Рисунок 3. Концентрации сывороточной амилазы, изоамилазы поджелудочной железы (PIso) и липазы в течение пяти дней подряд у двух других испытуемых. Концентрации трипсина также наблюдаются в одном из двух. Ферменты аномально повышены только в течение 1 дня у одного субъекта и в течение 2 дней у другого. Значения показаны как кратные верхнему нормальному пределу (пунктирная линия) (из [9]). В другом исследовании [11] мы оценивали, могут ли мутации гена муковисцидоза играть этиологическую роль в этой форме гиперэнзимемии поджелудочной железы. Мы изучили 70 пациентов с гиперэнзимемией и обнаружили, что частота этих мутаций была аналогична частоте, обнаруженной в общей популяции, что исключает этиологическую роль этого гена. У этих же испытуемых мы также рассчитали частоту мутаций в генах SPINK1 и PRSS1; опять же, не было никакой существенной разницы по отношению к общей популяции (будет опубликовано).
Кроме вышеупомянутых исследований, об этом состоянии было написано очень мало. В письме редактору, появившемся после публикации первой статьи об этом синдроме [5], Cavallini et al. [12] сообщили о группе из 30 здоровых испытуемых, у которых была панкреатическая гиперферментемия, у 13 из которых также была гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия. Эти авторы предположили, что аномальное повышение сывороточных панкреатических ферментов в их исследуемой группе было вызвано стеатозом поджелудочной железы, который, в свою очередь, был вызван дислипидемией. Диагноз стеатоза поджелудочной железы был поставлен этими исследователями на основании ультразвукового исследования гиперэхогенной поджелудочной железы. Этот вывод, однако, несостоятелен по двум причинам: во-первых, потому, что нет доказательств того, что стеатоз поджелудочной железы действительно существует у людей; и, во-вторых, потому, что вера в то, что ультразвуковая гиперэхогенность поджелудочной железы с уверенностью указывает на наличие жира в этом органе, в значительной степени отброшена [13, 14]. Кроме того, мы только что опубликовали исследование [14], в котором мы использовали магнитно-резонансную томографию, чтобы определить, является ли поджелудочная железа 18 здоровых людей с дислипидемией и доброкачественной панкреатической гиперферментемией жировой поджелудочной железой, но мы не обнаружили признаков жировой инфильтрации поджелудочной железы ни у одного из обследованных субъектов.
В другом письме редактору, написанном в ответ на эту первую статью [5], группа испанских авторов [15] сообщила о пяти случаях спорадической гиперферментемии поджелудочной железы, указав, что их случаи были похожи на те, которые описаны в опубликованной статье.
Наконец, в 1991 году была опубликована работа [16], в которой сообщалось о трёх причинах гиперамилаземии плюс гиперлипаземии без видимой причины. Авторы пришли к выводу, что, хотя субклиническое повреждение поджелудочной железы нельзя было исключить, это открытие оставалось неопределённым по значимости. Однако у одного из трёх испытуемых ранее действительно был острый панкреатит, а другой был алкоголиком, что затрудняло утверждение об отсутствии возможных причин гиперферментемии, по крайней мере, в этих двух случаях.
У некоторых пациентов с доброкачественной гиперферментемией поджелудочной железы, за которыми я наблюдал, также был обнаружен синдром Жильбера [17], явно доброкачественное повышение уровня креатинфосфокиназы или синдром Роуленда (Rowland's syndrome) [18], или повышенные трансаминазы при отсутствии заболеваний печени [19]. Неизвестно, связаны ли эти состояния каким-то образом или их связь случайна.
Недавно я наблюдал здоровую молодую женщину, у которой был разделённая поджелудочная железа и гиперферментемия поджелудочной железы, о связи с которой также сообщали другие авторы [20]. В этом случае также мы не знаем, является ли ассоциация случайной или существует причинно-следственная связь.
