Инициальное лечение болезни Кавасаки (БК)
Цель терапии в острой фазе – уменьшить воспаление и повреждение артерий, а также предотвратить тромбоз у пациентов с уже развившимися патологическими изменениями в коронарных артериях. Первоначальные рекомендации по диагностике БК были созданы комиссией, назначенной японским Министерством здравоохранения в 1970 году, когда коронарные осложнения БК ещё не были оценены по достоинству, и не существовало ни эффективного лечения, ни неинвазивного метода оценки коронарных нарушений. Таким образом, определение случая заболевания было создано для целей эпидемиологического надзора и со временем претерпело эволюцию. Устойчивые рекомендации по несомненно эффективному лечению болезни Кавасаки были сформированы на протяжении первых 30 лет после придания болезни Кавасаки нозологической самостоятельности [Jane W. Newburger et al., 2004]. Сила рекомендаций, когда в литературе были приведены научные доказательства определённого уровня была приведена для основных, проверенных практикой методов лечения уже к началу текущего века. Следует сказать, что за последующие два десятилетия перемен в терапевтических схемах не произошло. Все дополнительные методы лечения применяются лишь в отдельных случаях, когда общепринятые методы лечении оказываются неэффективными или недостаточными. Но они не получили силы рекомендаций для широкой практики и всё еще нуждаются в изучении с помощью рандомизированных, хорошо контролируемых исследований. Однако не исключено, что они (будут полностью приведены далее) так и останутся средствами для индивидуального использования. Кроме того, для такого редкого заболевания, как болезнь Кавасаки, а также для Кавасаки-подобных синдромов, появившихся с пандемией новой коронавирусной инфекции – SARS-CoV-2 – организация рандомизированных контролируемых или клинических исследований – дело сложное даже на мультицентровой основе, особенно в условиях пандемии, требующей много сил, которые не всегда целесообразно отвлекать от лечения и профилактики основного заболевания.
Важность обсуждения лечения болезни Кавасаки состоит не только в том, что основные его положения не только не меняются на протяжении более пятидесяти лет, но и в том, что для лечения Кавасаки-подобных синдромов, осложняющих SARS-CoV-2-инфекцию, не предложено ничего нового по сравнению с лечебными средствами, используемыми для болезни Кавасаки.
Отбор пациентов для лечения
Все пациенты, соответствующие диагностическим критериям AHA (American Heart Association – Американская Ассоциация сердца) для БК (Таблица 1), должны лечиться так скоро в течение болезни, кaк только диагноз может быть установлен.
Таблица 1. Диагноз классической KD, из Американской Ассоциации сердца




БЦЖ указывает на bacillus Calmette-Guérin;
CXR-рентгенография грудной клетки; и
KD- Kawasaki Disease – болезнь Кавасаки
Хотя нынешнее определение случая заболевания может оказаться не оптимальным для оказания помощи клиницистам в выявлении детей с системным васкулитом, требующим оперативного лечения. Алгоритм, помогающий клиницисту решить, какие пациенты с лихорадкой и менее чем 4 классическими критериями, то есть с подозрением на неполный БК, должны лечиться, кратко представлен на рисунке 1. Использование этого алгоритма, по-видимому, в значительной степени успешно обеспечивает лечение детей с наибольшим риском развития аневризм коронарных артерий с применением IVIG [E.S. Yellen et al., 2010; T. Heuclin et al., 2009].

(1) В отсутствие “золотого стандарта” диагностики этот алгоритм не может быть основан на фактических данных, а скорее представляет собой обоснованное мнение экспертной комиссии. В любое время, когда требуется помощь, следует обратиться за консультацией к эксперту.
(2) Клинические данные болезни Кавасаки приведены в таблице 3. Признаки, указывающие на то, что следует рассмотреть другой диагноз, включают экссудативный конъюнктивит, экссудативный фарингит, язвенные внутриротовые поражения, буллёзную или везикулёзную сыпь, генерализованную лимфаденопатию или спленомегалию.
(3) У детей в возрасте до 6 месяцев наиболее вероятно развитие длительной лихорадки без других клинических критериев болезни Кавасаки; эти дети подвергаются особенно высокому риску развития аномалий коронарных артерий.
