БОЛЕЗНЬ КАВАСАКИ
Научный обзор по материалам зарубежной литературы
Г.Е. Заика
2021 г.
Глава 2. Природа (этиология) болезни Кавасаки
АББРЕВИАТУРЫ:
АКШ – аортокоронарное шунтирование
БК – болезнь Кавасаки
ЛМП – люминальная миофибробластическая пролиферация
ОКС – острый коронарный синдром
РА – ротационная атеротомия
ТПА – активатор плазминогена тканевого типа (tPA)
ФРП – фракционный резерв потока
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
ACS – Acute Coronary Syndrom – острый коронарный синдром
AHA – American Heart Association – Американская ассоциация сердца
Ao – aorta - аорта
AoV – aortic valve – аортальный клапан
AR – aortic regurgitation – аортальная регургитация
BLK – B-cell lymphoid kinase – В-клеточная лимфоидная киназа
BSA – body surface area – площадь поверхности тела
CABG – coronary artery bypass grafting – аортокоронарное шунтирование
CMRI – cardiac magnetic resonance imaging – магнитно-резонансная томография сердца
COX – cyclooxygenase – циклооксигеназа
CTA – computed tomographic angiography – компьютерная томографическая ангиография
DES – drug-eluting stent – стент с лекарственным элюированием
DSE – dobutamine stress echocardiography – добутаминовая стресс-эхокардиография
FFR – fractional flow reserve – фракционный резерв потока
INR – international normalized ratio – международное нормализовнное отношение
ITPKC – Inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – инозитол 1,4,5-трисфосфаткиназа-С
IV – intravenous – внутривенно
IVIG – Intravenous immunoglobulin – внутривенным иммуноглобулином
IVUS – Intravascular ultrasound – внутрисосудистый ультразвук
KD – Kawasaki disease – Кавасаки болезнь
KDSS – KD shock syndrome – шоковый синдром болезни Кавасаки
LAD – left anterior descending – левая передняя ниходящая (артерия)
LMCA – left main coronary artery – левая главная коронарная артерия
LMP – luminal myofibroblastic proliferation – люминальная миофибробластическая пролиферация
LMWH – low-molecular-weight heparin – низкомолекулярный гепарин
LV – left ventricle – левый желудочек
MET – metabolic equivalent of task – метаболический эквивалент задачи
MPI – myocardial perfusion imaging – перфузионная визуализация миокарда
MR – mitral regurgitation – митральная регургитация
NFAT – nuclear factor of activated T cells – нуклеарный фактор актиированных Т-клеток
NM – nuclear medicine – ядерная медицина
NT-proBNP – N-terminal moiety of B-type natriuretic peptide – N-концевая часть натрийуретического пептида В-типа
OCT – optical coherence tomography – оптическая когерентная томография
PCIs – Percutaneous coronary interventions – чрескожные коронарные вмешательства
PTT – partial thromboplastin time – парциальное тромбопластиновое время
RCA – right coronary artery – правая коронарная артерия
RV – right ventricle – правый желудочек
SMR – standardized mortality ratio – Cтандартизованный коэффициент смертности
tPA – tissue-type plasminogen activator – активатор плазминогена тканевого типа
UFH – unfractionated heparin – нефракционировнный гепарин
АКШ – аортокоронарное шунтирование
БК – болезнь Кавасаки
ЛМП – люминальная миофибробластическая пролиферация
ОКС – острый коронарный синдром
РА – ротационная атеротомия
ТПА – активатор плазминогена тканевого типа (tPA)
ФРП – фракционный резерв потока
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
ACS – Acute Coronary Syndrom – острый коронарный синдром
AHA – American Heart Association – Американская ассоциация сердца
Ao – aorta - аорта
AoV – aortic valve – аортальный клапан
AR – aortic regurgitation – аортальная регургитация
BLK – B-cell lymphoid kinase – В-клеточная лимфоидная киназа
BSA – body surface area – площадь поверхности тела
CABG – coronary artery bypass grafting – аортокоронарное шунтирование
CMRI – cardiac magnetic resonance imaging – магнитно-резонансная томография сердца
COX – cyclooxygenase – циклооксигеназа
CTA – computed tomographic angiography – компьютерная томографическая ангиография
DES – drug-eluting stent – стент с лекарственным элюированием
DSE – dobutamine stress echocardiography – добутаминовая стресс-эхокардиография
FFR – fractional flow reserve – фракционный резерв потока
INR – international normalized ratio – международное нормализовнное отношение
ITPKC – Inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – инозитол 1,4,5-трисфосфаткиназа-С
IV – intravenous – внутривенно
IVIG – Intravenous immunoglobulin – внутривенным иммуноглобулином
IVUS – Intravascular ultrasound – внутрисосудистый ультразвук
KD – Kawasaki disease – Кавасаки болезнь
KDSS – KD shock syndrome – шоковый синдром болезни Кавасаки
LAD – left anterior descending – левая передняя ниходящая (артерия)
LMCA – left main coronary artery – левая главная коронарная артерия
LMP – luminal myofibroblastic proliferation – люминальная миофибробластическая пролиферация
LMWH – low-molecular-weight heparin – низкомолекулярный гепарин
LV – left ventricle – левый желудочек
MET – metabolic equivalent of task – метаболический эквивалент задачи
MPI – myocardial perfusion imaging – перфузионная визуализация миокарда
MR – mitral regurgitation – митральная регургитация
NFAT – nuclear factor of activated T cells – нуклеарный фактор актиированных Т-клеток
NM – nuclear medicine – ядерная медицина
NT-proBNP – N-terminal moiety of B-type natriuretic peptide – N-концевая часть натрийуретического пептида В-типа
OCT – optical coherence tomography – оптическая когерентная томография
PCIs – Percutaneous coronary interventions – чрескожные коронарные вмешательства
PTT – partial thromboplastin time – парциальное тромбопластиновое время
RCA – right coronary artery – правая коронарная артерия
RV – right ventricle – правый желудочек
SMR – standardized mortality ratio – Cтандартизованный коэффициент смертности
tPA – tissue-type plasminogen activator – активатор плазминогена тканевого типа
UFH – unfractionated heparin – нефракционировнный гепарин
До настоящего времени в каждой обстоятельной статье о болезни Кавасаки упоминается, что «хотя болезнь Кавасаки (КД) является ведущей причиной приобретённых заболеваний сердца у детей в развитых странах, её этиология остаётся неизвестной». Точно так же не утихают попытки установить определённую инфекционную природу болезни, так как «Инфекционная причина КД кажется благоприятной из-за клинических особенностей заболевания, его возрастного распределения и сезонности [Burns J.C. et al., 2004; Son MB et Newburger JW., 2013].