В другом случае, внешне здоровый 56-летний мужчина был направлен ко мне 8 лет назад по поводу гиперферментемии поджелудочной железы. У него не было никаких признаков или симптомов заболевания поджелудочной железы, а клиническое обследование, УЗИ брюшной полости и компьютерная томография дали отрицательные результаты. К сожалению, он вернулся через год, когда у него развилась желтуха, и в этот момент визуализационные исследования выявили наличие рака поджелудочной железы. Возникает вопрос, было ли начальное повышение уровня ферментов ранним проявлением рака поджелудочной железы, или у этого пациента была доброкачественная гиперферментемия поджелудочной железы, на которую позже наложился рак поджелудочной железы? С практической точки зрения этот случай показывает нам, что все пациенты с явно доброкачественной гиперферментемией поджелудочной железы старше 50 лет должны находиться под наблюдением в течение 1–2 лет, прежде чем гиперферментемия будет признана доброкачественной.
Что касается диагноза, то в дополнение к клиническому анамнезу и физикальному обследованию, обычного анализа крови, включая тесты на функцию печени и почек, ультразвукового исследования брюшной полости и компьютерной томографии, как правило, достаточно для исключения заболеваний поджелудочной железы. Я часто выполняю магнитно-резонансную томографию с секретином, главным образом, для исследования вирсунгова протока и исключения наличия небольших внутрипротоковых опухолей, панкреатического отдела или других сопутствующих заболеваний поджелудочной железы. Эндоскопическое ультразвуковое исследование может быть выполнено в особых случаях, главным образом, когда ранее упомянутые визуализирующие исследования являются отрицательными, но клиническое подозрение на раннюю опухоль остается [21, 22].
Важно отметить, что диагноз доброкачественной гиперферментемии поджелудочной железы не следует ставить до тех пор, пока не пройдет период наблюдения продолжительностью не менее 1–2 лет, в течение которого отсутствуют симптомы или признаки заболевания поджелудочной железы, а структура поджелудочной железы остается нормальной. Другим простым и полезным диагностическим критерием являются ежедневные колебания значений ферментов от высоких до низких или наоборот, которые могут наблюдаться при доброкачественном синдроме.
Подводя итог, можно сказать, что основными выводами этих исследований являются:
1. Доброкачественная гиперферментемия поджелудочной железы – это новый синдром, характеризующийся повышением уровня панкреатических ферментов в сыворотке крови при отсутствии заболевания поджелудочной железы; он встречается либо в спорадической, либо в семейной форме. К настоящему времени было зарегистрировано около 140 случаев заболевания, включая взрослых и детей, при соотношении мужчин и женщин примерно 1,5:1. Она протекает бессимптомно и обычно обнаруживается случайно.
2. Гиперферментемия присутствует как при базальных состояниях, так и после стимуляции поджелудочной железы секретином. Она сохраняется с течением времени при значительных колебаниях концентрации ферментов в сыворотке крови, включая частые нормализации, которые могут происходить изо дня в день. Примерно в 90–95% случаев повышаются сывороточные уровни всех ферментов поджелудочной железы; в остальных 5–10% повышаются уровни только амилазы или, реже, только липазы. Уровни ферментов обычно находятся в диапазоне от 1,5 до 3–4 раз выше нормы, при этом уровень липазы и трипсина часто выше, чем амилазы.
3. CFTR, SPINK1 и PRSS1 генные мутации, по-видимому, не играют роли в этиологии гиперэнзимемии.
4. После первоначального обнаружения гиперферментемии поджелудочной железы должно пройти не менее 1–2 лет, прежде чем её можно будет считать доброкачественной. Важно помнить, что, даже если редко (1–2% случаев), очевидно доброкачественная гиперферментемия поджелудочной железы может быть первым клиническим признаком опухоли поджелудочной железы.
5. Правильная диагностика этой формы гиперферментемии важна, поскольку она убеждает пациента с этой аномалией в том, что синдром является доброкачественным и что у него нет заболевания поджелудочной железы, а также потому, что это может предотвратить многочисленные и сложные диагностические тесты или госпитализацию.
Практические моменты • Доброкачественная гиперферментемия поджелудочной железы – это новый синдром, который встречается у здоровых людей, при отсутствии заболевания поджелудочной железы, в спорадической или семейной форме; он протекает бессимптомно и обычно обнаруживается случайно.