(4) Эхокардиография считается положительной для целей данного алгоритма, если выполняется любое из 3 условий: Z оценка левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии ≥2,5; наблюдается аневризма коронарной артерии; или существует ≥3 других наводящих на размышления признаков, включая снижение функции левого желудочка, митральную регургитацию, перикардиальный выпот или Z оценка левой передней нисходящей коронарной артерии или правой коронарной артерии имеет оценки от 2 до 2,5.
(5) Если эхокардиограмма положительна, лечение следует проводить в течение 10 дней после начала лихорадки или после десятого дня лихорадки при наличии клинических и лабораторных признаков (С-реактивный белок [СРБ], скорость оседания эритроцитов [СОЭ]) и продолжающегося воспаления.
(6) Типичное шелушение начинается под ногтевыми ложами пальцев рук и ног.
Значок означает аланинаминотрансферазы; и
WBC – белые кровяные клетки.
Раздел первоначального лечения охватывает терапию от начала острого заболевания до разрешения острого системного воспаления, когда, в том числе, размеры просвета коронарных артерий стабилизировались и больше не расширяются.
Внутривенный иммуноглобулин
Основой первоначального лечения как полной, так и неполной KD является однократная высокая доза внутривенного иммуноглобулина – IVIG (иммуноглобулина для внутривенного введения) вместе с ацетилсалициловой кислотой (АСК), что подтверждается данными клинических испытаний [J.W. Newburger et al. 1991; M. Mori et al., 2004].
IVIG – это биологический продукт, изготовленный из Объединённой донорской плазмы [E.A. Rosenfeld etal., 1995; Centers forDisease Control andPrevention (CDC), 1994; H. Abolhassani et al., 2015]. Hедавно сообщалось о Кумбс-положительной гемолитической анемии, осложняющей введение внутривенного вливания IVIG, особенно у лиц с АВ-группой крови [N.L. Luban et al., 2015; R. Padmore et al., 2015; H. Hamada et al., 2012]. Aсептический менингит может возникнуть в результате внутривенного вливания IVIG, но он быстро проходит без неврологических последствий [Y. Kemmotsu et al., 2011]. Kлинические исследования, сравнивающие эффективность различных иммуноглобулиновых препаратов, дали противоречивые результаты [J.C. Burns et al.; M.H. Tsai et al., 2006; E.D. Silverman et al., 1995].
Учитывая низкие риски, связанные с введением IVIG, и высокий риск развития аневризм коронарных артерий у детей, не получающих своевременное лечение, текущий алгоритм лечения следует применять к ребёнку не только с классической формой KD, но и с подозрением на неполную КD.
Внутривенное вливание IVIG следует проводить как можно раньше в течение первых 10 дней после начала заболевания с лихорадкой, то есть, как только диагноз может быть установлен или заподозрен. Пациенты с отсроченным диагнозом КD (т.е. позднее 10-го дня от появления лихорадки) всё ещё могут быть кандидатами на лечение IVIG. IVIG также следует назначать детям после десятого дня болезни (т.е. тем, у кого диагноз ранее был пропущен), если у них имеется продолжающееся системное воспаление, проявляющееся ускорением СОЭ или повышением СРБ (СРБ >3,0 мг/дл) вместе с персистирующей лихорадкой, если для неё (лихорадки) нет других объяснений, или с аневризмами коронарных артерий (люминальный – внутренний – размер Z-score >2,5). Eсли диагноз поставлен после 10-го дня болезни, те, у кого лихорадка к этому времени прошла, и лабораторные показатели нормализовались, а эхокардиограммы находятся в норме, не нуждаются в лечении IVIG внутривенно. Пациенты с рецидивирующей КD, определяемой как повторный эпизод полного или неполного КD после полного разрешения предыдущего эпизода, должны получать стандартную терапию с помощью IVIG и ASA (АСК).
