АББРЕВИАТУРЫ:
БК – Болезнь Кавасаки
ИЛ – Интерлейкин
ЛМП – люминальная миофибробластическая пролиферация
РНК – рибонуклеиновая кислота
ФНО – фактор некроза опухоли
CAA – Coronary artery aneurism – аневризма коронарной артерии
CHF – Congestive heart failure – застойная сердечная недостаточность
HAM56 – макрофаг
HLH – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
KD – Kawasaki disease – болезнь Кавасаки
LMP – luminal myofibroblastic proliferation – люминальная миофибробластическая пролиферация
MAS – синдром автивации макрофагов
MI – Myocardial infarction – инфаркт миокарда
CD20 – В-лимфоцит

ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНИ КАВАСАКИ
«Несмотря на более пяти десятилетий исследований, причина возникновения БК остаётся неизвестной» [A.H. Rowley et al., 2011], но наличие иммунопатологического ответа не вызывало сомнений и был протестирован, но отброшен внушительный список потениальных патогенов, а с появлением нового агента в последние годы появилось новое направление исследований, пытающееся связать SARS-C0V-2, РНК-вирус, проникающий через верхние дыхательные пути Одно предполагает заражение новым РНК-вирусом, который проникает через дыхательные пути [A.H. Rowley et al., 2008; A.H. Rowley et al., 2011] c агентом болезни Кавасаки. Полагали, что интрацитоплазматические тела-включения в бронхиальных эпителиальных клетках и множестве других типов клеток по всему телу, по-видимому, содержат РНК SARS-CoV-2 и также могут быть связаны с агентом KD. Были попытки охарактеризовать молекулярные детали этих тел включения, но они оказались затруднены из-за недостаточности аутопсийных тканей, доступных для изучения. Изучение соответствующих тканей (например, коронарных артерий) у выживших пациентов, получавших лечение по поводу KD, нецелесообразно, за исключением случаев эксплантации сердца при трансплантации, а поликлональная активация В-клеток затрудняла серологические исследования.
Уже ранние исследования давали доказательства иммунного ответа, вызванного суперантигеном, который много лет пытались найти, но последующие исследования отдавали предпочтение каноническому ответу на обычный антиген. Активация врождённой иммунной системы – это раннее событие, характеризующееся высоким количеством активированных, циркулирующих нейтрофилов и свидетельствующее об активации интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, и сигнальных путей фактора некроза опухоли (ФНО). Исследование адаптивного (риобретёенного) иммунного ответа показало, что как провоспалительные, так и регуляторные Т-клетки могут быть обнаружены в кровотоке в первую неделю после начала лихорадки. Pасширение популяции регуляторных Т-клеток при введении внутривенного иммуноглобулина связано с прекращением лихорадки и клиническим улучшением. «Cамоограниченный характер заболевания в сочетании с низкой частотой рецидивов предполагает появление Т- и B-клеточной памяти, которая защищает от будущих встреч с агентом KD». Фраза взята из Заявления по Болезни Кавасаки серьёзной организации и, тем не менее, она неверна. Нам представляется безусловным мнение некоторых авторов, что у болезни Кавасаки не может быт одного возбудителя, так как она относится к иммунопатологическим состояниям*, и пациент не может приобрести иммунитет, защищающий его от повторной встречи «с возбудителем KD» и кроме умозрительных доводов есть практика – наличие у пациентов повторных заболеваний KD, приведённое в этом же Заключении исследователей США.
Кроме того, пандемия, вызванная новым сильным РНК-овым вирусом (очередным триггером болезни Кавасаки) убедительно доказывает, что нужно прекратить поиски возбудителя БК, а нужно знать круг этиологических агентов, обладающих триггерным воздействием на иммунную систему, производящую затем как болезнь Кавасаки у одних пациентов, так и Каваски-подобные симндромы, синдром автивации макрофагов (MAS), вторичный HLH (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз), цитокиновый шторм и подобных состояний – у других пациентов, во-первых, и тщательно изучать патогенез и патофизиологические нарушения и их особенности при всех перечисленных и других гипервоспалительных заболеваниях и синдромах, во-вторых.