Однако, по нашему мнению, сформировавшие более 50 лет тому назад представления о клинической картине заболевания – развитие спустя некоторое время после начала какой-либо острой вирусной инфекции, активное вовлечение кожных покровов и слизистых оболочек и лимфоидного аппарата, установленные патофизиологические нарушения настолько типичны не для острого моноэтиологического, а для иммунопатологического процесса, одного из многих известных, что давно уже следует сосредоточиться на поисках обстоятельств, которые в различных комбинациях у разных пациентов формируют это заболевание, а также на том, как предупредить этот иммунопатологический процесс.
Пока результаты исследований не указывают на то, как предупредить болезнь Кавасаки при наличии факторов риска, но десятки работ установили ценность применения тех или иных лечебных мероприятий в профилактике наиболее грозного осложнения БК – повреждения коронарных артерий. Установлены и некоторые предвестники аномального развития коронарных артерий и пути преодоления такого развития.
Однако, несмотря на только что изложенное, обсуждение респираторных вирусов в контексте болезни Кавасаки и Кавасаки-подобных синдромов не может быть прекращено по следующей причине: пациенты с KDобычно имеют предшествующую респираторную вирусную инфекцию. Клиницисты не должны отвергать диагноз KD на основании наличия респираторных симптомов и ризнаков присутствия того или иного ресираторного вируса или других микроорганизмов – стафилококков, стрептококков и, возможно, других патогенных или условнопатогенных микроорганизмов. Кроме того, положительный результат теста на один из респираторных вирусов не должен использоваться для исключения диагноза KD.
В целом современные исследования подтверждают более ранние данные о том, что у большого числа пациентов с KD имеются респираторные симптомы и признаки вирусной нуклеиновой кислоты в носоглотке. Это исследования показали, что большой процент пациентов с KD имеют параллельный или недавний анамнез респираторных вирусных инфекций и что клиницисты не должны отвергать диагноз KD на основании наличия респираторных или желудочно-кишечных симптомов или исключительно на основании результатов положительного респираторного вирусного ПЦР-теста. Кроме того, многочисленные данные подтверждают рекомендацию о том, что положительный результат теста на респираторный вирус, независимо от обнаруженного вируса, не должен использоваться для исключения диагноза KD, особенно в сложных для диагностики случаях[H.I. Kushner et al., 2008; R. Uehara & E.D. Belay, 2012].
Для выяснения этиологии и/или выявления более чувствительного и специфичного диагностического теста (не вирусологического!, так как вопрос о вирусах, как об этиологическом начале KD решён!) для этого важного педиатрического заболевания необходим постоянный поиск.
Именно учащение KD на фоне пандемии SARS-CoV-2 свидетельствует о том, что инфекции, в том числе вирусные (в большинстве случаев заболевания KD) необходимы для возникновения болезни Кавасаки, но только в виде триггера, хотя и мощного. Кроме того, несколько похожих на KD мультисистемных воспалительных заболеваний у детей, на которые указывают некоторые авторы, как на состояния, с которыми нужно дифференцировать KD, и описанный при SARS-CoV-2-инфекции мультивоспалительный системный синдром у детей (MIS-C), он же PMIS – педиатрический мултисистемный воспалительный синдром – реже, но также замеченный у взрослых во время COVID-19-пандемии, убедительно доказывают, что возможности ранней диагностики, распознавания, адекватного лечения, улучшения исходов (для коронарных артерий, в первую очередь) и, возможно, профилактики не только KD, но и сходных с нею тяжёлых заболеваний с серьёзными последствиями лежит на пути не поиска единственного агента, а глубокого изучения общебиологических закономерностей этого сложного, но типичного для ряда близких ситуаций процесса. Такое изучение начато, и на нём следует сосредоточить усилия.
Поскольку в некоторых случаях KD, например, по данным Jessica L. Turnier et al. (2014), 14% из 222 пациентов не имели положительного результата Мультиплексной полимеразной цепной реакции (МПЦР – МPCR) для вирусного тестирования, в виде триггера могут выступать и другие факторы. Но большая частота именно вирусного триггерного воздействия позволяет полагать, что определённая доля профилактики столь серьёзного по своим последствиям заболевания (а может быть – синдрома, как будет видно из дальнейших исследований патогенеза и факторов риска KD) лежит на пути профилактики самых разнообразных острых респираторных вирусных заболеваний, включая и общегигиенические, и общебиологические, и специфические меры их предупреждения.