Эффективность внутривенного введения препарата IVIG в острой фазе KD хорошо доказана для снижения распространённости патологических изменений коронарных артерий [K. Durongpisitkul et al., 1995; J.W. Newburger et al., 1996; M. Terai & S.T. Schulman, 1997; K. Furusho et al., 1984]. Mета-анализы IVIG по сравнению с плацебо показали убедительное снижение числа новых нарушений коронарных артерий у пациентов, получавших IVIG [M. Mori et al., 2004; R.M. Oates-Whitehead et al., 2003]. Mеханизм действия IVIG при лечении КD до конца неизвестен. IVIG, по-видимому, обладает генерализованным противовоспалительным действием. Возможные механизмы действия включают модуляцию продукции цитокинов, нейтрализацию токсинов, бактериальных суперантигенов или других этиологических агентов, усиление регуляторной активности Т-клеток,усиление активности Т-клеток-супрессоров, подавление синтеза антител и обеспечение анти-идиотипических антител [J.C. Burns et al., 2015].
Пациентам следует назначать внутривенно IVIG по 2 г/кг в виде однократной инфузии, обычно проводимой в течение 10–12 часов вместе с АСК [R.M. Oates-Whitehead et al., 2003]. B прошлом в Японии и Соединённых Штатах использовались различные схемы дозирования. Два мета-анализа показали, что наибольшую эффективность имеют более высокие дозы, вводимые в одной инфузии [J.W. Newburger et al., 1996; M. Terai etal., 1997; K. Furusho et al., 1984; K. Durongpisitkul et al., 1995]. Kроме того, пиковые скорректированные уровни сывороточного иммуноглобулина G ниже у пациентов, у которых впоследствии развиваются изменения коронарных артерий, и обратно связаны с длительностью лихорадки и лабораторными показателями острого воспаления [J.W. Newburger et al., 1996; Y. Sawaji et al., 1998]. Aссоциация более низких пиковых уровней иммуноглобулина G с худшими исходами даёт дополнительную поддержку концепции взаимосвязи между концентрацией сывороточного иммуноглобулина G и терапевтической эффективностью.
Прививки от кори, паротита и ветряной оспы следует отложить на 11 месяцев после приёма высоких доз IVIG [American Academy of Pediatrics, 2015]. Oднако дети, у которых риск заражения корью высок, могут получить вакцинацию раньше, но поскольку эта доза должна быть признана невалидной, они затем должны быть повторно иммунизированы, по крайней мере, через 11 месяцев после внутривенного вливания IVIG, если у них нет адекватного серологического ответа, но не ранее, чем через 4 недели (1 месяц) после невалидной дозы живой (аттенуированной) вакцины. Если серологическая реакция по каким-либо причинам не может быть проведена, вакцинацию после невалидной дозы следует провести обязательно.
Даже при лечении IVIG по высокодозным схемам в течение первых 10 дней болезни у 20% детей всё-таки развивается транзиторная дилатация коронарных артерий в проксимальном отделе LAD или проксимальном отделе RCA по критериям Z-score, у 5% развиваются аневризмы коронарных артерий (Z >2,5), а у 1% – гигантские аневризмы в соответствии с критериями Министерства здравоохранения Японии [M. Terai et al., 1997; K. Furusho et al., 1984; A.S. Dajani et al., 1994]. Eщё больший процент пациентов (30%) классифицируется как имеющий дилатацию коронарных артерий, когда для определения дилатации используется точка отсечения Z-балла = 2,0 [B.F. Printz et al., 2011; C. Manlhiot et al., 2010; J.W. Newburger et al., 2007].
Несмотря на то, что большинство исследователей в настоящее время не разделяет точку зрения о наличии вполне определённого, предпочтительно инфекционного, возбудителя у болезни Кавасаки, в литературе, посвящённой лечению, всё ещё высказываются ожидания его открытия, необходимого для обнаружения средств этиотропной терапии болезни. «… разpаботка оптимального лечения ожидает определения специфического агента(ов)/триггера(ов) и патогенеза БК» [R.W. McCrindle et al., 2017], – с триггером и патогенезом можно согласиться, но дальнейшие события, a именно развитие новой мощной коронавирусной инфекции, ещё более контагиозной, чем первые эпидемии – SARS и MERS – осложняющиеся, как и грипп, и другие ОРВЗ, и бактериальные ОРЗ, не только болезнью Кавасаки, но и Кавасаки-подобными синдромами, пока не внесла чего-то принципиально нового в предложения по лечению.
