N Engl J Med 2024; VOL. 391 NO. 6 538-548 DOI: 10.1056/NEJMra2301292 Published August 7, 2024

Frailty in Older Adults

Дряхлость (Хрупкость) у пожилых людей

Dae Hyun Kim, M.D., Sc.D., M.P.H. and Kenneth Rockwood, M.D.

Перевод Г.Е. Заика (11.08.2024)

Аббревиатуры:
AMPK – AMP-activated protein kinase – АМФ-активируемая протеинкиназа
FRAIL – Fatigue, Resistance, Ambulation, Illnesses, and Loss of Weight – (опросник) Усталость, сопротивляемость, передвижение, болезни и потеря веса
mTOR – mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина у млекопитающих
Дряхлость – это клинически идентифицируемое состояние сниженного физиологического резерва и повышенной уязвимости к широкому спектру неблагоприятных последствий для здоровья [1–5]. Дряхлость становится более распространенным явлением по мере старения населения. В докладе, охватывающем 62 страны мира, отмечается, что распространенность слабости среди людей, проживающих в общинах, варьировалась от 11% среди людей в возрасте от 50 до 59 лет до 51% среди тех, кому было 90 лет и старше [6]. Пожилые люди, находящиеся в больницах неотложной помощи и домах престарелых, проживающие в странах с низким и средним уровнем дохода, а также лица с социально уязвимым статусом подвергаются повышенному риску развития слабости [7].
В этом обзоре мы сначала дадим краткий обзор дряхлости, включая биологические механизмы, измерение и клиническое ведение. За этим обзором следует обсуждение подходов к индивидуализации клинического ведения на основе уровня дряхлости пациента и вмешательств для снижения дряхлости и связанных с ней последствий для здоровья. Наконец, мы отмечаем имеющиеся в настоящее время пробелы в фактических данных и предлагаем будущие направления масштабного управления дряхлостью в нашем стареющем обществе.

Определения хрупкости
Несмотря на существование различных определений, преобладают два понятия дряхлости: дряхлость как синдром и дряхлость как состояние накопленного дефицита здоровья. С каждым возрастом дряхлость становится все более распространенным явлением и предсказывает неблагоприятные последствия для здоровья [1, 2]. Эти два понятия идентифицируют различные субпопуляции как хрупкие. Фенотип слабости Фрида (Fried) [2, 8] описывает клинический синдром, возникающий в результате изменения метаболизма в сочетании с аномальными реакциями на стресс. Характерными признаками являются истощение (первое проявление), слабость, медлительность, гиподинамия и потеря веса (последнее проявление) [9]. Наличие или отсутствие и степень дряхлости определяются количеством присутствующих черт: человек считается «крепким», если ни одна из черт не присутствует, «предхрупким», если присутствует одна или две, и «хрупким», если присутствуют от трех до пяти. Наличие всех пяти признаков указывает на критический переход, при этом риск смерти резко возрастает, а вероятность обращения вспять уменьшается [10]. Фенотип слабости Фрида (Fried frailty phenotype) отличается от наличия множественных сопутствующих расстройств и инвалидности [11].
Ключевые моменты
Дряхлость у пожилых людей
• Оценка слабости позволяет клиницистам прогнозировать исходы и риски состояний здоровья, нацеливаться на проведение научно обоснованных вмешательств и адаптировать клиническое лечение, включая решения о стрессовом лечении.
• Оценка дряхлости должна использоваться не как удобный способ отказа от потенциально эффективного лечения, а скорее как инструмент для облегчения ухода, ориентированного на пациента.
• Лечение должно быть направлено на увеличение физиологического резерва с целью повышения устойчивости и устойчивости, а также предотвращения или смягчения стрессоров.
• Вмешательства, доказавшие свою эффективность в клинических испытаниях (например, физические упражнения, прием пищевых добавок и всесторонняя гериатрическая оценка), не всегда демонстрировали аналогичную эффективность в рутинной медицинской помощи, что указывает на проблемы с реализацией.
