БОЛЕЗНЬ КАВАСАКИ
НАУЧНЫЙ ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
Г.Е. ЗАИКА
2021
ГЛАВА 8. ДОЛГОСРОЧНОЕ (МНОГОЛЕТНЕЕ)
НАБЛЮДЕНИЕ РЕКОНВАЛЕСЦЕНТОВ БОЛЕЗНИ
КАВАСАКИ
ЭТОТ РАЗДЕЛ ДОЛГОСРОЧНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ПОЛНОСТЬЮ ВЗЯТ ИЗ ПРИВЕДЁННОГО НИЖЕ ИСТОЧНИКА (НАУЧНОГО УТВЕРЖДЕНИЯ – SCIENTIFIC STATEMENT), ПОСКОЛЬКУ В МИРОВОЙ ЛИТЕРАТУРЕ БОЛЬШЕ НЕ ПРЕДСТАВЛЕНО СТОЛЬ ТЩАТЕЛЬНО РАЗРАБОТАННОГО МЕХАНИЗМА НАБЛЮДЕНИЯ.
ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ, ЧТО ВСЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ОПИРАЮТСЯ НА РЕЗУЛЬТАТЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ НА ОСНОВЕ ИССЛЕДОВАНИЙ, ПРОВЕДЁННЫХ С УЧЁТОМ ПРИНЦИПОВ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ
АВТОР ОБЗОРА Г.Е. ЗАИКА
CIRCULATION VOLUME 135, ISSUE 17, 25 APRIL 2017, PAGES E927 – E999.
AHA SCIENTIFIC STATEMENT
Brian W. McCrindle, Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association
Диагностика, Лечение и долгосрочное лечение болезни Кавасаки: научное заявление для медицинских работников из Американской ассоциации сердца
MD, MPH, FAHA, Chair, Anne H. Rowley, MD, Jane W. Newburger, MD, MPH, FAHA, JaneC. Burns, MD, Anne F. Bolger, MD, FAHA, Michael Gewitz, MD, FAHA, Annette L. Baker, MSN, RN, CPNP, Mary Anne Jackson, MD, Masato Takahashi, MD, FAHA, Pinak B. Shah, MD, Tohru Kobayashi, MD, PhD, Mei-Hwan Wu, MD, PhD, Tsutomu T. Saji, MD, FAHA, and Elfriede Pahl, MD, FAHA, Co-Chair
Перевод Г.Е. Заика (16.05.2020 – 21.06.2020)
АББРЕВИАТУРЫ:
АКШ –аортокоронарное шунтирование
БК – болезнь Кавасаки
ЛМП – люминальная миофибробластическая пролиферация
ОКС – острый коронарный синдром
РА – ротационная атеротомия
ТПА – активатор плазминогена тканевого типа (tPA)
ФРП – фракционный резерв потока
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
ACS – Acute Coronary Syndrom – острый коронарный синдром
AHA – American Heart Association – Американская ассоциация сердца
Ao – aorta - аорта
AoV – aortic valve – аортальный клапан
AR – aortic regurgitation – аортальная регургитация
BLK – B-cell lymphoid kinase – В-клеточная лимфоидная киназа
BSA – body surface area – площадь поверхности тела
CABG – coronary artery bypass grafting – аортокоронарное шунтирование
CMRI – cardiac magnetic resonance imaging – магнитно-резонансная томография сердца
COX – cyclooxygenase – циклооксигеназа
CTA – computed tomographic angiography – компьютерная томографическая ангиография
DES – drug-eluting stent – стент с лекарственным элюированием
DSE – dobutamine stress echocardiography – добутаминовая стресс-эхокардиография
FFR – fractional flow reserve – фракционный резерв потока
INR – international normalized ratio – международное нормализовнное отношение
ITPKC – Inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – инозитол 1,4,5-трисфосфаткиназа-С
IV – intravenous – внутривенно
IVIG – Intravenous immunoglobulin – внутривенным иммуноглобулином
IVUS – Intravascular ultrasound – внутрисосудистый ультразвук
KD – Kawasaki disease – Кавасаки болезнь
KDSS – KD shock syndrome – шоковый синдром болезни Кавасаки
LAD – left anterior descending – левая передняя ниходящая (артерия)
LMCA – left main coronary artery – левая главная коронарная артерия
LMP – luminal myofibroblastic proliferation – люминальная миофибробластическая пролиферация
LMWH – low-molecular-weight heparin – низкомолекулярный гепарин
LV – left ventricle – левый желудочек
MET – metabolic equivalent of task – метаболический эквивалент задачи
MPI – myocardial perfusion imaging – перфузионная визуализация миокарда
MR – mitral regurgitation – митральная регургитация
NFAT – nuclear factor of activated T cells – нуклеарный фактор актиированных Т-клеток
NM – nuclear medicine – ядерная медицина
NT-proBNP – N-terminal moiety of B-type natriuretic peptide – N-концевая часть натрийуретического пептида В-типа
OCT – optical coherence tomography – оптическая когерентная томография
PCIs – Percutaneous coronary interventions – чрескожные коронарные вмешательства
PTT – partial thromboplastin time – парциальное тромбопластиновое время
RCA – right coronary artery – правая коронарная артерия
RV – right ventricle – правый желудочек
SMR – standardized mortality ratio – Cтандартизованный коэффициент смертности
tPA – tissue-type plasminogen activator – активатор плазминогена тканевого типа
UFH – unfractionated heparin – нефракционировнный гепарин
*при наличии на врачебном участке реконвалесцента болезни Кавасаки или предположительно перенесшего болезнь Кавасаки или Кавасаки-подобный синдром держите, пожалуйста, текст этой главы под рукой, чтобы быть абсолютно точными в своих действиях