Потенциальная пользa дополнительных методов лечения обсуждается ниже, но все они базируются на известных патогенетических и патофизиологических нарушениях и болезни Кавасаки, и Кавасаки-подобных синдромов. Однако это не значит, что новые средства не появятся.
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)
ASA (АСК) уже много лет используется в лечении БК. Хотя АСК обладает важной противовоспалительной активностью (в высоких дозах) и антитромбоцитарной активностью (в низких дозах), она, по-видимому, не снижает частоту развития коронарных аномалий [K. Durongpisitkul et al., 1995; J.H. Bauer et al., 2006]. Высокие дозы аспирина в сочетании с введением IVIG, по-видимому, обладают дополнительным противовоспалительным действием. Bо время острой фазы заболевания АСК вводят каждые 6 часов с общей суточной дозой от 80 до 100 mg·kg−1·d−1* в США и от 30 до 50 mg·kg−1·d−1 в Японии и Западной Европе (см. Reye Syndrome). Практика, касающаяся продолжительности введения высоких доз АСК, различается в разных учреждениях, причём многие центры снижают дозу АСК после того, как ребенок стал афебрильным в течение 48–72 часов. Другие клиницисты продолжают приём высоких доз АСК до 14-го дня болезни и, по крайней мере, через 48–72 часа после прекращения лихорадки. При прекращении приёма высоких доз АСК начинается приём низких доз АСК (от 3 до 5 mg·kg−1·d−1) и он продолжается до тех пор, пока у пациента не появятся признаки коронарных изменений к 6–8 неделям после начала заболевания (Уровень доказательности C). Для детей, у которых развиваются коронарные аномалии, приём АСК может продолжаться бесконечно (Уровень доказательности B).
Следует отметить, что одновременное применение ибупрофена противодействует необратимому ингибированию тромбоцитов, индуцируемому аспирином [F. Catella-Lawson et al., 2001]; таким образом, как правило, ибупрофена следует избегать у детей с коронарными аневризмами, принимающих аспирин из-за его антитромбоцитарного действия (Уровень доказательности B).
Проведение аспиринотерапии требует учёта нескольких важных обстоятельств: у детей, которые принимают салицилаты: когда у них наблюдается активная инфекция ветряной оспой или гриппом, приём аспирина представляет собой риск развития синдрома Рейе, и в литературе сообщалось о таких пациентах, принимающих высокие дозы аспирина в течение длительного периода после болезни Кавасаки [Takahashi et al., 1995; J.H. Lee etal., 1992]. Дети, которые длительное время принимают салицилаты, должны ежегодно получать вакцину против гриппа [L.K. Pickering, 2003]. Хотя производители вакцин рекомендуют избегать салицилатов в течение 6 недель после введения вакцины против ветряной оспы, врачам необходимо взвесить теоретические риски, связанные с вакциной против ветряной оспы, с известными рисками ветряной оспы дикого типа у детей, получающих длительную терапию салицилатами [L.K. Pickering, 2003]. Некоторые врачи в течение этого 6-недельного периода заменяют аспирин другим антитромбоцитарным препаратом. Родителям детей, получающих салицилаты, следует дать указание незамедлительно обратиться к врачу своего ребенка, если у ребенка развиваются симптомы гриппа или ветряной оспы или он подвергается их воздействию.
Синдром Рея (Рейе)
Синдром Рейе представляет собой риск у детей, получающих салицилаты во время активной инфекции ветряной оспой, гриппом или кишечной инфекции, а также наблюдался у пациентов, принимающих высокие дозы АСК в течение длительного периода времени после KD [J.H. Lee et al., 1992; M. Takahashi et al., 1986; M. Takahashi et al., 1995]. В настоящее время полагают, что низкодозированная терапия, используемая для достижения антитромбоцитарного эффекта, то есть терапия аспирином в последовательном периоде БК, не была связана с развитием синдрома Рейе. У пациента с гриппом и БК следует рассмотреть возможность назначения высоких доз внутривенного введения IVIG без аспирина и применения альтернативных жаропонижающих препаратов (например, ацетаминофена) по мере необходимости при лихорадке. Альтернативное антитромбоцитарное средство (например, клопидогрель или др.) следует рассматривать как минимум в течение 2 недель.