ПАТОЛОГИЯ
Неоднократно упоминалось, что первопричина (до сих пор большинство исследователей предпочитают называть её «возбудителем») синдрома Кавасаки не определена, но иммунопатологические, патофизиологические и патологические изменения, в том числе по данным лучевой диагностики изучены лучше. Что касается патогистологической картины БК, то её нельзя считать достаточно, тем более исчерпывающе изученной, хотя существование болезни исчисляется более чем пятью десятками лет и количество смертельных исходов достаточно велико. Авторы объясняют это недостаточным количеством аутосий у умерших от болезни Кавасаки пациентов.
Одним из авторов с коллегами, которые существенно углубляют знания мирового медицинского сообщества о патогенезе и патоморфологии заболевания, являются Timothy J. Brown et al. [2001], которые провели посмертное гистологическое и иммуногистохимическое исследование поражённых и непоражённых коронарных артерий и миокарда у 8 детей и младенцев, умерших от болезни Кавасаки, и одного – 9-го младенца, перенесшего трансплантацию сердца в 6-месячном возрасте через три месяца от начала болезни (БК).
Все Исследование было проведено для проверки гипотезы о том, что поражение сосудов при КД является активированным процессом, зависящим от Т–лимфоцитов. Для их идентификации были использованы антитела к CD45RO (активированный Т-лимфоцит или Т-лимфоцит памяти), CD8 (цитотоксический Т-лимфоцит), CD4 (вспомогательный Т-лимфоцит), HAM56 (макрофаг) и CD20 (В-лимфоцит).
Мы приводим микрофото этих исследований, особая ценность которых состоит также в уникально большой группе, подвергшейся подобным исследованиям (иммуногистопатологическим). С другой стороны, группа невелика для того, чтобы привести необходимые сведения о пациентах для представления об особенностях их заболевания, в частности о характере и степени поражения миокарда и его сосудов. Из 9 пациентов 7 были младенцами, остальнын двое – мальчиками 2 и 10 лет. 6 из 9 пациентов были мальчиками, 3 – девочками (2:1). 6 из 9 пациентов были белыми, 1 – черным и 1 – испанцем, а у 1 девочки этническая принадлежность была неизвестна. От начала болезни до её летального исхода прошло от 13 дней до 5–6 недель. У выжившего благодаря трансплантации сердца от начала болезни до трансплантации, проведённой в 6-месячном возрасте, прошло 3 месяца.
Среди причин смерти на первом месте стоял разрыв аневризмы коронарной артерии, произошедший у трёх из 8 умерших пациентов через 13 дней – 3–4 месяца от начала болезни, в 8 и 11-месячном возрасте и в 10 лет через 13 дней от начала болезни у последнего пациента. Два пациента умерли от инфаркта миокарда в 3-х и 10-месячном возрасте, через 2–3 и 5 недель от начала болезни соответственно. У 2-летнего мальчика через 5 – 6 недель от начала болезни случился смертельный тромбоз коронарной артерии. 4-х-месячный младенец умер от застойной сердечной недостаточности через 4 недели от начала болезни Кавасаки, а другой 4-х-месячный младенец умер от нарушений ритма, развившихся вследствие миокардита через 3–4 недели от начала болезни. Для наглядности мы приводим таблицу из обсуждаемой статьи [Timothy J. Brown et al., 2001].

Далее приводим микрофото паицентов из этой же статьи м. На рисунке 1 видно, что все острые аневризмы коронарных артерий KD (n=8) продемонстрировали выраженную трансмуральную инфильтрацию CD45RO+ Т-лимфоцитами (рис. 1А). CD45RO+ Т-лимфоциты избирательно не проникали в определённый слой стенки сосуда. Аналогичные результаты наблюдались в воспаленных, но не аневризматических коронарных сосудах (рис. 1D) и в миокарде, в котором часто наблюдалась неоднородная инфильтрация. В дополнительном случае, когда трансплантация сердца была проведена через 3 месяца после начала KD, CD45RO+ Т-лимфоциты были заметны как в аневризме, так и в миокарде CD4 Т-лимфоциты присутствовали в стенке аневризмы коронарной артерии при КД, но CD8 Т-лимфоциты были более распространены у всех 8 пациентов, умерших от острого КД.
Таким образом, по данным Timothy J. Brown et al. [Timothy J. Brown et al., 2001] острый коронарный артериит КД характеризовался трансмуральной инфильтрацией CD45RO Т-лимфоцитов с преобладанием CD8 Т-лимфоцитов над CD4 Т-лимфоцитами. Макрофаги присутствовали преимущественно в адвентициальном слое; В-лимфоциты заметно отсутствовали. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что КД возникает в результате инфицирования внутриклеточным патогеном, таким как вирус, антигены которого представлены основными молекулами комплекса гистосовместимости класса I, и что CD8 Т-лимфоциты и макрофаги играют важную роль в патогенезе коронарных аневризм КД.