• Польза рутинного скрининга старческой астении была показана в клинических контекстах высокого риска (например, в онкологии и хирургии); Его польза в первичной медико-санитарной помощи еще предстоит установить.
Концепция дряхлости как накопления дефицита фокусируется на состоянии плохого здоровья из-за сложного возрастного дефицита [1, 12]. Выбор дефицита для оценки зависит от контекста и доступной информации (например, результаты обследования, всесторонняя гериатрическая оценка, электронные медицинские карты, административные данные или биомаркеры) и может включать диагнозы, когнитивные и физические нарушения, инвалидность, плохое состояние питания и лабораторные аномалии. Степень дряхлости количественно оценивается с помощью индекса дряхлости, который представляет собой количество дефицитов, присутствующих в процентном отношении к общему числу оцениваемых дефицитов, при этом оценивается не менее 30 дефицитов [1]. В большинстве исследований менее 1% участников имеют индекс дряхлости выше 0,70, что указывает на дефицитное бремя, которое угрожает выживанию [1]. Несмотря на призывы к достижению консенсуса по определению слабости раз и навсегда,13 как фенотип дряхлости Фрида, так и подход «накопление дефицита» остаются в силе.
Биология дряхлости
Наше нынешнее понимание биологических механизмов дряхлости развивается и является неполным [1, 2, 14]. Считается, что процессы ускоренного старения на субклеточном и клеточном уровнях, включая хроническое воспаление, клеточное старение, митохондриальную дисфункцию и нарушение чувствительности питательных веществ [15, 16] приводят к дисфункции во многих физиологических системах, а затем к клиническим проявлениям дряхлости. Вопрос о том, может ли нацеливание на эти биологические процессы предотвратить или обратить вспять дряхлость, является активной областью исследований. Поскольку большинство исследований на сегодняшний день являются доклиническими, остается неясным, как эти результаты могут быть применены к людям.
Хроническое воспаление, которое может возникать в ответ на неинфекционные триггеры, такие как клеточное старение и митохондриальная дисфункция, подавляет экспрессию фактора роста и увеличивает катаболизм, тем самым способствуя саркопении и дряхлости [17]. Генетически измененные мыши, у которых отсутствует противовоспалительный цитокин-интерлейкин-10, имеют повышенный уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови, сниженное потребление кислорода и мышечную слабость. Вызванные повреждением ДНК, раковыми мутациями и окислительным стрессом, некоторые клетки вступают в состояние постоянной остановки клеточного цикла (клеточное старение), во время которого они остаются жизнеспособными и выделяют провоспалительные молекулы (секреторный фенотип, связанный со старением) [19]. Сенолитические агенты, такие как дазатиниб и кверцетин, удаляют стареющие клетки, что приводит к уменьшению воспаления и метаболической дисфункции у мышей с ожирением, улучшению податливости легких и уменьшению слабости у мышей с идиопатическим легочным фиброзом, а также к восстановлению возрастной потери костной массы у мышей [19]. Хроническое воспаление также может ослаблять иммунный ответ [20], повышая восприимчивость к инфекциям и ухудшая иммунный ответ после вакцинации.
Другим ключевым механизмом, участвующим в развитии дряхлости, является митохондриальная дисфункция, вызванная мутациями в митохондриальной ДНК, дестабилизацией комплексов дыхательной цепи и нарушениями в митохондриальном гомеостазе. Последствиями являются снижение выработки клеточной энергии, увеличение производства активных форм кислорода и воспаление [14]. В исследовании мышей с нокаутом супероксиддисмутазы 1 высокий уровень окислительного стресса приводил к потере веса, мышечной слабости, отсутствию физической активности и истощению, которые смягчались диетическими ограничениями [21]. У людей митохондриальная дисфункция в скелетных мышцах связана с мышечной слабостью, непереносимостью физических нагрузок и усталостью [22]. Уменьшенное количество копий митохондриальной ДНК, маркер истощения митохондрий, коррелирует с фенотипом дряхлости Fried [23] и дряхлостью дефицита-накопления [24].