Все дети старше 6 месяцев должны получать сезонную вакцину против гриппа, как и члены их семей. Поскольку младенцев до 6-месячного возраста во всём мире не вакцинируют от гриппа, должны прививаться все окружающие их лица, в первую очередь, матери. Детям, получающим терапию аспирином, следует вводить только инактивированную вакцину (в России живая – аттенуированная вакцина не даётся пациентам детского возраста, но в США LAIV – живая аттенуированная гриппозная вакцина – успешно применяется c 2 лет до 50 лет за исключением беременных женщин). Дети с острой БК во время сезона гриппа, которые ещё не были иммунизированы, должны получить инактивированный противогриппозный вакцинный препарат перед выходом из больницы, как и все члены семьи, которые ещё не были вакцинированы в течение сезона. Те, кто принимает хроническую терапию АСК, должны ежегодно получать инактивированную вакцину против гриппа [AmericanAcademy of Pediatrics; 2015].
Рекомендации для первоначального лечения с IVIG и ASA (АСК) [B.W. McCriindle et al., 2017]
1. Пациенты с полным критерием БК и те, кто соответствует критериям алгоритма для неполного БК, должны лечиться внутривенно в высоких дозах (2 г/кг в виде однократной внутривенной инфузии) в течение 10 дней после начала заболевания, но как можно скорее после постановки диагноза (класс I; уровень доказательности А).
2. Целесообразно вводить внутривенно детям, появившимся после 10-го дня болезни (т.е. тем, у кого диагноз был пропущен ранее), если у них есть либо стойкая лихорадка без других объяснений, либо аномалии коронарных артерий вместе с продолжающимся системным воспалением, проявляющимся повышением СОЭ или СРБ (СРБ >3,0 мг/дл) (класс IIa; уровень доказательности B).
3. Назначение умеренной (30–50 mg·kg−1·d−) и высокой дозы (80–100 mg·kg−1·d−1) АСК целесообразно до тех пор, пока пациент не станет афебрильным, хотя нет никаких доказательств того, что он уменьшает аневризмы коронарных артерий (класс IIa; уровень доказательности С).
4. IVIG обычно не следует назначать пациентам после десятого дня болезни при отсутствии лихорадки, значительного повышения маркёров воспаления или аномалий коронарных артерий (класс III; уровень доказательности С).
5. СОЭ ускоряется при внутривенной терапии и поэтому не должна использоваться для оценки ответа на внутривенную терапию. Устойчиво высокая СОЭ сама по себе не должна интерпретироваться как признак резистентности к IVIG (класс III; уровень доказательности С).
Добавочная терапия при первичном лечении
Пациентам с высоким риском развития аневризм коронарных артерий может быть полезна первичная вспомогательная терапия
Кортикостероиды
Хотя кортикостероиды являются методом выбора при других формах васкулита, их применение было спорным для детей с БК [S.T. Shulman, 2003]. Kортикостероиды были использованы в качестве начальной терапии для БК задолго до первого отчёта об эффективности IVIG K. Furusho et al. в 1984 году [K. Furusho et al., 1984], и исследования показали либо отсутствие вредных эффектов, либо возможную пользу. В рандомизированном исследовании высоких доз внутривенного метилпреднизолона плюс гепарин по сравнению с одним только гепарином, Y. Kijima et al. (1982) обнаружили, что стероидная терапия была связана с большей скоростью улучшения нарушений коронарных артерий. В ретроспективном обзоре M. Shinohara et al. [1999] обнаружили, что схемы лечения, включающие преднизолон, были связаны со значительно меньшей продолжительностью лихорадки и меньшей распространённостью аневризм коронарных артерий. В проспективном рандомизированном исследовании у 178 детей, получавших IVIG (1 г/кг в течение 2 последовательных дней) и АСК (30 mg·kg−1·d−1) плюс внутривенное введение преднизолона (2 mg·kg−1·d−1) с последующим пероральным конусом, Y. Inoue et al. [2006] сообщили о более низкой частоте нарушений коронарных артерий и повторной терапии, более короткой продолжительности лихорадки и более быстром снижении уровня СРБ в группе стероидов.