Иммуногистохимическое окрашивание на активированные или Т-лимфоциты памяти (CD45RO), В-лимфоциты (CD20), макрофаги (HAM 56), CD4 Т-лимфоциты (вспомогательные Т-лимфоциты) и CD8 Т-лимфоциты (цитотоксические/супрессорные Т-лимфоциты) при аневризмах коронарных артерий (A–C, G и H) и в неаневризматических артериях (D-F, I и J) у пациентов с болезнью Кавасаки (KD).
А все слои стенки аневризмы инфильтрированы Т-лимфоцитами памяти;
В отсутствие В-лимфоцитов в стенке аневризмы;
С макрофаги инфильтрируют адвентицию и интиму стенки аневризмы;
D воспаленная неаневризматическая коронарная артерия, инфильтрированная Т-лимфоцитами памяти;
E отсутствие В-лимфоцитов в той же артерии, показанной на панели D;
F макрофаги инфильтрируют адвентициальный слой той же артерии, показанный на панелях D и E;
G отсутствие CD4 Т-лимфоцитов в адвентициальном слое коронарной аневризмы;
H много CD8 Т-лимфоцитов в области аневризмы, показанной на панели G;
I несколько CD4 Т-лимфоцитов в миокарде KD; и
J много CD8 Т-лимфоцитов в KD миокард.
Цель A–C и G–J ×20; цель D–F ×10. I, интима
В исследовании Timothy J. Brown et al. [Timothy J. Brown et al., 2001] острый васкулит КД характеризовался инфильтрацией стенки коронарной артерии преимущественно CD8 Т-лимфоцитами и макрофагами и отсутствием недифференцированных В-лимфоцитов. Ранее мы сообщали, что плазматические клетки IgA инфильтрируют сосудистую стенку при остром КД [A.H. Rowley et al., 1997; A.H. Rowley et al., 2000]. Терминально дифференцированные В-лимфоциты, такие как плазматические клетки, не экспрессируют CD19 и CD20, маркёры, общие для недифференцированных В-лимфоцитов. Активированные CD45RO+ Т-лимфоциты, присутствующие в сосудистом поражении, могут секретировать цитокины или другие факторы, которые индуцируют терминальную дифференцировку IgA В-лимфоцитов в плазматические клетки, когда они попадают в сосудистую ткань. CD45RO+ Т-лимфоциты, по-видимому, являются неотъемлемой частью сосудистого поражения, поскольку они присутствуют трансмурально. Макрофаги наиболее заметны в адвентиции и неоинтиме, что позволяет предположить, что они могут служить мусорщиками для “очистки” от некротического мусора. Они также могут определять факторы ремоделирования сосудистого матрикса, такие как матриксные металлопротеиназы [P.J. Gavin et al., 2000], а также факторы, стимулирующие неоангиогенез и заживление сосудистого поражения
Хотя воспаление именно коронарных артерий приводит к наиболее важным клиническим исходам, KDхарактеризуется системным воспалением во всех артериях среднего размера и во многих органах и тканях во время острой фебрильной фазы, что приводит к сопутствующим клиническим проявлениям: печень (гепатит), лёгкие (интерстициальный пневмонит), желудочно-кишечный тракт (боль в животе, рвота, диарея, водянка желчного пузыря), мозговые оболочки (асептический менингит, раздражительность), сердце (миокардит, перикардит, вальвулит), мочевыводящие пути (пиурия), поджелудочной железы (панкреатит) и лимфатических узлов (лимфаденопатия). К сожалению, патология лимфатических узлов неспецифична и не поддается диагностике. Интрацитоплазматические тельца включения обычно наблюдаются в реснитчатых эпителиальных клетках бронхов в аутопсийных случаях.
Недавно предложенная модель артериопатии KD выявила 3 патологических процесса:
Первый – это некротизирующий артериит, который представляет собой синхронизированный нейтрофильный процесс, завершающийся в течение 2 недель после начала лихорадки. Это единственный самоограничивающийся процесс, который постепенно разрушает артериальную стенку в адвентиции, вызывая аневризмы.