Jessica L. Turnier et al. [2014] приводят данные, которые позволяют усомниться в точности частоты связи KD именно с вирусными агентами. Их исследования обнаружили наиболее частую связь БК с рино- и энтеровирусами, но они же показали большую длительность присутствия ДНК и РНК некоторых вирусов в носоглоточной слизи: так для риновирусов она составила до 5–6 недель. Не исключено, что за это время в качестве триггера мог выступить другой, возможно, не инфекционный агент. Однако, ведущую роль вирусных агентов в качестве спускового крючка KD (и, вероятно, других мультисистемных воспалительных синдромов) трудно оспаривать, так как, по мнению большинства исследователей, большая часть пациентов с KD имеют сопутствующие респираторные симптомы. Возможно, именно большая длительность действия на иммунную и сопряжённые с ней системы хозяина имеет решающее значение в развитии неадекватной реакции последних на это даже слабое воздействие.
Так, сравнительно недавнее исследование тайваньских детей показало, что половина пациентов с KD была положительной на респираторные вирусы, по данным ПЦР. Кроме того, у этих пациентов было обнаружено большое разнообразие вирусов, причём наиболее распространёнными также были риновирусы [Baker A.L. et al., 2009].
Jessica L. Turnier et al. [2014] провели исследование, заслуживающее наибольшего внимания в аспекте обсуждаемого вопроса: они использовали стандартную практику сбора промывки носоглотки для вирусной диагностики в рамках обследования пациентов с подозрением на KD. Промывные воды носоглотки оценивали с помощью панели респираторных вирусов xTag (Luminex Molecular Diagnostics, Austin, TX), которая выявляет 16 респираторных вирусов и их подтипов. Эти вирусы и подтипы включали следующие: грипп А (сезонные подтипы Н1 и Н3); вирусы гриппа В; вирус парагриппа человека 1-4 типов; аденовирус; респираторно-синцитиальный вирус типов А и В; метапневмовирус человека; человеческие коронавирусы 229E, OC43, HKU1 и NL63; и человеческий риновирус/энтеровирус. Данные приведены в следующей таблице:
ТАБЛИЦА 1. Вирусы, обнаруженные у пациентов с болезнью Кавасаки, и сравнение с вирусами, обнаруженными во всех образцах, представленных в микробиологическую лабораторию CHCO (Children’sHospital Colorado – Детской больницы Колорадо) для вирусного тестирования в течение одного и того же периода времени (из Jessica L. Turnier et al., 2014)
Однако, по нашему мнению, сформировавшие более 50 лет тому назад представления о клинической картине заболевания – развитие спустя некоторое время после начала какой-либо острой вирусной инфекции, активное вовлечение кожных покровов и слизистых оболочек и лимфоидного аппарата, установленные патофизиологические нарушения настолько типичны не для острого моноэтиологического, а для иммунопатологического процесса, одного из многих известных, что давно уже следует сосредоточиться на поисках обстоятельств, которые в различных комбинациях у разных пациентов формируют это заболевание, а также на том, как предупредить этот иммунопатологический процесс.
Пока результаты исследований не указывают на то, как предупредить болезнь Кавасаки при наличии факторов риска, но десятки работ установили ценность применения тех или иных лечебных мероприятий в профилактике наиболее грозного осложнения БК – повреждения коронарных артерий. Установлены и некоторые предвестники аномального развития коронарных артерий и пути преодоления такого развития.
Однако, несмотря на только что изложенное, обсуждение респираторных вирусов в контексте болезни Кавасаки и Кавасаки-подобных синдромов не может быть прекращено по следующей причине: пациенты с KDобычно имеют предшествующую респираторную вирусную инфекцию. Клиницисты не должны отвергать диагноз KD на основании наличия респираторных симптомов и ризнаков присутствия того или иного ресираторного вируса или других микроорганизмов – стафилококков, стрептококков и, возможно, других патогенных или условнопатогенных микроорганизмов. Кроме того, положительный результат теста на один из респираторных вирусов не должен использоваться для исключения диагноза KD.
В целом современные исследования подтверждают более ранние данные о том, что у большого числа пациентов с KD имеются респираторные симптомы и признаки вирусной нуклеиновой кислоты в носоглотке. Это исследования показали, что большой процент пациентов с KD имеют параллельный или недавний анамнез респираторных вирусных инфекций и что клиницисты не должны отвергать диагноз KD на основании наличия респираторных или желудочно-кишечных симптомов или исключительно на основании результатов положительного респираторного вирусного ПЦР-теста. Кроме того, многочисленные данные подтверждают рекомендацию о том, что положительный результат теста на респираторный вирус, независимо от обнаруженного вируса, не должен использоваться для исключения диагноза KD, особенно в сложных для диагностики случаях[H.I. Kushner et al., 2008; R. Uehara & E.D. Belay, 2012].
Для выяснения этиологии и/или выявления более чувствительного и специфичного диагностического теста (не вирусологического!, так как вопрос о вирусах, как об этиологическом начале KD решён!) для этого важного педиатрического заболевания необходим постоянный поиск.