Риск стратификации
Клинический опыт применения БК научил нас, что целесообразно стратифицировать пациентов в соответствии с их относительным риском ишемии миокарда, связанной либо с тромбозом коронарных артерий, либо со стенозами/окклюзиями. Такая стратификация позволяет индивидуализировать долгосрочное ведение пациентов в отношении частоты клинического наблюдения и диагностического тестирования, оценки и ведения сердечно-сосудистых факторов риска, медикаментозной терапии, тромбопрофилактики, физической активности и репродуктивного консультирования. При тщательном клиническом наблюдении через 10–20 лет после начала БК пациенты без изменений просвета коронарных артерий на любой стадии заболевания, по-видимому, демонстрируют риск развития клинических сердечных событий, сходный с таковым в популяции без БК [263]. Для долгосрочного прогнозирования и лечения тяжесть люминальных аномалий коронарных артерий снижает категорию риска. Эхокардиография является основным методом, используемым для оценки просветных размеров коронарных артерий, которые преобразуются в Z-баллы с поправкой на BSA, как указано в разделе диагностики. Во-первых, стратификация риска основывается на максимальном Z-балле пациента в любой момент времени и в любой отрасли. Стратификация рисков дополнительно модифицируется максимальным баллом Z в любой отрасли на момент текущей оценки (таблица 1). Это позволяет клиницистам учитывать различные уровни риска, основанные на прошлом и текущем поражении коронарных артерий, с изменением риска тромбоза и стеноза. Поражение коронарных артерий на основе Z баллов эхокардиографической оценки просветных размеров классифицируется на 5 категорий, как описано в разделе Диагностика, эхокардиография, классификация аномалий коронарных артерий. Нынешние руководящие принципы расходятся с предыдущими руководящими принципами, которые в основном классифицировали вовлечённость коронарных артерий на основе абсолютных размеров, практически не корректируя на размер тела.
АКШ –аортокоронарное шунтирование
БК – болезнь Кавасаки
ЛМП – люминальная миофибробластическая пролиферация
ОКС – острый коронарный синдром
РА – ротационная атеротомия
ТПА – активатор плазминогена тканевого типа (tPA)
ФРП – фракционный резерв потока
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство
ACS – Acute Coronary Syndrom – острый коронарный синдром
AHA – American Heart Association – Американская ассоциация сердца
Ao – aorta - аорта
AoV – aortic valve – аортальный клапан
AR – aortic regurgitation – аортальная регургитация
BLK – B-cell lymphoid kinase – В-клеточная лимфоидная киназа
BSA – body surface area – площадь поверхности тела
CABG – coronary artery bypass grafting – аортокоронарное шунтирование
CMRI – cardiac magnetic resonance imaging – магнитно-резонансная томография сердца
COX – cyclooxygenase – циклооксигеназа
CTA – computed tomographic angiography – компьютерная томографическая ангиография
DES – drug-eluting stent – стент с лекарственным элюированием
DSE – dobutamine stress echocardiography – добутаминовая стресс-эхокардиография
FFR – fractional flow reserve – фракционный резерв потока
INR – international normalized ratio – международное нормализовнное отношение
ITPKC – Inositol 1,4,5-trisphosphate kinase-C – инозитол 1,4,5-трисфосфаткиназа-С
IV – intravenous – внутривенно
IVIG – Intravenous immunoglobulin – внутривенным иммуноглобулином
IVUS – Intravascular ultrasound – внутрисосудистый ультразвук
KD – Kawasaki disease – Кавасаки болезнь
KDSS – KD shock syndrome – шоковый синдром болезни Кавасаки
LAD – left anterior descending – левая передняя ниходящая (артерия)
LMCA – left main coronary artery – левая главная коронарная артерия
LMP – luminal myofibroblastic proliferation – люминальная миофибробластическая пролиферация
LMWH – low-molecular-weight heparin – низкомолекулярный гепарин
LV – left ventricle – левый желудочек
MET – metabolic equivalent of task – метаболический эквивалент задачи
MPI – myocardial perfusion imaging – перфузионная визуализация миокарда
MR – mitral regurgitation – митральная регургитация
NFAT – nuclear factor of activated T cells – нуклеарный фактор актиированных Т-клеток
NM – nuclear medicine – ядерная медицина
NT-proBNP – N-terminal moiety of B-type natriuretic peptide – N-концевая часть натрийуретического пептида В-типа
OCT – optical coherence tomography – оптическая когерентная томография
PCIs – Percutaneous coronary interventions – чрескожные коронарные вмешательства
PTT – partial thromboplastin time – парциальное тромбопластиновое время
RCA – right coronary artery – правая коронарная артерия
RV – right ventricle – правый желудочек
