Аббревиатуры:AMPK – AMP-activated protein kinase – АМФ-активируемая протеинкиназа
FRAIL – Fatigue, Resistance, Ambulation, Illnesses, and Loss of Weight – (опросник) Усталость, сопротивляемость, передвижение, болезни и потеря веса
mTOR – mammalian target of rapamycin – мишень рапамицина у млекопитающих
Дряхлость – это клинически идентифицируемое состояние сниженного физиологического резерва и повышенной уязвимости к широкому спектру неблагоприятных последствий для здоровья [1–5]. Дряхлость становится более распространенным явлением по мере старения населения. В докладе, охватывающем 62 страны мира, отмечается, что распространенность слабости среди людей, проживающих в общинах, варьировалась от 11% среди людей в возрасте от 50 до 59 лет до 51% среди тех, кому было 90 лет и старше [6]. Пожилые люди, находящиеся в больницах неотложной помощи и домах престарелых, проживающие в странах с низким и средним уровнем дохода, а также лица с социально уязвимым статусом подвергаются повышенному риску развития слабости [7].
В этом обзоре мы сначала дадим краткий обзор дряхлости, включая биологические механизмы, измерение и клиническое ведение. За этим обзором следует обсуждение подходов к индивидуализации клинического ведения на основе уровня дряхлости пациента и вмешательств для снижения дряхлости и связанных с ней последствий для здоровья. Наконец, мы отмечаем имеющиеся в настоящее время пробелы в фактических данных и предлагаем будущие направления масштабного управления дряхлостью в нашем стареющем обществе.
Определения хрупкостиНесмотря на существование различных определений, преобладают два понятия дряхлости: дряхлость как синдром и дряхлость как состояние накопленного дефицита здоровья. С каждым возрастом дряхлость становится все более распространенным явлением и предсказывает неблагоприятные последствия для здоровья [1, 2]. Эти два понятия идентифицируют различные субпопуляции как хрупкие. Фенотип слабости Фрида (Fried) [2, 8] описывает клинический синдром, возникающий в результате изменения метаболизма в сочетании с аномальными реакциями на стресс. Характерными признаками являются истощение (первое проявление), слабость, медлительность, гиподинамия и потеря веса (последнее проявление) [9]. Наличие или отсутствие и степень дряхлости определяются количеством присутствующих черт: человек считается «крепким», если ни одна из черт не присутствует, «предхрупким», если присутствует одна или две, и «хрупким», если присутствуют от трех до пяти. Наличие всех пяти признаков указывает на критический переход, при этом риск смерти резко возрастает, а вероятность обращения вспять уменьшается [10]. Фенотип слабости Фрида (Fried frailty phenotype) отличается от наличия множественных сопутствующих расстройств и инвалидности [11].
Ключевые моменты
Дряхлость у пожилых людей• Оценка слабости позволяет клиницистам прогнозировать исходы и риски состояний здоровья, нацеливаться на проведение научно обоснованных вмешательств и адаптировать клиническое лечение, включая решения о стрессовом лечении.
• Оценка дряхлости должна использоваться не как удобный способ отказа от потенциально эффективного лечения, а скорее как инструмент для облегчения ухода, ориентированного на пациента.
• Лечение должно быть направлено на увеличение физиологического резерва с целью повышения устойчивости и устойчивости, а также предотвращения или смягчения стрессоров.
• Вмешательства, доказавшие свою эффективность в клинических испытаниях (например, физические упражнения, прием пищевых добавок и всесторонняя гериатрическая оценка), не всегда демонстрировали аналогичную эффективность в рутинной медицинской помощи, что указывает на проблемы с реализацией.
• Польза рутинного скрининга старческой астении была показана в клинических контекстах высокого риска (например, в онкологии и хирургии); Его польза в первичной медико-санитарной помощи еще предстоит установить.
Концепция дряхлости как накопления дефицита фокусируется на состоянии плохого здоровья из-за сложного возрастного дефицита [1, 12]. Выбор дефицита для оценки зависит от контекста и доступной информации (например, результаты обследования, всесторонняя гериатрическая оценка, электронные медицинские карты, административные данные или биомаркеры) и может включать диагнозы, когнитивные и физические нарушения, инвалидность, плохое состояние питания и лабораторные аномалии. Степень дряхлости количественно оценивается с помощью индекса дряхлости, который представляет собой количество дефицитов, присутствующих в процентном отношении к общему числу оцениваемых дефицитов, при этом оценивается не менее 30 дефицитов [1]. В большинстве исследований менее 1% участников имеют индекс дряхлости выше 0,70, что указывает на дефицитное бремя, которое угрожает выживанию [1]. Несмотря на призывы к достижению консенсуса по определению слабости раз и навсегда,13 как фенотип дряхлости Фрида, так и подход «накопление дефицита» остаются в силе.