Именно учащение KD на фоне пандемии SARS-CoV-2 свидетельствует о том, что инфекции, в том числе вирусные (в большинстве случаев заболевания KD) необходимы для возникновения болезни Кавасаки, но только в виде триггера, хотя и мощного. Кроме того, несколько похожих на KD мультисистемных воспалительных заболеваний у детей, на которые указывают некоторые авторы, как на состояния, с которыми нужно дифференцировать KD, и описанный при SARS-CoV-2-инфекции мультивоспалительный системный синдром у детей (MIS-C), он же PMIS – педиатрический мултисистемный воспалительный синдром – реже, но также замеченный у взрослых во время COVID-19-пандемии, убедительно доказывают, что возможности ранней диагностики, распознавания, адекватного лечения, улучшения исходов (для коронарных артерий, в первую очередь) и, возможно, профилактики не только KD, но и сходных с нею тяжёлых заболеваний с серьёзными последствиями лежит на пути не поиска единственного агента, а глубокого изучения общебиологических закономерностей этого сложного, но типичного для ряда близких ситуаций процесса. Такое изучение начато, и на нём следует сосредоточить усилия.
Поскольку в некоторых случаях KD, например, по данным Jessica L. Turnier et al. (2014), 14% из 222 пациентов не имели положительного результата Мультиплексной полимеразной цепной реакции (МПЦР – МPCR) для вирусного тестирования, в виде триггера могут выступать и другие факторы. Но большая частота именно вирусного триггерного воздействия позволяет полагать, что определённая доля профилактики столь серьёзного по своим последствиям заболевания (а может быть – синдрома, как будет видно из дальнейших исследований патогенеза и факторов риска KD) лежит на пути профилактики самых разнообразных острых респираторных вирусных заболеваний, включая и общегигиенические, и общебиологические, и специфические меры их предупреждения.
Jessica L. Turnier et al. [2014] приводят данные, которые позволяют усомниться в точности частоты связи KD именно с вирусными агентами. Их исследования обнаружили наиболее частую связь БК с рино- и энтеровирусами, но они же показали большую длительность присутствия ДНК и РНК некоторых вирусов в носоглоточной слизи: так для риновирусов она составила до 5–6 недель. Не исключено, что за это время в качестве триггера мог выступить другой, возможно, не инфекционный агент. Однако, ведущую роль вирусных агентов в качестве спускового крючка KD (и, вероятно, других мультисистемных воспалительных синдромов) трудно оспаривать, так как, по мнению большинства исследователей, большая часть пациентов с KD имеют сопутствующие респираторные симптомы. Возможно, именно большая длительность действия на иммунную и сопряжённые с ней системы хозяина имеет решающее значение в развитии неадекватной реакции последних на это даже слабое воздействие.
Так, сравнительно недавнее исследование тайваньских детей показало, что половина пациентов с KD была положительной на респираторные вирусы, по данным ПЦР. Кроме того, у этих пациентов было обнаружено большое разнообразие вирусов, причём наиболее распространёнными также были риновирусы [Baker A.L. et al., 2009].
Jessica L. Turnier et al. [2014] провели исследование, заслуживающее наибольшего внимания в аспекте обсуждаемого вопроса: они использовали стандартную практику сбора промывки носоглотки для вирусной диагностики в рамках обследования пациентов с подозрением на KD. Промывные воды носоглотки оценивали с помощью панели респираторных вирусов xTag (Luminex Molecular Diagnostics, Austin, TX), которая выявляет 16 респираторных вирусов и их подтипов. Эти вирусы и подтипы включали следующие: грипп А (сезонные подтипы Н1 и Н3); вирусы гриппа В; вирус парагриппа человека 1-4 типов; аденовирус; респираторно-синцитиальный вирус типов А и В; метапневмовирус человека; человеческие коронавирусы 229E, OC43, HKU1 и NL63; и человеческий риновирус/энтеровирус. Данные приведены в следующей таблице:
ТАБЛИЦА 1. Вирусы, обнаруженные у пациентов с болезнью Кавасаки, и сравнение с вирусами, обнаруженными во всех образцах, представленных в микробиологическую лабораторию CHCO (Children’sHospital Colorado – Детской больницы Колорадо) для вирусного тестирования в течение одного и того же периода времени (из Jessica L. Turnier et al., 2014)
· HMPV, human metapneumovirus – метапневмовирус человека;
· RSV, respiratory syncytial virus – респираторно-синцитиальный вирус ;
· RVP, respiratory virus panel – панель респираторных вирусов;
· Sample – образец;
· CHCO – Children’s Hospital Colorado – Детская больница Колорадо
· a χ2 with Yates correction - χ2 (ХИ-квадрат) с поправкой Йейтса.
Больше пациентов с KD были вирусозависимыми в зимние и весенние месяцы по сравнению с летними и осенними месяцами, когда наиболее распространены и острые респираторные вирусные заболевания (Рисунок 1). Данные таблицы не позволяют утверждать, что болезнь Кавасаки следует чаще за какими-то вирусными инфекциями, чем за другими, так как частота их выявления не отличается при болезни Кавасаки и в общей когорте лиц, госпитализированных в те же периоды времени в детскую больницу Колорадо [Jessica L. Turnier et al., 2014].
Не получено также свидетельств тому, что характер триггерного воздействия оказывает какое бы то ни было влияние на особенности течения болезни Кавасаки. Так, Jessica L. Turnier et al. [2014] отмечают, что достоверных различий в основных клинических проявлениях KD у больных между вирус-позитивной и вирус-отрицательной группами отмечено не было. В целом, 63% вирусозависимых пациентов с KD и 56% вирусонезависимых пациентов с KD имели текущие или недавние симптомы инфекции верхних дыхательных путей (URTI – upper respiratory tractinfection) в анамнезе как часть острого заболевания.
РИСУНОК 1. Ежемесячное распространение вирус-позитивных и вирус-негативных больных с КД (из Jessica L. Turnier et al., 2014).