Сеть детского сердца Национального института сердца, лёгких и крови провела рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности однократной дозы импульсного внутривенного метилпреднизолона (30 мг/кг на дозу), добавленного к внутривенному введению (2 г/кг в течение 1 дня) и АСК (80–100 mg·kg−1·d−1) [J.W. Newburger et al., 2007]. Исследование показало сходные коронарные размеры, выраженные в виде Z баллов с поправкой на BSA (площад поверхности тела), абсолютные размеры и изменения размеров, хотя пост-специальный анализ подгрупп показал, что первичная терапия кортикостероидами может быть полезна для предотвращения нарушений коронарных артерий у детей с самым высоким риском резистентности к первоначальному внутривенному введению IVIG.
В Японии было проведено 3 клинических исследования для оценки эффективности стероидотерапии у пациентов с высоким риском невосприимчивости к IVIG, определяемой балльными системами. K. Okada et al. [2009] сообщили о многоцентровом исследовании по оценке эффективности импульсного метилпреднизолона (30 мг•кг−1•d−1 для однократной инфузии) с внутривенным введением (2 г/кг в сутки) и аспирина (30 мг•кг−1•d−1) в качестве основного лечения пациентов с высоким риском, определяемым по шкале Sano. Стероидная группа имела более низкую частоту нарушений коронарных артерий и неудач лечения по сравнению с контрольной группой в анамнезе. K. Egami et al. [2006] и S. Ogata et al., [2012] сообщили об одноцентровом рандомизированном исследовании для оценки эффективности однократной дозы метилпреднизолона (30 мг/кг на дозу) с внутривенным введением (2 г/кг в течение 1 дня) и AСК (30 mg·kg−1·d−1) в качестве основного лечения для тех, кто, по прогнозам, находится в группе высокого риска резистентности к лечению внутривенным введением на основе оценки Egami.Они отметили, что стероидная группа имела более низкую частоту нарушений коронарных артерий, определяемых Z-баллами и резистентностью к лечению. Из общего числа 248 пациентов, которым было предсказано, что они будут резистентны к IVIG, определяемому по шкале Кобаяши (Kobayashi score), 189 участников исследования RAISE (рандомизированное контролируемое исследование для оценки эффективности иммуноглобулина плюс стероида при болезни Кавасаки – Randomized Controlled Trial to Assess Immunoglobulin Plus Steroid Efficacy forKawasaki Disease) провели многоцентровое проспективное рандомизированное исследование с открытыми слепыми конечными точками для оценки эффективности IVIG (2 г/кг в течение 1 дня) и ASA (30 mg·kg−1·d−1) плюс внутривенный преднизолон (2 mg·kg−1·d−1) в течение 5 дней с последующим пероральным введением с конусностью в течение нескольких недель [T. Kobayashi et al., 2012]. Cтероидная группа имела более низкую частоту нарушений коронарных артерий и резистентность к лечению, более низкие показатели Z коронарной артерии, а также более быстрое разрешение лихорадки и снижение уровня СРБ.
Недавний мета-анализ, который включал эти исследования, используя различные режимы стероидов и различные оценки прогноза, показал, что комбинация кортикостероидов со стандартными дозами внутривенного введения IVIG в качестве начального лечения у пациентов высокого риска снижает частоту аномалий коронарных артерий. Таким образом, добавление кортикостероидной терапии к IVIG и АСК в первичной терапии БК снижает распространённость аномалий коронарных артерий, продолжительность лихорадки и воспаления среди японских детей с самым высоким риском развития резистентности к IVIG. Однако японские системы оценки резистентности к внутривенным инъекциям и аневризмам имеют низкую чувствительность в североамериканских популяциях[L.A. Sleeper et al., 2011]. Tаким образом, необходимы дальнейшие исследования для разработки прогностических инструментов или оценок для надежной идентификации детей с высоким риском за пределами Японии и для проверки эффективности стероидных регионов повышения в этой популяции.