Биология дряхлостиНаше нынешнее понимание биологических механизмов дряхлости развивается и является неполным [1, 2, 14]. Считается, что процессы ускоренного старения на субклеточном и клеточном уровнях, включая хроническое воспаление, клеточное старение, митохондриальную дисфункцию и нарушение чувствительности питательных веществ [15, 16]
приводят к дисфункции во многих физиологических системах, а затем к клиническим проявлениям дряхлости. Вопрос о том, может ли нацеливание на эти биологические процессы предотвратить или обратить вспять дряхлость, является активной областью исследований. Поскольку большинство исследований на сегодняшний день являются доклиническими, остается неясным, как эти результаты могут быть применены к людям.
Хроническое воспаление, которое может возникать в ответ на неинфекционные триггеры, такие как клеточное старение и митохондриальная дисфункция, подавляет экспрессию фактора роста и увеличивает катаболизм, тем самым способствуя саркопении и дряхлости [17]. Генетически измененные мыши, у которых отсутствует противовоспалительный цитокин-интерлейкин-10, имеют повышенный уровень интерлейкина-6 в сыворотке крови, сниженное потребление кислорода и мышечную слабость. Вызванные повреждением ДНК, раковыми мутациями и окислительным стрессом, некоторые клетки вступают в состояние постоянной остановки клеточного цикла (клеточное старение), во время которого они остаются жизнеспособными и выделяют провоспалительные молекулы (секреторный фенотип, связанный со старением) [19]. Сенолитические агенты, такие как дазатиниб и кверцетин, удаляют стареющие клетки, что приводит к уменьшению воспаления и метаболической дисфункции у мышей с ожирением, улучшению податливости легких и уменьшению слабости у мышей с идиопатическим легочным фиброзом, а также к восстановлению возрастной потери костной массы у мышей [19]. Хроническое воспаление также может ослаблять иммунный ответ [20], повышая восприимчивость к инфекциям и ухудшая иммунный ответ после вакцинации.
Другим ключевым механизмом, участвующим в развитии дряхлости, является митохондриальная дисфункция, вызванная мутациями в митохондриальной ДНК, дестабилизацией комплексов дыхательной цепи и нарушениями в митохондриальном гомеостазе. Последствиями являются снижение выработки клеточной энергии, увеличение производства активных форм кислорода и воспаление [14]. В исследовании мышей с нокаутом супероксиддисмутазы 1 высокий уровень окислительного стресса приводил к потере веса, мышечной слабости, отсутствию физической активности и истощению, которые смягчались диетическими ограничениями [21]. У людей митохондриальная дисфункция в скелетных мышцах связана с мышечной слабостью, непереносимостью физических нагрузок и усталостью [22]. Уменьшенное количество копий митохондриальной ДНК, маркер истощения митохондрий, коррелирует с фенотипом дряхлости Fried [23] и дряхлостью дефицита-накопления [24].
Нерегулируемое восприятие питательных веществ также участвует в развитии дряхлости. Пути восприятия питательных веществ включают в себя мишень рапамицина у млекопитающих (mTOR – mammalian target of rapamycin) комплекса 1 (сенсор питательных веществ), а также
АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK – AMP-activated protein kinase) и сиртуины 1 и 3 (датчики дефицита питательных веществ) [16]. Активируя пути AMPK и сиртуина и ингибируя путь mTOR, ограничение калорий приносит пользу для здоровья и долголетия [25]. У макак-резусов долгосрочное ограничение калорий предотвратило фенотип дряхлости Fried (Фрида) и уменьшило мышечную слабость, медлительность, отсутствие физической активности и истощение по сравнению с приемом пищи в неограниченном количестве.
26 Ингибирование пути mTOR рапамицином, активация AMPK метформином или активация сиртуинов 1 и 3 предшественником никотинамида адениндинуклеотида улучшали мышечную массу и функцию в животных моделях [14].
Старение связано с гормональными изменениями, такими как снижение уровня анаболических гормонов (например, дегидроэпиандростерона сульфата, тестостерона и гормона роста или инсулиноподобного фактора роста 1) и увеличение катаболических гормонов (например, кортизола) [14]. Эти гормональные изменения подавляют рост скелетных мышц и способствуют их разрушению, что может способствовать потере упругости (способности восстанавливаться после стресса) и дряхлости.