Аналогичным образом, 57% вирусозависимых пациентов с KD и 67% вирусонезависимых пациентов с KDимели в своем анамнезе симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта в рамках острого заболевания. Средний день болезни при поступлении не различался между группами пациентов. Больше пациентов в вирусозависимой группе были госпитализированы в PICU (отделения интнсивной терапии) (10,9% против 6,1%), но эта разница не была статистически значимой (Р=0,23). Двадцать пять процентов пациентов в вирусно-негативной группе были диагностированы с неполным КД по сравнению с 31,2% пациентов в вирус-позитивной группе. Более ранние литературные источники сообщают о более частой связи вирус-негативных случаев KD с неполным синдромом Кавасаки, но более частым поражением коронарных артерий [Jordan-Villegas A. et al., 2010].
Различий в лабораторных показателях между вирусозависимыми и вирусотрицательными пациентами с KDтакже не выявлено. Интересно, что между группами не было отмечено различий в медианном количестве лейкоцитов, гематокрите, скорости оседания эритроцитов с высокой скоростью оседания эритроцитов и самом высоком уровне С-реактивного белка.
Различий в частоте поражения коронарных артерий между двумя группами не было. У шестнадцати процентов вирусопозитивной группы и у 18 процентов вирусо-негативной группы было поражение коронарных артерий. Персистирующее поражение коронарных артерий в 2 раза чаще наблюдалось в группе вирусонезависимых пациентов с KD (7,1% против 3,1% в вирус-позитивной группе, но различия не имели статистической значимости: P=0,33).
Кроме того, не было отмечено различий между двумя группами по количеству дней болезни, когда пациент получал внутривенный иммуноглобулин (IVIG), проценту пациентов, резистентных к IVIG и продолжительности пребывания в стационаре.
Высокий уровень проведённого исследования (в том числе, использование наиболее современных методов по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых частота обнаружения респираторных вирусных инфекций несопоставимо ниже – 8,8% [Jordan-Villegas et al., 2010] оправдывает приведение ещё одной таблицы (Таблица № 2) из неоднократно цитируемой здесь работы [Jessica L. Turnier et al., 2014].
ТАБЛИЦА 2. Демографические и клинические характеристики, лабораторные показатели и клинические исходы пациентов с KD с положительным респираторным вирусным показателем и без него [из Jessica L. Turnieret al., 2014].
Аналогичным образом, 57% вирусозависимых пациентов с KD и 67% вирусонезависимых пациентов с KDимели в своем анамнезе симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта в рамках острого заболевания. Средний день болезни при поступлении не различался между группами пациентов. Больше пациентов в вирусозависимой группе были госпитализированы в PICU (отделения интнсивной терапии) (10,9% против 6,1%), но эта разница не была статистически значимой (Р=0,23). Двадцать пять процентов пациентов в вирусно-негативной группе были диагностированы с неполным КД по сравнению с 31,2% пациентов в вирус-позитивной группе. Более ранние литературные источники сообщают о более частой связи вирус-негативных случаев KD с неполным синдромом Кавасаки, но более частым поражением коронарных артерий [Jordan-Villegas A. et al., 2010].
Различий в лабораторных показателях между вирусозависимыми и вирусотрицательными пациентами с KDтакже не выявлено. Интересно, что между группами не было отмечено различий в медианном количестве лейкоцитов, гематокрите, скорости оседания эритроцитов с высокой скоростью оседания эритроцитов и самом высоком уровне С-реактивного белка.
Различий в частоте поражения коронарных артерий между двумя группами не было. У шестнадцати процентов вирусопозитивной группы и у 18 процентов вирусо-негативной группы было поражение коронарных артерий. Персистирующее поражение коронарных артерий в 2 раза чаще наблюдалось в группе вирусонезависимых пациентов с KD (7,1% против 3,1% в вирус-позитивной группе, но различия не имели статистической значимости: P=0,33).
Кроме того, не было отмечено различий между двумя группами по количеству дней болезни, когда пациент получал внутривенный иммуноглобулин (IVIG), проценту пациентов, резистентных к IVIG и продолжительности пребывания в стационаре.
Высокий уровень проведённого исследования (в том числе, использование наиболее современных методов по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых частота обнаружения респираторных вирусных инфекций несопоставимо ниже – 8,8% [Jordan-Villegas et al., 2010] оправдывает приведение ещё одной таблицы (Таблица № 2) из неоднократно цитируемой здесь работы [Jessica L. Turnier et al., 2014].
ТАБЛИЦА 2. Демографические и клинические характеристики, лабораторные показатели и клинические исходы пациентов с KD с положительным респираторным вирусным показателем и без него [из Jessica L. Turnieret al., 2014].
* Данные представлены в виде n (%) или
медианы (IQR) межквартильный диапазон).
АЛТ, аланинаминотрансфераза;
АСТ, аспартатаминотрансфераза;
СРБ, С-реактивный белок;
СОЭ, скорость оседания эритроцитов;
ГГТР, γ-glutamyl transferase – глутамилтрансфераза;
ЖКТ, GI - gastrointestinal гастроинтестинальный;
PMN – polymorphonuclear cells,
ПМН – полиморфноядерные нейтрофилы;
RVP, respiratory viral panel – РВП – респираторная вирусная панель;
WBC – white blood cell count – количество лейкоцитов.
а Coronary artery lesions persisting for >2 months – поражение коронарной артерии, сохраняющееся в течение >2 месяцев.