Нерегулируемое восприятие питательных веществ также участвует в развитии дряхлости. Пути восприятия питательных веществ включают в себя мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR – mammalian target of rapamycin) комплекса 1 (сенсор питательных веществ), а также АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK – AMP-activated protein kinase) и сиртуины 1 и 3 (датчики дефицита питательных веществ) [16]. Активируя пути AMPK и сиртуина и ингибируя путь mTOR, ограничение калорий приносит пользу для здоровья и долголетия [25]. У макак-резусов долгосрочное ограничение калорий предотвратило фенотип дряхлости Fried (Фрида) и уменьшило мышечную слабость, медлительность, отсутствие физической активности и истощение по сравнению с приемом пищи в неограниченном количестве.26 Ингибирование пути mTOR рапамицином, активация AMPK метформином или активация сиртуинов 1 и 3 предшественником никотинамида адениндинуклеотида улучшали мышечную массу и функцию в животных моделях [14].
Старение связано с гормональными изменениями, такими как снижение уровня анаболических гормонов (например, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона и гормона роста или инсулиноподобного фактора роста 1) и увеличение катаболических гормонов (например, кортизола) [14]. Эти гормональные изменения подавляют рост скелетных мышц и способствуют их разрушению, что может способствовать потере упругости (способности восстанавливаться после стресса) и дряхлости.
Измерение хрупкости
Существует множество инструментов для измерения дряхлости, большинство из которых предсказывают неблагоприятные исходы для здоровья. Инструменты краткого скрининга в изобилии подходят для использования в амбулаторных и стационарных условиях, в отделении неотложной помощи и предоперационных клиниках. Эти инструменты основаны на отчете пациента (например, опросник FRAIL [Fatigue, Resistance, Ambulation, Illnesses, and Loss of Weight (Усталость, сопротивляемость, передвижение, болезни и потеря веса)] [27], клиническая оценка (Например, Clinical Frailty Scale {шкала клинической слабости} [28]), или электронные медицинские карты [29]. Скорость ходьбы (<0,8 м в секунду) имеет 99% чувствительность для выявления фенотипа хрупкости Фрид (Fried frailty phenotype) [30]. Однако простые инструменты редко предоставляют достаточную информацию для снижения риска с помощью индивидуальных планов лечения или специализированных вмешательств. Многодоменные инструменты, основанные на комплексной гериатрической оценке (Например, индекс дефицитно-накопительной слабости – deficit-accumulation frailty index [1] и Эдмонтонская шкала хрупкости – Edmonton Frail Scale [31]) может выявлять обратимые состояния или целевые области для вмешательств. Комплексная гериатрическая оценка – это многомерная оценка, проводимая многопрофильной командой или экспертом-клиницистом с целью определения медицинского, функционального, физического, психологического и социально-экологического статуса пожилого человека с целью разработки скоординированного и комплексного плана лечения и последующего наблюдения (более подробная информация представлена в Дополнительном приложении, с полным текстом этой статьи можно ознакомиться в NEJM.org). Для принятия решений о стрессовых методах лечения (например, химиотерапии или хирургическом вмешательстве) инструменты, протестированные в конкретных группах населения, могут быть лучшим выбором, чем общие инструменты для прогнозирования результатов лечения. Руководство по выбору инструмента для оценки слабости и электронные калькуляторы для часто используемых инструментов доступны по адресу eFrailty.org.
