, которая улучшилась у большинства из них (74%) после 6 месяцев диеты (GFD) [50]. Значительное увеличение риска развития также наблюдается при расстройствах аутистического спектра, при которых надлежащее соблюдение GFD, по-видимому, улучшает поведенческие симптомы [46]. Хотя взаимосвязь тревоги, СДВГ, аутизма и целиакии часто описывается, точные этиологические механизмы и конкретные биологические объяснения эффективности GFD остаются неясными и требуют дальнейшего изучения.
4.3. Другие психиатрические расстройства Доказательства, касающиеся взаимосвязи между целиакией и другими психическими расстройствами, очень ограничены и в основном публикуются в виде отчётов о случаях. Некоторые исследователи недавно выдвинули гипотезу о том, что пациенты с целиакией подвергаются более высокому риску расстройств пищевого поведения. Однако лишь в нескольких исследованиях изучалось влияние на них GFD [45]. Многие исследования показали улучшение симптомов у пациентов с шизофренией после введения безглютеновой диеты. Это побудило ученых исследовать возможную связь между CD и шизофренией, в том числе посредством исследования генетического сходства [51, 52]. Однако недавние исследования поставили под сомнение эту теорию и не выявили существенных корреляций [45]. Аналогичным образом, при биполярном расстройстве не наблюдалось существенных различий в распространённости и риске [45]..
5. Печёночные проявления Нередки случаи, когда целиакия включает в историю болезни признаки поражения печени. Повреждение печени может быть вызвано дисметаболическим состоянием, таким как неалкогольная жировая болезнь печени [53], или сопутствующим аутоиммунным заболеванием, таким как аутоиммунный гепатит [54]. Однако недавние исследования показали повышенный уровень аминотрансферазы у пациентов с целиакией без известных причин заболевания печени [55, 56]. Это состояние получило название “гепатит, вызванный глютеном”, с распространенностью 4–9%, о которой сообщают недавние исследования [57]. Обычно повреждение печени протекает в лёгкой форме и легко обратимо, в редких случаях приводя к печёночной недостаточности. За физиопатологическим механизмом гепатотоксичности стоит изменение проницаемости кишечника, что приводит к повышенному воздействию гепатотоксинов в портальной циркуляции [55]. Более того, в нескольких исследованиях сообщалось о гистологических доказательствах отложения аутоантител tTG2 в биопсиях печени у пациентов с целиакией, что свидетельствует об их прямом участии в гепатоцеллюлярном повреждении [3].
Таким образом, поиск целиакии следует проводить у субъектов, у которых нет симптомов хронического заболевания печени или других причин высокого уровня трансаминаз [55]. Тяжесть гипертрансаминаземии была связана с наличием мальабсорбции, высоким титром аутоантител к целиакии и тяжёлыми поражениями двенадцатиперстной кишки [12]. При проведении биопсии печени, как правило, у пациентов с устойчиво высоким уровнем печёночных ферментов, может наблюдаться стеатоз минимальной степени или реактивный неспецифический гепатит [55]. У пациентов с целиакией состояние печени, как правило, доброкачественное и обратимое – безглютеновая диета (GFD) обычно приводит к разрешению повреждения и нормализации трансаминаз в течение 6–12 месяцев [57].
Поскольку это часто может проявляться как изолированная гипертрансаминаземия при отсутствии других желудочно-кишечных симптомов, оно должно быть включено в дифференциальную диагностику гепатита [56]. Только в тех случаях, когда
целиакия не распознанв или не лечится, а поражение печени носит субклинический характер, следует опасаться прогрессирования поражения печени. Удивительно, но, как показали несколько исследований, GFD позволяет добиться клинического улучшения даже при этих более тяжёлых состояниях [56, 58]. Поэтому
целиакию необходимо тщательно исследовать у всех пациентов с гепатитом неизвестной этиологии, поскольку раннее выявление и лечение могут предотвратить прогрессирование тяжёлого заболевания печени [55].