Среди результатов довольно многочисленных исследований, проведённых с целью выявления респираторных ко-инфекций у пациентов с болезнью Кавасаки, обращает на себя внимание поиск только вирусных патогенов, максимальная частота которых составила 86% [Jessica L. Turnier et al., 2014], в то время как симптомы респираторной инфекции наблюдаемые у большинства пациентов с KD могут быть обусловлены и довольно многочисленными бактериями. Равное значение имели бы и положительные и отрицательные результаты в пользу мнения о возможном участии не только вирусов, но и бактерий в качестве возможных триггеров KD. Поскольку именно генетические особенности, определяющие предрасположенность к болезни Кавасаки, являются неуправляемыми факторами риска, они к настоящему времени частично изучены.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Доказательства наличия генетического компонента предрасположенности к KD включают в себя увеличение заболеваемости среди японских детей и детей японского происхождения, проживающих за пределами Японии, увеличение заболеваемости KD в анамнезе у родителей пациента с KD, а также увеличение заболеваемости среди братьев и сестёр и расширенных членов семьи индексного случая. Исследования семейных связей и общегеномных ассоциаций с последующими валидационными исследованиями включили однонуклеотидные полиморфизмы в 6 генах или регионах генов: FcyR2a, каспаза 3 (CASP3), человеческий лейкоцитарный антиген II класса, В-клеточная лимфоидная киназа (B-cell lymphoid kinase –BLK), инозитол 1,4,5-трисфосфаткиназа-с (inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – ITPKC) и CD40 (табл. 2).
Варианты генов сигнального пути трансформирующего фактора роста (TGF)-β (TGFß2, TGFßR2 и SMAD3) ассоциировались с повышенным риском формирования аневризмы у пациентов европейского происхождения с использованием дизайна исследования «случай – контроль» и теста на неравновесие передачи, который оценивает трансмиссию аллелей риска – кандидатов от гетерозиготных родителей к их поражённому потомству в ходе исследования общегеномной ассоциации в Японии был выявлен человеческий лейкоцитарный антиген-детерминант, который влиял на восприимчивость японских и тайваньских детей, но не детей европейского происхождения.
Вместе взятые, эти результаты предполагают, что восприимчивость к KD и исход заболевания, включая формирование аневризмы и ответ на IVIG, зависят от вариантов в нескольких различных генах и сигнальных путях. Эти полиморфизмы, вероятно, различаются в разных популяциях, и когда в конечном итоге будет описана общая сумма генетических влияний для KD, то прогнозируется, что будут наблюдаться значительные различия в частоте аллелей, которые объяснят возросшую заболеваемость среди азиатских популяций. Предварительное понимание генетических влияний на предрасположенность к заболеваниям уже привело к клиническим испытаниям циклоспорина для прерывания кальциневрин-НФАТ (ядерного фактора активированных Т-клеток) пути и к испытаниям статинов для блокирования нисходящих эффектов сигнального пути TGF-β на образование миофибробластов и секрецию матриксных металлопротеиназ.
ТАБЛИЦА 3. Гены, вовлеченные в восприимчивость к KD с репликацией в независимых когортах
.
медианы (IQR) межквартильный диапазон).
АЛТ, аланинаминотрансфераза;
АСТ, аспартатаминотрансфераза;
СРБ, С-реактивный белок;
СОЭ, скорость оседания эритроцитов;
ГГТР, γ-glutamyl transferase – глутамилтрансфераза;
ЖКТ, GI - gastrointestinal гастроинтестинальный;
PMN – polymorphonuclear cells,
ПМН – полиморфноядерные нейтрофилы;
RVP, respiratory viral panel – РВП – респираторная вирусная панель;
WBC – white blood cell count – количество лейкоцитов.
а Coronary artery lesions persisting for >2 months – поражение коронарной артерии, сохраняющееся в течение >2 месяцев.
Среди результатов довольно многочисленных исследований, проведённых с целью выявления респираторных ко-инфекций у пациентов с болезнью Кавасаки, обращает на себя внимание поиск только вирусных патогенов, максимальная частота которых составила 86% [Jessica L. Turnier et al., 2014], в то время как симптомы респираторной инфекции наблюдаемые у большинства пациентов с KD могут быть обусловлены и довольно многочисленными бактериями. Равное значение имели бы и положительные и отрицательные результаты в пользу мнения о возможном участии не только вирусов, но и бактерий в качестве возможных триггеров KD. Поскольку именно генетические особенности, определяющие предрасположенность к болезни Кавасаки, являются неуправляемыми факторами риска, они к настоящему времени частично изучены.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Доказательства наличия генетического компонента предрасположенности к KD включают в себя увеличение заболеваемости среди японских детей и детей японского происхождения, проживающих за пределами Японии, увеличение заболеваемости KD в анамнезе у родителей пациента с KD, а также увеличение заболеваемости среди братьев и сестёр и расширенных членов семьи индексного случая. Исследования семейных связей и общегеномных ассоциаций с последующими валидационными исследованиями включили однонуклеотидные полиморфизмы в 6 генах или регионах генов: FcyR2a, каспаза 3 (CASP3), человеческий лейкоцитарный антиген II класса, В-клеточная лимфоидная киназа (B-cell lymphoid kinase –BLK), инозитол 1,4,5-трисфосфаткиназа-с (inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – ITPKC) и CD40 (табл. 2).
Варианты генов сигнального пути трансформирующего фактора роста (TGF)-β (TGFß2, TGFßR2 и SMAD3) ассоциировались с повышенным риском формирования аневризмы у пациентов европейского происхождения с использованием дизайна исследования «случай – контроль» и теста на неравновесие передачи, который оценивает трансмиссию аллелей риска – кандидатов от гетерозиготных родителей к их поражённому потомству в ходе исследования общегеномной ассоциации в Японии был выявлен человеческий лейкоцитарный антиген-детерминант, который влиял на восприимчивость японских и тайваньских детей, но не детей европейского происхождения.