Показатели производительности (например, скорость ходьбы и сила хвата) могут зависеть от острых состояний и могут быть непрактичными для использования госпитализированными пациентами. Инструменты, которые не предполагают тестирования производительности, могут быть полезны для таких пациентов. Чтобы избежать приписывания симптомов острого заболевания слабости, оценка должна включать в себя опрос о состоянии здоровья в недавнем прошлом (например, за 2 недели до времени оценки). Знание предыдущего статуса дряхлости может выявить траекторию здоровья пожилого человека и может стать основой для ежегодного обзора [32]. Ухудшение траекторий фенотипа дряхлости Фрида и дефицитно-накопительной дряхлости связано с более высоким риском смерти9,32 и снижением качества жизни [33]. Следует соблюдать осторожность при сравнении результатов работы с различными инструментами для лечения слабости. Изменение оценки фенотипа дряхлости Фрида [34] или изменение перечня дефицитов, используемого в индексе дряхлости [35], что является обычной практикой при измерении состояний здоровья, специфичных для конкретного контекста (например, состояние здоровья пациента, оцениваемого перед операцией), может привести к несогласованным оценкам. Во избежание неправильного толкования следует указать используемый инструмент для устранения слабости. Доступны рекомендации, позволяющие сравнивать часто используемые инструменты для лечения слабости [36].
Скрининг и лечение дряхлости
Имеющиеся в настоящее время доказательства в отношении скрининга и вмешательств по лечению старческой астении ограничены. Большинство клинических испытаний, в которых оценивали вмешательства при слабой астении, были небольшими, с гетерогенными популяциями исследований и неоднородными инструментами скрининга, вмешательствами и показателями исходов, что способствовало низкому качеству доказательств [37–41]. Несмотря на эти ограничения, было показано, что некоторые вмешательства улучшают слабость и связанные с ней исходы (например, снижение подвижности, мышечной силы и функционального состояния, а также повышенный риск падений). Несмотря на то, что оценка дряхлости использовалась для определения приемлемости для участия в этих исследованиях, остается неопределенность в отношении эффективности рутинного скрининга дряхлости по сравнению с обычной помощью в улучшении исходов и снижении использования медицинской помощи и затрат. Полезность скрининга старческой астении была наиболее ярко показана в онкологии [42, 43] и хирургии [44, 45]. Вмешательства, доказавшие свою эффективность в контролируемой среде клинических испытаний, не всегда демонстрировали аналогичную эффективность в более прагматичных, рутинных контекстах оказания медицинской помощи. Но, вместо того, чтобы делать вывод о том, что эти вмешательства неэффективны, мы должны приложить больше усилий для понимания того, как лучше всего внедрять эти вмешательства и использовать их преимущества в рутинной медицинской помощи.
Подход к клиническому ведению управляемой дряхлости
Концепция дряхлости может быть полезным инструментом в клинической практике, позволяя клиницистам прогнозировать исходы и риски возрастных состояний здоровья, нацеливаться на проведение научно обоснованных вмешательств и адаптировать клиническое ведение, включая решения о стрессовых методах лечения (например, химиотерапии и обширной хирургии). Оценка степени дряхлости у пожилого человека в диапазоне от здоровой до тяжелой может обеспечить основу для применения фактических данных и принципов гериатрической помощи (рис. 1). Цель состоит из двух частей: во-первых, увеличить физиологический резерв для повышения устойчивости (минимизировать ущерб от стрессоров) и устойчивости (восстановить), а во-вторых, предотвратить или смягчить стрессоры. Уход за людьми без слабости должен быть сосредоточен на повышении физиологического резерва за счет здорового образа жизни, лечения хронических заболеваний и профилактики.

Рисунок 1. Предложен подход к оказанию клинической помощи пациентам пожилого возраста в зависимости от степени астении.
При подозрении на дряхлость следует провести тщательное медицинское обследование или всестороннюю гериатрическую оценку для выявления провоцирующих и усугубляющих факторов, а также для определения целей для вмешательства. Потенциально высокопродуктивными клиническими мишенями являются депрессия, анемия, гипотензия, гипотиреоз, дефицит витамина B12, нестабильные состояния здоровья и побочные эффекты лекарственных препаратов [48]. Целью лечения является сохранение физиологического резерва и предотвращение стрессоров с целью максимизации функционирования и качества жизни, руководствуясь целями пациента и степенью дряхлости.