Дополнительные средства лечения, используемые в остром периоде болезни Кавасаки
Из предыдущего изложения ясно, что обязательными для применения средствами в остром периоде БК являются IVIG + АСК. При высоком риске поражения коронарных артерий и/или резистентности к IVIG к этим двум средствам добавляются кортикостероиды – в частности Метилпреднизолон в высоких дозах – 30 мг/кг м.т. в сутки или в обычной дозировке – 2 мг/кг/сутки.
Однако быстрое изучение патогенеза болезни Кавасаки создало основу для применения других лекарственных препаратов, тормозящих или предупреждающих развитие тех или иных линий патогенеза – например, ингибиторов различных интерлейкинов, играющих серьёзную роль в развитии заболевания и его осложнений. Необходимость их поиска и применения базировалась на том, что стандартная – классическая – терапия не гарантировала защиту коронарных и других артерий от повреждения. Эти средства не имеют значения при лечении пациентов с БК в последователном периоде. Поэтому они будут просто перечислены с указанием механизма их действия и эффекта на самое грозное проявление БК – аневризмы коронарных артерий.
Инфликсимаб
Ранние исследования из Японии зафиксировали высокий уровень провоспалительного цитокина TNF-α в плазме крови пациентов с острым БК [T. Matsubara et al., 1990]. Уровни были самыми высокими у пациентов, у которых развивались аномалии коронарных артерий.
Инфликсимаб, химерное моноклональное антитело, которое связывается с высоким сродством к TNF-α, было первой терапией моноклональными антителами против TNF-α, одобренной для педиатрических пациентов. Многочисленные отчёты о случаях заболевания и небольшие серии описывали успешное применение инфликсимаба для остановки воспаления при высокорезистентном БК [J.E. Weiss et al., 2004; J.C. Burns et al., 2008]. B исследовании 11 пациентов БК с резистентностью к IVIG, получавших инфликсимаб в качестве спасательной терапии, наблюдался явный клинический ответ. Уровень провоспалительных цитокинов снизился после лечения инфликсимабом, но маркёры васкулита, в том числе сосудистый эндотелиальный фактор роста и белки S100, оставались неизменными. Это позволило предположить, что инфликсимаб эффективен в снижении системного уровня воспаления, но не в подавлении васкулита.
Поразительным открытием стала полная профилактика инфузионных реакций IVIG у детей, рандомизированных на приём инфликсимаба, по сравнению с 13%-ной частотой реакций у пациентов, получавших плацебо перед инфузией IVIG. Тем не менее, не было никакой разницы в частоте аневризм коронарных артерий между группами, хотя исследование было недостаточно мощным для этой конечной точки.
Этанерцепт (Etanercept)
Недавно сообщалось о более ограниченном опыте применения этанерцепта (растворимого рецептора ФНО – фактора некроза опухоли) плюс опыте внутривенного введения для интенсификации начальной терапии [198]. Bэтом проспективном Этанерцепта в открытом исследовании 15 пациентам. Этанерцепт вводили подкожно после внутривенной инфузии IVIG и снова через 1 и 2 недели. Большинство пациентов получали 0,8 мг/кг на одну дозу. Не было никаких побочных реакций, связанных с этанерцептом. На основании этих результатов было начато рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, в котором до сих пор участвуют пациенты[M.A. Portman et al., 2011].
Рекомендации по вспомогательной терапии для первичного лечения [B.W. McCrindle et al., 2017].
1. Однократная импульсная доза метилпреднизолона не должна назначаться вместе с IVIG в качестве рутинной первичной терапии пациентам с БК (класс III; уровень доказательности В).
2. Назначение более длительного курса кортикостероидов (например, сужение в течение 2–3 недель) вместе с внутривенным введением IVIG 2 г/кг и АСК может быть рассмотрено для лечения пациентов высокого риска с острым БК, когда такой высокий риск может быть выявлен у пациентов до начала лечения (класс IIb; уровень доказательности В).