• Он сохраняется с течением времени при значительных колебаниях концентрации ферментов в сыворотке крови, включая частые нормализации, которые могут происходить изо дня в день. Уровни ферментов обычно находятся в диапазоне от 1,5 до 3–4 раз выше нормы, при этом уровень липазы выше, чем амилазы.
• Мутации в генах CFTR, SPINK1 и PRSS1 не играют роли в его этиологии.
• После первоначального обнаружения гиперэнзимемии должно пройти не менее 1–2 лет, прежде чем её можно будет считать доброкачественной.
Программа исследований · Изучить возможные генетические факторы, ответственные за гиперферментемию.
· Установить частоту этой гиперэнзимемии в общей популяции.
· Установить, существует ли семейная связь с раком поджелудочной железы.
· Убедиться, что анатомические изменения вирсунгова протока не связаны с этиологией гиперэнзимемии
Статус конфликта интересов Не декларирован.
References 1. Berk J.E., Kizu H., Wilding P., Searcy R.L.
Macroamylasemia: a newly recognized cause for elevated serum amylase activity. N Engl J Med. 1967;
277: 941-946
View in Article Scopus (124) PubMedCrossref Google Scholar 2. Warshaw A.L., Lee K.H.
Macroamylasemia and other chronic nonspecific hyperamylasemias: chemical oddities or clinical entities?. Am J Surg. 1978;
135: 488-493
View in Article Scopus (31) PubMed Abstract Full Text PDFGoogle Scholar 3. Levitt M.D., Ellis C.J., Meier P.B.
Extrapancreatic origin of chronic unexplainedhyperamylasemia. N Engl J Med. 1980;
302: 670-671
View in Article Scopus (39) PubMed Crossref Google Scholar 4. Warshaw A.L., Hawboldt M.M.
Puzzling persistent hyperamylasemia, probably neitherpancreatic non pathologic. Am J Surg. 1988;
155: 453-456
View in Article Scopus (28) PubMed Abstract Full Text PDF Google Scholar 5. Gullo L.
Chronic nonpathological hyperamylasemia of pancreatic origin.Gastroenterology. 1996;
110: 1905-1908
View in Article Scopus (73) PubMed Abstract Full Text Full Text PDF Google Scholar 6. Gullo L.
Familial pancreatic hyperenzymemia. Pancreas. 2000;
20: 158-160
View in Article Scopus (51) PubMed Crossref Google Scholar 7. Gullo L., Migliori M.
Benign pancreatic hyperenzymemia in children. Eur J Pediatr. 2007;
166: 125-129
View in Article Scopus (20) PubMed Crossref Google Scholar 8. Gullo L., Ventrucci M., Barakat B., Migliori M., Tomassetti P., Pezzilli R.
Effect of secretin on serum pancreatic enzymes and on the Wirsung duct in chronic nonpathological pancreatic hyperenzymemia. Pancreatology. 2003;
3: 191-194
View in Article Scopus (19) PubMed Abstract Full Text PDF Google Scholar 9. Gullo L.
Day-to-day variations of serum pancreatic enzymes in benign pancreatic hyperenzymemia. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;
5: 70-74
View in Article Scopus (31) PubMed AbstractFull Text Full Text PDF Google Scholar 10. Cook L.J., Musa O.A., Case R.M.
Intracellular transport of pancreatic enzymes. Scand J Gastroenterol. 1996;
31: 1-5.
View in Article Scopus (27) PubMed Crossref Google Scholar 11. Gullo L., Mantovani V, Manca M., Migliori M., Bastagli L., Pezzilli R.
Mutations of the CFTR gene in idiopathic pancreatic hyperenzymemia. Pancreas. 2005;
31: 350-352
View in Article Scopus (18)PubMed Crossref Google Scholar 12. Cavallini G., Frulloni L., Vaona B., Di Francesco V., Bovo P.
Is hyperamylasemia related to dyslipidemia?. Gastroenterology. 1997;
112 ([Letter to the Editor]): 1058
View in Article Scopus (22) PubMedAbstract Full Text Full Text PDF Google Scholar 13. Gullo L.