Второй процесс представляет собой подострый/хронический васкулит, характеризующийся асинхронной инфильтрацией лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов с меньшим количеством макрофагов, который начинается в первые 2 недели после начала лихорадки, но может продолжаться в течение нескольких месяцев или лет у небольшой группы пациентов и тесно связан с третьим процессом.
Третий процесс – это люминальная миофибробластическая пролиферация (luminal myofibroblasticproliferation – LMP – ЛМП), которая характеризуется уникальным медиальным миофибробластическим процессом, происходящим из гладкомышечных клеток, который начинается в первые 2 недели и сохраняется в течение нескольких месяцев или лет, потенциально вызывая прогрессирующий артериальный стеноз.
LMP состоит из миофибробластов и продуктов их матрикса, сопровождаемых подострыми или хроническими воспалительными клетками (Рис. 1). Эта модель, основанная на тщательном изучении артериальных тканей у 41 пациента с KD, включает патологические особенности, описанные в предыдущих отчётах нескольких авторов. Mодель идет дальше, чтобы продемонстрировать различную природу нейтрофильного некротизирующего артериита и подострого/хронического артериита, персистирование подострого/хронического артериита в течение месяцев или лет после начала заболевания у небольшой подгруппы пациентов, а электронная микроскопия свидетельствует о том, что LMP является активным пролиферативным процессом (а не рубцом!), который начинается в первые несколько недель от начала заболевания и сам по себе является ключевым компонентом KD-артериита, потенциально вызывая прогрессирующий артериальный стеноз у пациентов KD с патологией коронарных артерий.

Эпикардиальная вена содержит кровь и демонстрирует умеренное утолщение стенки, в то время как коронарная артерия демонстрирует почти полную окклюзию с люминальной миофибробластической пролиферацией с тонким щелевидным просветом.
Патологические исходы поражения коронарных артерий зависят от тяжести поражения. Очень слабо расширенные и воспалённые артерии могут вернуться в нормальное состояние. Крупные мешковидные аневризмыутратили интиму, медиа и эластичную ткань, и они не могут быть восстановлены. Ободок оставшейся адвентиции может разрываться или подвергаться последовательному тромбозу, который может организовываться, реканализироваться и кальцинироваться. Веретенообразные аневризмы с частично сохраненной медиа могут тромбироваться или явиться причиной прогрессирующего стеноза из LMP (люминальной миофибробластической пролиферации).
Большие аневризмы могут казаться “рассасывающимися", когда размер просвета уменьшается из-за слоистых муральных тромбов или LMP. Самые крупные аневризмы (”гигантские аневризмы"), как правило, потеряли практически всю медиа, с оставшимся только краем адвентиции. Эти аневризмы развивают последовательные слои тромбов, с организацией и кальцификацией самых старых тромбов, наиболее близких к оставшейся адвентиции. Гигантские аневризмы могут разорваться в первые 2–3 недели после начала лихорадки, но редко это происходит после нее. Инфаркт миокарда может быть вызван острым или прогрессирующим тромбозом или стенозом, вызванным LMP (люминальной миофибробластической пролиферацией). Недавнее исследование смертности от детских васкулитов, проведённое в Японии за последние 50 лет, показало, что подавляющее большинство таких смертей было результатом KD и что уровень смертности заметно снизился примерно в то время, когда была введена терапия IVIG, в середине – концу 1980-х годов [K. Takahashi et al., 2012].
Основные положения: Патология
● Васкулопатия болезни Кавасаки (KD) в основном затрагивает мышечные артерии и характеризуется тремя взаимосвязанными процессами:
(1) некротизирующим артериитом;
(2) подострым/хроническим васкулитом; и
(3) LMP (люминальной миофибробластической пролиферацией).
● Большие или гигантские аневризмы коронарных артерий диаметром ≥8 мм или с оценкой Z ≥10 не "рассасываются”, “регрессируют" или "ремоделируются". Они редко разрываются и практически всегда содержат тромбы (самые старые из которых могут кальцинироваться), которые могут стать окклюзионными.
● Аневризмы с заметно повреждённой, но частично сохранённой медиа могут со временем уменьшаться в диаметре просвета в результате LMP или тромбов и могут постепенно становиться стенотическими.
● Атеросклеротические признаки не характерны для васкулопатии KD даже при поздних смертях или трансплантациях.
° Перикардит и миокардит возникают в результате подострого/хронического воспаления, которое обычно концентрируется вокруг коронарных артерий.