6. Репродуктивные проявления Известно, что
целиакия может вызывать воспаление и нарушение всасывания. Оба эти состояния могут быть причиной или, по крайней мере, частично способствовать бесплодию [59]. Однако некоторые исследователи также предположили возможную роль аутоиммунитета, предполагая, что антитела против tTG (тканевой трансглютаминазе) могут быть ответственны за ингибирование ангиогенеза эндометрия [60]. Какова бы ни была причина, GFD кажется эффективной. Фактически, женщины с целиакией, проходящие GFD, имеют фертильность, сопоставимую со здоровыми [61, 62], тогда как у женщин, не проходящих GFD, может проявляться несколько состояний, таких как поздняя менопауза, вторичная аменорея, ранняя менопауза, выкидыши, преждевременная беременность и низкий вес новорожденного при рождении [62, 63, 64, 65]. В частности, риск повторных выкидышей у женщин с целиакией, которые не следуют безглютеновой диете, в восемь – девять раз выше, чем у населения в целом [66]. Как было замечено Fortunato et al. [67], распространённость репродуктивных расстройств выше у пациентов с целиакией по сравнению с общей популяцией, что позволяет предположить, как может быть полезно проводить тестирование на целакию у женщин, имеющих изменения во время беременности или бесплодие [67].
Таким образом, целиакию можно рассматривать как фактор риска бесплодия. Благоприятный ответ на GFD может оправдать серологический скрининг на целиакию среди женщин с бесплодием неизвестного происхождения [65, 68]. Тем не менее, не все исследования согласны с этой теорией. В недавнем мета-анализе авторы сообщили, что, используя более строгое определение целиакии (подтверждённое биопсией, требующей атрофии ворсинок III типа по Маршу), распространённость этого состояния у женщин с бесплодием должна быть аналогичной той, которая наблюдается в общей популяции [68]. Это контрастирует с мета-анализами, проведёнными Castano et al. и Singh et al. вместо этого ВОЗ обнаружила более высокую распространённость бесплодия у пациентов с целиакией (CD) [69, 70]. Одна из причин, по которой можно наблюдать это различие, может быть найдена в определении целиакии – некоторые исследования рассматривали тип I Марша как достаточный для диагностики заболевания, в то время как другие даже не использовали критерии Марша для диагностики. В мета-анализе Glimberg et al. диагноз целиакии должен был быть подтверждён биопсией, которая подтвердила III тип Марша и исключила пары, в которых основной проблемой было мужское бесплодие. Во втором анализе были оценены исследования, в которых для определения целиакии было достаточно наличия IgA tTG [71]. Однако авторы подчёркивают, что отсутствие фертильных женщин, используемых в качестве контроля, может быть ограничением, а также малое число участников в большинстве исследований [71]. Необходимы дальнейшие когортные исследования, чтобы лучше понять корреляцию между целиакией и бесплодием.
Ориентируясь на мужское население, у пациентов с целиакией могут наблюдаться аномалии сперматозоидов как с точки зрения морфологии, так и подвижности [72, 73]. Со строго биохимической точки зрения, в некоторых исследованиях сообщалось о состоянии резистентности к андрогенам, что означает высокий уровень тестостерона и высокие значения ЛГ [72, 73]. Однако устойчивость к андрогенам, по-видимому, реагирует на безглютеновую диету (GFD). Фактически, исследование, проведённое на 41 мужчине с целиакией, резистентных к андрогенам, показало, что GFD определяет нормализацию биохимических изменений [73].
7. Заболевания, связанные с эндокринологией В то время как кожные, нервно-психические, печёночные и репродуктивные проявления в основном регрессируют или даже исчезают после строгой GFD, эндокринологические изменения этого не делают. По этой причине последние обычно описываются как “сопутствующие заболевания” целиакии. Эти расстройства обычно характеризуются моногландулярным поражением (например, щитовидной железы), но они также могут быть полигландулярными [74]. Диагностика целиакии также может привести к определению аутоиммунного синдрома одной или нескольких желез [75]. Это подчеркивает важность осведомлённости и регулярного скрининга на наличие этих осложнений у пациентов с целиакией и наоборот [76].
7.1. Тип 1. Сахарный диабет и аутоиммунный тиреоидит Сахарный диабет 1 типа (СД1) и аутоиммунный тиреоидит (АТ) являются наиболее распространёнными эндокринопатиями среди больных целиакией. Первый обычно поражает детей и подростков [77, 78], в то время как второй чаще встречается среди взрослых [79, 80]. Общий патофизиологический процесс, основанный на аутоиммунном ответе, делает ассоциацию СД1 и АТ (аутоиммунный тиреоидит) с целиакией довольно лёгкой для клиницистов, которые часто запрашивают скрининг на целиакию у этой подгруппы пациентов.