Benign pancreatic hyperenzymemia or Gullo's syndrome. J Pancreas. 2006;
7 ([Letter to the Editor]): 241-242
View in Article Google Scholar 14. Gullo L., Salizzoni E., Serra C., Calculli L., Bastagli L., Migliori M.,
Can pancreatic steatosis explain the finding of pancreatic hyperenzymemia in subjects with dyslipidemia?. Pancreas. 2006;
33: 351-353
View in Article Scopus (22) PubMed Crossref Google Scholar 15. Martinez J., Gomez A., Palazon J.M., Gutierrez A., Perez-Mateo M.,
Asymptomatic chronichyperamilasemia of unknown origin: an infrequent entity?. Gastroenterology. 1997;
112 ([Letter to the Editor]): 1057
View in Article Scopus (10) PubMed Abstract Full Text Full Text PDF Google Scholar 16. Ventrucci M., Pezzilli R., Festi D.
Clinical significance of chronic hyperamylasemia. Dig Dis Sci. 1991;
36: 1517-1522
View in Article Scopus (12) PubMed Crossref Google Scholar 17. Gilbert A., Leerboullet P.
La cholémie simple familiare. Sem Med Paris. 1901;
21: 241-243
View in Article Google Scholar 18. Rowland L.P., Willner J., Cerri C., Di Mauro S., Miranda A.
Approaches to the membranetheory of Duchenne muscular dystrophy. in: Angelini C. Danieli G.A. Fontanari D. Muscular dystrophyresearch: advances and new trends. Excerpta Medica, Amsterdam1980: 3-13
View in Article Google Scholar 19. Gullo L., Migliori M., Tomassetti P., Steinberg W.,
Pancreatic hyperenzymaemia andhypertransaminasaemia in healthy subjects. Report of three cases. Dig Liv Dis. 2003;
35: 58-60
View in Article Scopus (7) PubMed Abstract Full Text Full Text PDF Google Scholar 20. Mortelé K.J., Wiesner W., Zou K.H., Ros P.R., Silverman S.G.
Asymptomatic nonspecificserum hyperamylasemia and hyperlipasemia: spectrum of MRCP findings and clinical implications. Abdom Imaging. 2004;
29: 109-114
View in Article Scopus (23) PubMed Crossref Google Scholar 21. Brentnall T.A., Bronner M.P., Byrd D.R., Haggitt R.C., Kimmey M.B.,
Early diagnosis and treatment of pancreatic dysplasia in patients with a family history of pancreatic cancer. Ann Intern Med. 1999;
131: 247-255
View in Article Scopus (315) PubMed Crossref Google Scholar 22. Canto M.I., Goggins M., Hruban R.H., Petersen G.M., Giardiello F.M., Yeo C. et al.
Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals: a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;
4: 766-781
View in Article Scopus (430) PubMed Abstract Full Text Full Text PDF Google Scholar Article Info Publication History Accepted: March 28, 2007
Received: November 16, 2006
Identification DOI:
https://doi.org/10.1016/j.dld.2007.03.005 Related Articles ·
Benign pancreatic hyperenzymemia: Gullo's syndrome Parisi et al.
Digestive and Liver Disease Preview Full-Text PDF ·
Benign pancreatic hyperenzymemia: The diagnostic puzzle R. Pezzilli
Digestive and Liver DiseaseAugust 31, 2007
Preview Full-Text PDF ·
PO20 BENIGN PANCREATIC HYPERENZYMEMIA, A CONDITION YET TO BE STUDIEDStellato et al.
Digestive and Liver Disease Preview Full-Text PDF ·
Pancreatic morpho-functional imaging as a diagnostic approach for chronic asymptomatic pancreatic hyperenzymemia Di Leo et al.
Digestive and Liver DiseaseSeptember 9, 2016
PreviewFull-Text PDF ·
Pancreatic ductal abnormalities by secretin-MRCP in asymptomatic subjects with chronic pancreatic hyperenzymemia Mariani et al.
igestive and Liver Disease PreviewFull-Text PDFHome