Использованная литература:
1. Brian W. McCrindle, Anne H. Rowley, Jane W. Newburger, Jane C. Burns, AnneF. Bolger, Michael Gewitz, Annette L. Baker, Mary Anne Jackson, Masato Takahashi, PinakB. Shah, Tohru Kobayashi, Mei-Hwan Wu, Tsutomu T. Saji and Elfriede Pahl Diagnosis, Treatment, and Long-TermManagement of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American HeartAssociation (Диагностика, Лечение и долгосрочное лечение болезни Кавасаки: научное заявление для медицинских работников из Американской ассоциации сердца) CIRCULATION VOLUME 135, ISSUE 17, 25 APRIL 2017, PAGES E927 – E999. AHA SCIENTIFIC STATEMENT Перевод Г.Е. Заика.
2. Franco, A, Shimizu, C, Tremoulet, AH, Burns, JC. Memory T-cells and characterization of peripheral T-cell clones in acute Kawasaki disease. Autoimmunity. 2010;43:317–324. doi: 10.3109/08916930903405891.
Crossref. PubMed.
3. Gavin PJ, Shulman ST, Rowley AH. The role of matrix metalloproteinases–9 and –2 in the pathogenesis of coronary artery aneurysms in Kawasaki disease [abstract 1544], Pediatr Res, 2000, vol. 47 pg. 262A Google Scholar
4. Newburger, JW, Takahashi, M, Gerber, MA, Gewitz, MH, Tani, LY, Burns, JC, Shulman, ST, Bolger, AF, Ferrieri, P, Baltimore, RS, Wilson, WR, Baddour, LM, Levison, ME, Pallasch, TJ, Falace, DA, Taubert, KA. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association. Circulation. 2004;110:2747–2771.
doi: 10.1161/01.CIR.0000145143.19711.78. Crossref. PubMed.
66. 66.
5. Rowley, AH, Baker, SC, Shulman, ST, Garcia, FL, Fox, LM, Kos, IM, Crawford, SE, Russo, PA, Hammadeh, R, Takahashi, K, Orenstein, JM. RNA-containing cytoplasmic inclusion bodies in ciliated bronchial epithelium months to years after acute Kawasaki disease. PLoS One. 2008;3:e1582. doi: 10.1371/journal.pone.0001582. Crossref. PubMed.
6. Rowley, AH, Baker, SC, Shulman, ST, Rand, KH, Tretiakova, MS, Perlman, EJ, Garcia, FL, Tajuddin, NF, Fox, LM, Huang, JH, Ralphe, JC, Takahashi, K, Flatow, J, Lin, S, Kalelkar, MB, Soriano, B, Orenstein, JM. Ultrastructural, immunofluorescence, and RNA evidence support the hypothesis of a “new” virus associated with Kawasaki disease. J Infect Dis. 2011;203:1021–1030. doi: 10.1093/infdis/jiq136. Crossref. PubMed.
7. Rowley AH, Eckerely CA, Jack HM, Shulman ST, Baker SC. IgA plasma cells in vascular tissue of patients with Kawasaki syndrome J Immunol, 1997, vol. 159 (pg. 5946-55) Google ScholarPubMed
8. Rowley AH, Shulman ST, Mask CA, et al. IgA plasma cell infiltration of proximal respiratory tract, pancreas, kidney, and coronary artery in acute Kawasaki disease. J Infect Dis, 2000, vol. 182 (pg. 1183-91) Google Scholar Crossref PubMed.
9. Takahashi, K., Oharaseki, T., Yokouchi, Y. et al. Kawasaki disease: basic and pathological findings. Clin Exp Nephrol 17, 690–693 (2013). https://doi.org/10.1007/s10157-012-0734-z Crossref. PubMed Cite
10. Timothy J. Brown, Susan E. Crawford, Mona L. Cornwall, Francesca Garcia, Stanford T. Shulman, Anne H. Rowley CD8 T Lymphocytes and Macrophages Infiltrate Coronary Artery Aneurysms in Acute Kawasaki Disease(CD8 Т-лимфоциты и макрофаги Инфильтрируют аневризмы коронарных артерий при острой болезни Кавасаки). The Journal of Infectious Diseases, Volume 184, Issue 7, 1 October 2001, Pages 940–943, https: // doi.org/ 10.1086 /323155. Published: 01 October 2001