Измерение хрупкостиСуществует множество инструментов для измерения дряхлости, большинство из которых предсказывают неблагоприятные исходы для здоровья. Инструменты краткого скрининга в изобилии подходят для использования в амбулаторных и стационарных условиях, в отделении неотложной помощи и предоперационных клиниках. Эти инструменты основаны на отчете пациента (например,
опросник FRAIL [
Fatigue, Resistance, Ambulation, Illnesses, and Loss of Weight (Усталость, сопротивляемость, передвижение, болезни и потеря веса)] [27], клиническая оценка (Например, Clinical Frailty Scale {шкала клинической слабости} [28]), или электронные медицинские карты [29]. Скорость ходьбы (<0,8 м в секунду) имеет 99% чувствительность для выявления фенотипа хрупкости Фрид (Fried frailty phenotype) [30]. Однако простые инструменты редко предоставляют достаточную информацию для снижения риска с помощью индивидуальных планов лечения или специализированных вмешательств. Многодоменные инструменты, основанные на комплексной гериатрической оценке (Например, индекс дефицитно-накопительной слабости – deficit-accumulation frailty index [1] и Эдмонтонская шкала хрупкости – Edmonton Frail Scale [31]) может выявлять обратимые состояния или целевые области для вмешательств. Комплексная гериатрическая оценка – это многомерная оценка, проводимая многопрофильной командой или экспертом-клиницистом с целью определения медицинского, функционального, физического, психологического и социально-экологического статуса пожилого человека с целью разработки скоординированного и комплексного плана лечения и последующего наблюдения (более подробная информация представлена в Дополнительном
приложении, с полным текстом этой статьи можно ознакомиться в NEJM.org). Для принятия решений о стрессовых методах лечения (например, химиотерапии или хирургическом вмешательстве) инструменты, протестированные в конкретных группах населения, могут быть лучшим выбором, чем общие инструменты для прогнозирования результатов лечения. Руководство по выбору инструмента для оценки слабости и электронные калькуляторы для часто используемых инструментов доступны по адресу eFrailty.org.
Показатели производительности (например, скорость ходьбы и сила хвата) могут зависеть от острых состояний и могут быть непрактичными для использования госпитализированными пациентами. Инструменты, которые не предполагают тестирования производительности, могут быть полезны для таких пациентов. Чтобы избежать приписывания симптомов острого заболевания слабости, оценка должна включать в себя опрос о состоянии здоровья в недавнем прошлом (например, за 2 недели до времени оценки). Знание предыдущего статуса дряхлости может выявить траекторию здоровья пожилого человека и может стать основой для ежегодного обзора [32]. Ухудшение траекторий фенотипа дряхлости Фрида и дефицитно-накопительной дряхлости связано с более высоким риском смерти
9,32 и снижением качества жизни [33]. Следует соблюдать осторожность при сравнении результатов работы с различными инструментами для лечения слабости. Изменение оценки фенотипа дряхлости Фрида [34] или изменение перечня дефицитов, используемого в индексе дряхлости [35], что является обычной практикой при измерении состояний здоровья, специфичных для конкретного контекста (например, состояние здоровья пациента, оцениваемого перед операцией), может привести к несогласованным оценкам. Во избежание неправильного толкования следует указать используемый инструмент для устранения слабости. Доступны рекомендации, позволяющие сравнивать часто используемые инструменты для лечения слабости [36].
Скрининг и лечение дряхлостиИмеющиеся в настоящее время доказательства в отношении скрининга и вмешательств по лечению старческой астении ограничены. Большинство клинических испытаний, в которых оценивали вмешательства при слабой астении, были небольшими, с гетерогенными популяциями исследований и неоднородными инструментами скрининга, вмешательствами и показателями исходов, что способствовало низкому качеству доказательств [37–41]. Несмотря на эти ограничения, было показано, что некоторые вмешательства улучшают слабость и связанные с ней исходы (например, снижение подвижности, мышечной силы и функционального состояния, а также повышенный риск падений). Несмотря на то, что оценка дряхлости использовалась для определения приемлемости для участия в этих исследованиях, остается неопределенность в отношении эффективности рутинного скрининга дряхлости по сравнению с обычной помощью в улучшении исходов и снижении использования медицинской помощи и затрат. Полезность скрининга старческой астении была наиболее ярко показана в онкологии [42, 43] и хирургии [44, 45]. Вмешательства, доказавшие свою эффективность в контролируемой среде клинических испытаний, не всегда демонстрировали аналогичную эффективность в более прагматичных, рутинных контекстах оказания медицинской помощи. Но, вместо того, чтобы делать вывод о том, что эти вмешательства неэффективны, мы должны приложить больше усилий для понимания того, как лучше всего внедрять эти вмешательства и использовать их преимущества в рутинной медицинской помощи.
Подход к клиническому ведению управляемой дряхлости Концепция дряхлости может быть полезным инструментом в клинической практике, позволяя клиницистам прогнозировать исходы и риски возрастных состояний здоровья, нацеливаться на проведение научно обоснованных вмешательств и адаптировать клиническое ведение, включая решения о стрессовых методах лечения (например, химиотерапии и обширной хирургии). Оценка степени дряхлости у пожилого человека в диапазоне от здоровой до тяжелой может обеспечить основу для применения фактических данных и принципов гериатрической помощи (
рис. 1). Цель состоит из двух частей: во-первых, увеличить физиологический резерв для повышения устойчивости (минимизировать ущерб от стрессоров) и устойчивости (восстановить), а во-вторых, предотвратить или смягчить стрессоры. Уход за людьми без слабости должен быть сосредоточен на повышении физиологического резерва за счет здорового образа жизни, лечения хронических заболеваний и профилактики.