7.2. Аутоиммунный полиэндокринный синдром У многих пациентов с целиакией также может наблюдаться аутоиммунный полиэндокринный синдром (APS – autoimmune polyendocrine syndrome) [81]. APS I типа часто развивается в подростковом возрасте и приводит к множественным эндокринным дефицитам, таким как кандидоз слизистой оболочки, дистрофия кожи и различные эндокринные расстройства, такие как гипопаратиреоз, болезнь Аддисона, СД1, гипогонадизм и тиреоидит. С другой стороны, АPS II типа развивается примерно в третьем-четвертом десятилетии жизни, чаще встречается у женщин и характеризуется аутоиммунным тиреоидитом, СД1 и болезнью Аддисона, при этом гипопаратиреоз встречается реже, а кожно-слизистый кандидоз отсутствует [82]. Хотя гипопаратиреоз редко регистрировался при одновременной целиакии [83], в недавнем отчёте подчёркивалось благотворное влияние GFD (безглютеновой диеты) на регуляцию кальция [84]. В исследовании шведского национального регистра [85] люди с целиакией, как дети, так и взрослые, имели положительную связь с болезнью Аддисона. Было обнаружено, что существует статистически значимая положительная связь между целиакией и последующей болезнью Аддисона (HR = 11,4; 95% доверительный интервал (ДИ) = 4.4–29.6) [85].
Было рекомендовано, чтобы пациенты с недостаточностью надпочечников, особенно те, кто не реагирует на заместительную гормональную терапию, прошли обследование на целиакию. Кроме того, пациенты с целиакией должны быть обследованы на предмет недостаточности надпочечников, особенно если она связана с повторной гипогликемией [82, 85, 86]. Другая форма аутоиммунного полигландулярного синдрома (APS), тип 3, может наблюдаться при отсутствии дефекта коры надпочечников. При развитии аутоиммунного гипофизита может развиться еще один АPS 4-го типа [87]. Итальянское исследование, включавшее детей и подростков, показало высокую частоту выявления (42%) антител к гипофизу у недавно диагностированных пациентов с целиакией [88]. Высокие уровни антител были связаны с нарушением роста, вероятно, из-за снижения инсулиноподобного фактора роста, что позволяет предположить, что аутоиммунный гипофизарный процесс может быть важен для индукции нарушения линейного роста при целиакии [88]. Ещё одним доказательством связи между целиакией и изменениями гипофиза является уровень пролактина, который повышен у недавно диагностированных педиатрических пациентов с целиакией [89]. В этом случае значения пролактина снижались в течение нескольких месяцев безглютеновой диеты [90].
7.3. Невысокий рост (гипостатура) Низкий рост является распространённым внекишечным проявлением CD, которое, в отличие от других эндокринологических изменений, чувствительно к GFD (
свободной от глютена диете) [12]. Ранняя диагностика и лечение детей с целиакией связаны с ранним догоняющим ростом в течение первых 2–3 лет с возможностью достижения нормального роста во взрослом возрасте [91]. Мальабсорбция, вторичная по отношению к атрофии ворсинок, вероятно, является причиной этого состояния, но нельзя исключать, что воспалительный процесс, особенно повышение уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α и IL-1), может привести к нарушению секреции гормона роста [89]. Неспособность идентифицировать целиакию была связана с меньшим ростом во взрослом возрасте по сравнению с таковым в нормальной популяции [92].
Van Rijn et al. сообщалось, что у 2–8% пациентов с низким ростом без предварительной эндокринологической оценки причиной их состояния была целиакия [93]. Эти данные были подтверждены недавним систематическим обзором, включающим 3759 пациентов, у которых распространённость целиакии, подтверждённая биопсией, варьировала от 7,4% до 11,6% для всех причин и идиопатического низкого роста [94]. Поэтому важно проводить скрининг пациентов с низким ростом, как детей, так и взрослых, на наличие целиакии.
8. Выводы В заключение следует отметить, что внекишечные проявления целиакии не так уж редки. Они могут включать различные симптомы и признаки, которые должны быть известны и быстро распознаны клиницистами, учитывая, что своевременный диагноз оказывает значительное прогностическое влияние на пациентов.