Вместе взятые, эти результаты предполагают, что восприимчивость к KD и исход заболевания, включая формирование аневризмы и ответ на IVIG, зависят от вариантов в нескольких различных генах и сигнальных путях. Эти полиморфизмы, вероятно, различаются в разных популяциях, и когда в конечном итоге будет описана общая сумма генетических влияний для KD, то прогнозируется, что будут наблюдаться значительные различия в частоте аллелей, которые объяснят возросшую заболеваемость среди азиатских популяций. Предварительное понимание генетических влияний на предрасположенность к заболеваниям уже привело к клиническим испытаниям циклоспорина для прерывания кальциневрин-НФАТ (ядерного фактора активированных Т-клеток) пути и к испытаниям статинов для блокирования нисходящих эффектов сигнального пути TGF-β на образование миофибробластов и секрецию матриксных металлопротеиназ.
ТАБЛИЦА 3. Гены, вовлеченные в восприимчивость к KD с репликацией в независимых когортах
.
BLK – B-cell lymphoid kinase – В-клеточная лимфоидная киназа;
CASP3 – caspase 3 – Каспаза-3;
FCGR – Fcγ receptor – Fcγ рецептор;
GWAS – genome-wide association study – исследование общегеномных ассоциаций;
HLA – human leukocyte antigen – антиген лейкоитов человека;
IgG – immunoglobulin G – иммуноглобулин G;
ITPKC – inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – инозитол 1,4,5-трифосфат киназа-С;
KD – Kawasaki disease – БолезньКавасаки;
NFAT – nuclear factor of activated T cells – нуклеарный фактор активированных Т-клеток;
TDT – transmission disequilibrium test – тест неравновесной передачи.
Использованная литература:
1. Baker, AL, Lu, M, Minich, LL, Atz, AM, Klein, GL, Korsin, R, Lambert, L, Li, JS, Mason, W, Radojewski, E, Vetter, VL, Newburger, JW; Pediatric Heart Network Investigators. Associated symptoms in the ten days before diagnosis of Kawasaki disease. J Pediatr. 2009;154:592–595.e2. doi: 10.1016 /j.jpeds. 2008.10.006. Crossref. PubMed.
1. Burns JC, Glodé MP. Kawasaki syndrome. Lancet. 2004; 364 (9433): 533–544 pmid:15302199 CrossRefPubMedGoogle Scholar
2. Burns, JC, Shike, H, Gordon, JB, Malhotra, A, Schoenwetter, M, Kawasaki, T. Sequelae of Kawasaki diseasein adolescents and young adults. J Am Coll Cardiol. 1996;28:253–257. Crossref. PubMed.
3. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, Ferguson D, Landry ML, Kahn JS. Association between a novel humancoronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis. 2005;191(4):499–502pmid:15655771 Abstract/FREE Full Text Google Scholar
4. Jaggi, P, Kajon, AE, Mejias, A, Ramilo, O, Leber, A. Human adenovirus infection in Kawasaki disease: a confounding bystander? Clin Infect Dis. 2013;56:58–64. doi: 10.1093/cid/cis807. Crossref. PubMed.
5. Kushner, HI, Bastian, JF, Turner, CL, Burns, JC. The two emergencies of Kawasaki syndrome and the implications for the developing world. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:377–383.
doi: 10.1097/INF.0b013e318166d795. Crossref. PubMed.
6. Nakamura, Y, Hirose, K, Yanagawa, H, Kato, H, Kawasaki, T. Incidence rate of recurrent Kawasaki disease in Japan. Acta Paediatr. 1994;83:1061–1064. Crossref. PubMed.
7. Rowley AH, Wolinsky SM, Relman DA, et al. Search for highly conserved viral and bacterial nucleic acid sequences corresponding to an etiologic agent of Kawasaki disease. Pediatr Res. 1994;36(5):567–571pmid:7877872 CrossRefPubMedGoogle Scholar
8. Shimizu, C, Jain, S, Davila, S, Hibberd, ML, Lin, KO, Molkara, D, Frazer, JR, Sun, S, Baker, AL, Newburger, JW, Rowley, AH, Shulman, ST, Burgner, D, Breunis, WB, Kuijpers, TW, Wright, VJ, Levin, M, Eleftherohorinou, H, Coin, L, Popper, SJ, Relman, DA, Fury, W, Lin, C, Mellis, S, Tremoulet, AH, Burns, JC. Transforming growth factor-beta signaling pathway in patients with Kawasaki disease. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4:16–25. doi: 10.1161 /CIRCGENETICS. 110.940858. Crossref. PubMed.