Слабость делает пожилых людей более уязвимыми к рискам, связанным с лечением. Важной частью лечения является снижение опасности рутинного ухода для пациентов со слабой слабостью. Наличие дряхлости не должно использоваться как удобная причина для отказа от потенциально эффективного лечения, а скорее как возможность облегчить уход, ориентированный на пациента. Согласование лечения с приоритетами здоровья пациента может снизить бремя лечения и нежелательного ухода [49]. Несмотря на то, что необходимо свести к минимуму полипрагмазию и избегать потенциально неподходящих лекарств для пациентов со слабым здоровьем, некоторые методы лечения (например, физические упражнения [50]) могут быть очень полезными для таких пациентов. Включение слабости в прогностическую модель улучшает оценку ожидаемой продолжительности жизни, что, в свою очередь, помогает принимать решения о скрининге рака [51]. Персонализированные, адаптивные стратегии преодоления, такие как поддержание повседневных дел в привычной обстановке, поддержание социальных связей и мобилизация ресурсов, могут помочь пациентам заботиться о себе и поддерживать социальные роли, несмотря на ограничения, налагаемые слабостью [52].
По мере прогрессирования слабости важна социальная поддержка для обеспечения соблюдения планов ухода и помощи в управлении здоровьем и повседневной деятельности. Повышенная уязвимость делает вакцинацию и изменение домашней обстановки важными для предотвращения стрессовых факторов, которых можно избежать.
Выявление людей со старческой слабостью, которые приближаются к концу жизни (конечная стадия дряхлости), может быть сложной задачей из-за непредсказуемых моделей функционального снижения. Эти люди часто обладают всеми чертами фенотипа дряхлости Фрида [10], индекс дефицитно-накопительной слабости приближается к 0,70 [1], или полная зависимость от помощи в уходе за собой [28]. Руководство может сосредоточиться на обеспечении комфорта и уважения достоинства с помощью паллиативной помощи и хосписной помощи.
Вмешательства при дряхлости
В таблице 1 обобщены доказательства из мета-анализов и систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих вмешательства по предотвращению или уменьшению слабости и связанных с ней исходов в различных популяциях пациентов. В целом, вмешательства, которые воздействуют на ряд физиологических систем (например, физические упражнения и всесторонняя гериатрическая оценка), эффективны в уменьшении дряхлости, в то время как вмешательства, направленные на одну физиологическую аномалию (например, гормональная терапия), не показали эффективности.
Таблица 1. Доказательства в отношении вмешательств по профилактике или улучшению слабости и связанные с ней клинические исходы.*
3.3. Посредническая роль отзывчивого родительства в эмпатии матери и ребенка
В этом исследовании использовался плагин PROCESS из SPSS 27.0 для анализа и оценки посреднического эффекта отзывчивого воспитания. Косвенный эффект был значимым при оценке посреднического эффекта и оценке доверительного интервала с помощью непараметрического процентного бутстрепа с поправкой на отклонение (повторная выборка 1000 раз), и когда 95% доверительный интервал не содержал 0, это указывало на то, что косвенный эффект был значимым. Результаты показали, что посреднический эффект отзывчивого родительства между эмпатией матери и ребенка составил 0,19. 95% доверительный интервал составил (0,10, 0,30), а эффект опосредования был значительным. Более того, после учета опосредующей переменной отзывчивого родительства, независимая переменная, материнская эмпатия, не оказала существенного влияния на зависимую переменную, эмпатию младенца. Кроме того, доверительный интервал был (−0,12, 0,17), который содержит 0. Таким образом, отзывчивое родительство опосредует влияние материнской эмпатии на эмпатию младенцев (рис. 1).
Made on
Tilda