IVIG Резистентность
Примерно у 10–20% пациентов с БК развивается рецидивирующая или персистирующая лихорадка, по крайней мере, через 36 часов после окончания внутривенной инфузии IVIG и называется резистентной к внутривенно введённым препаратам IVIG [J.W. Newburger et al., 2007; A.H. Tremoulet et al., 2008; M. Bar-Meiret al., 2017]. Иммунологическая основа резистентности к IVIG неизвестна, отчасти потому, что механизм действия IVIG плохо изучен. Вполне вероятно, что генетические факторы хозяина, такие как полиморфизмы в Fc гамма-рецепторах, играют определённую роль как в ответе, так и в резистентности к IVIG [С.С. Khor et al., 2011; A. Shendre et al., 2014; S. Shrestha et al., 2011].
Баллы риска для прогнозирования невосприимчивости к IVIG
Примерно от 10% до 20% пациентов с БК имеют персистирующую или рецидивирующую лихорадку после первичной терапии IVIG плюс АСК [Y. Nakamura et al., 2008; M.B. Son et al., 2009]. Mногие исследования показали, что пациенты, резистентные к первоначальному внутривенному введению, подвергаются повышенному риску развития аномалий коронарных артерий [J.C. Burns et al., 1998; K. Durongpisitkul et al., 2003; R. Uehara etal., 2008]. Tаким образом, были построены системы подсчёта баллов для выявления пациентов, которые могут быть резистентны к внутривенному введению IVIG и которым может быть полезна более агрессивная начальная терапия. В 2006 году, тремя японскими группами разработаны скоринговые системы, позволяющие прогнозировать устойчивость к IVIG [K.Egami et al., 2006; T. Kobayashi et al., 2006; M. Seki et al., 2011; T. Sanoet al., 2007]. Oднако имеющиеся в настоящее время модели прогнозирования риска для азиатских популяций недостаточно точны, чтобы быть клинически полезными для североамериканских пациентов при прогнозировании ответа на начальное лечение IVIG. Для использования за пределами Японии потребуется разработать более совершенные прогностические модели, возможно, включающие биомаркёры или генетические варианты.
Лечение при резистентности к IVIG
Нет надёжных данных клинических испытаний, которые могли бы помочь клиницисту в выборе терапевтических средств для ребёнка с резистентностью к внутривенному введению IVIG. Ниже мы обобщаем опыт применения различных терапевтических подходов (таблица 2).

Таблица 2.
Варианты лечения пациентов с IVIG-резистентной KD. Из R.W. McCrindle et al., 2017.

1. Введение
Целиакия (CD – Celiac disease) определяется как хроническая энтеропатия тонкой кишки, опосредованная иммунитетом, вызванная воздействием диетического глютена у генетически предрасположенных субъектов [1, 2]. Целиакия может поражать людей любого пола и в любом возрасте, хотя средний возраст на момент постановки диагноза составляет 45 лет, и до 20% всех пациентов диагностированы старше 60 лет. Это часто недиагностируемое состояние, особенно в зрелом возрасте, при котором две трети поражённых людей долгое время остаются нераспознанными [3].
Причину несвоевременной диагностики можно найти в неоднородных и иногда расплывчатых клинических проявлениях. Фактически, в то время как у большинства детей проявляется “классическая симптоматика”, состоящая из диареи, стеатореи или других признаков нарушения всасывания, у взрослого населения этого часто нет, и клиническое подозрение возникает из-за внекишечных проявлений. Среди них некоторые довольно распространены и хорошо известны, поскольку они напрямую связаны с изменениями всасывания и последующим статусом дефицита (например, остеопороз из-за дефицита кальция / витамина D или железодефицитной анемии). Тем не менее, другие возможные внекишечные проявления встречаются реже, и они действительно представляют собой “атипичную или неклассическую” форму целиакии [1, 4, 5]. К ним относятся кожные заболевания, нервно-психические расстройства, нарушения функций печени, нарушения репродуктивной функции и эндокринологические проявления (рис. 1).