9. Shimizu C, Shike H, Baker SC, et al. Human coronavirus NL63 is not detected in the respiratory tracts of children with acute Kawasaki disease. J Infect Dis. 2005;192(10):1767–1771pmid:16235175
Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
10. Shulman ST, Rowley AH. Does Kawasaki disease have a retroviral aetiology? Lancet. 1986;2(8506):545–546pmid:2427900 Cross Ref Pub Med Google ScholarSon MB, Newburger JW. Kawasaki disease. Pediatr Rev. 2013; 34(4): 151–162 pmid:23547061 FREE Full TextGoogle Scholar
11. Turnier J.L., Anderson M.S., Heizer H.R., Jone P.-N., Glodé M.P., Domin -guez S.R. Concurrent respiratory viruses and Kawasaki disease. Pediatrics. 2015; 136 (3). Available at: www. Pediatrics.org /cgi /content /full /136/3/e609 Google Scholar
12. Uehara, R, Belay, ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22:79–85. Cross ref. PubMed.
13. Jordan-Villegas A, Chang ML, Ramilo O, Mejías A. Concomitant respiratory viral infections in children with Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(8):770–772pmid:20354462 CrossRefPubMedGoogle Scholar
CASP3 – caspase 3 – Каспаза-3;
FCGR – Fcγ receptor – Fcγ рецептор;
GWAS – genome-wide association study – исследование общегеномных ассоциаций;
HLA – human leukocyte antigen – антиген лейкоитов человека;
IgG – immunoglobulin G – иммуноглобулин G;
ITPKC – inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – инозитол 1,4,5-трифосфат киназа-С;
KD – Kawasaki disease – БолезньКавасаки;
NFAT – nuclear factor of activated T cells – нуклеарный фактор активированных Т-клеток;
TDT – transmission disequilibrium test – тест неравновесной передачи.
Использованная литература:
1. Baker, AL, Lu, M, Minich, LL, Atz, AM, Klein, GL, Korsin, R, Lambert, L, Li, JS, Mason, W, Radojewski, E, Vetter, VL, Newburger, JW; Pediatric Heart Network Investigators. Associated symptoms in the ten days before diagnosis of Kawasaki disease. J Pediatr. 2009;154:592–595.e2. doi: 10.1016 /j.jpeds. 2008.10.006. Crossref. PubMed.
1. Burns JC, Glodé MP. Kawasaki syndrome. Lancet. 2004; 364 (9433): 533–544 pmid:15302199 CrossRefPubMedGoogle Scholar
2. Burns, JC, Shike, H, Gordon, JB, Malhotra, A, Schoenwetter, M, Kawasaki, T. Sequelae of Kawasaki diseasein adolescents and young adults. J Am Coll Cardiol. 1996;28:253–257. Crossref. PubMed.
3. Esper F, Shapiro ED, Weibel C, Ferguson D, Landry ML, Kahn JS. Association between a novel humancoronavirus and Kawasaki disease. J Infect Dis. 2005;191(4):499–502pmid:15655771 Abstract/FREE Full Text Google Scholar
4. Jaggi, P, Kajon, AE, Mejias, A, Ramilo, O, Leber, A. Human adenovirus infection in Kawasaki disease: a confounding bystander? Clin Infect Dis. 2013;56:58–64. doi: 10.1093/cid/cis807. Crossref. PubMed.
5. Kushner, HI, Bastian, JF, Turner, CL, Burns, JC. The two emergencies of Kawasaki syndrome and the implications for the developing world. Pediatr Infect Dis J. 2008;27:377–383.
doi: 10.1097/INF.0b013e318166d795. Crossref. PubMed.
6. Nakamura, Y, Hirose, K, Yanagawa, H, Kato, H, Kawasaki, T. Incidence rate of recurrent Kawasaki disease in Japan. Acta Paediatr. 1994;83:1061–1064. Crossref. PubMed.
7. Rowley AH, Wolinsky SM, Relman DA, et al. Search for highly conserved viral and bacterial nucleic acid sequences corresponding to an etiologic agent of Kawasaki disease. Pediatr Res. 1994;36(5):567–571pmid:7877872 CrossRefPubMedGoogle Scholar
8. Shimizu, C, Jain, S, Davila, S, Hibberd, ML, Lin, KO, Molkara, D, Frazer, JR, Sun, S, Baker, AL, Newburger, JW, Rowley, AH, Shulman, ST, Burgner, D, Breunis, WB, Kuijpers, TW, Wright, VJ, Levin, M, Eleftherohorinou, H, Coin, L, Popper, SJ, Relman, DA, Fury, W, Lin, C, Mellis, S, Tremoulet, AH, Burns, JC. Transforming growth factor-beta signaling pathway in patients with Kawasaki disease. Circ Cardiovasc Genet. 2011;4:16–25. doi: 10.1161 /CIRCGENETICS. 110.940858. Crossref. PubMed.
9. Shimizu C, Shike H, Baker SC, et al. Human coronavirus NL63 is not detected in the respiratory tracts of children with acute Kawasaki disease. J Infect Dis. 2005;192(10):1767–1771pmid:16235175
Abstract/FREE Full TextGoogle Scholar
10. Shulman ST, Rowley AH. Does Kawasaki disease have a retroviral aetiology? Lancet. 1986;2(8506):545–546pmid:2427900 Cross Ref Pub Med Google ScholarSon MB, Newburger JW. Kawasaki disease. Pediatr Rev. 2013; 34(4): 151–162 pmid:23547061 FREE Full TextGoogle Scholar
11. Turnier J.L., Anderson M.S., Heizer H.R., Jone P.-N., Glodé M.P., Domin -guez S.R. Concurrent respiratory viruses and Kawasaki disease. Pediatrics. 2015; 136 (3). Available at: www. Pediatrics.org /cgi /content /full /136/3/e609 Google Scholar
12. Uehara, R, Belay, ED. Epidemiology of Kawasaki disease in Asia, Europe, and the United States. J Epidemiol. 2012;22:79–85. Cross ref. PubMed.
13. Jordan-Villegas A, Chang ML, Ramilo O, Mejías A. Concomitant respiratory viral infections in children with Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(8):770–772pmid:20354462 CrossRefPubMedGoogle Scholar