SMR – standardized mortality ratio – Cтандартизованный коэффициент смертности
tPA – tissue-type plasminogen activator – активатор плазминогена тканевого типа
UFH – unfractionated heparin – нефракционировнный гепарин
*при наличии на врачебном участке реконвалесцента болезни Кавасаки или предположительно перенесшего болезнь Кавасаки или Кавасаки-подобный синдром держите, пожалуйста, текст этой главы под рукой, чтобы быть абсолютно точными в своих действиях
Риск стратификации
Клинический опыт применения БК научил нас, что целесообразно стратифицировать пациентов в соответствии с их относительным риском ишемии миокарда, связанной либо с тромбозом коронарных артерий, либо со стенозами/окклюзиями. Такая стратификация позволяет индивидуализировать долгосрочное ведение пациентов в отношении частоты клинического наблюдения и диагностического тестирования, оценки и ведения сердечно-сосудистых факторов риска, медикаментозной терапии, тромбопрофилактики, физической активности и репродуктивного консультирования. При тщательном клиническом наблюдении через 10–20 лет после начала БК пациенты без изменений просвета коронарных артерий на любой стадии заболевания, по-видимому, демонстрируют риск развития клинических сердечных событий, сходный с таковым в популяции без БК [263]. Для долгосрочного прогнозирования и лечения тяжесть люминальных аномалий коронарных артерий снижает категорию риска. Эхокардиография является основным методом, используемым для оценки просветных размеров коронарных артерий, которые преобразуются в Z-баллы с поправкой на BSA, как указано в разделе диагностики. Во-первых, стратификация риска основывается на максимальном Z-балле пациента в любой момент времени и в любой отрасли. Стратификация рисков дополнительно модифицируется максимальным баллом Z в любой отрасли на момент текущей оценки (таблица 1). Это позволяет клиницистам учитывать различные уровни риска, основанные на прошлом и текущем поражении коронарных артерий, с изменением риска тромбоза и стеноза. Поражение коронарных артерий на основе Z баллов эхокардиографической оценки просветных размеров классифицируется на 5 категорий, как описано в разделе Диагностика, эхокардиография, классификация аномалий коронарных артерий. Нынешние руководящие принципы расходятся с предыдущими руководящими принципами, которые в основном классифицировали вовлечённость коронарных артерий на основе абсолютных размеров, практически не корректируя на размер тела.
Хотя схема стратификации риска в основном основывается на максимальных и текущих значениях Z коронарных артерий, полученных с помощью эхокардиографии, другие особенности коронарных артерий и другие некоронарные осложнения сердца также могут влиять на решения относительно спецификации риска (Таблица 2).Эти дополнительные характеристики могут быть дополнительно получены из других методов визуализации.
Рекомендации по стратификации риска развития патологий коронарных артерий
1. Для определения стратификации риска целесообразно использовать эхокардиографические размеры просвета коронарных артерий, преобразованные в скорректированные по шкале BSA Z-баллы (класс IIa; уровень доказательности B).
2. В 4 риска целесообразно включать как максимальное, так и текущее вовлечение коронарных артерий (согласно таблице 8) (класс IIa; уровень доказательности С).
3. Разумно включать наличие дополнительных признаков, отличных от размеров просвета коронарной артерии, в решения о стратификации риска (согласно таблице 2) (класс IIa; уровень доказательности С).
Долгосрочное лечение аномалий коронарных артерий
На основе схемы стратификации риска даются конкретные рекомендации относительно наблюдения, оценки и ведения сердечно-сосудистых факторов риска, медикаментозной терапии, тромбопрофилактики, физической активности и повторного продуктивного консультирования для каждой категории прошлых и текущих заболеваний коронарных артерий. Алгоритм представлен в таблицах 3 и 4. Обоснование рекомендаций в алгоритме приводится в разделах, следующих за рекомендательными заявлениями.
Таблица 3.
Алгоритм долгосрочной оценки и консультирования (из Brian W. МсCrindle et al., 2017 view
1. Для определения стратификации риска целесообразно использовать эхокардиографические размеры просвета коронарных артерий, преобразованные в скорректированные по шкале BSA Z-баллы (класс IIa; уровень доказательности B).
2. В 4 риска целесообразно включать как максимальное, так и текущее вовлечение коронарных артерий (согласно таблице 8) (класс IIa; уровень доказательности С).
3. Разумно включать наличие дополнительных признаков, отличных от размеров просвета коронарной артерии, в решения о стратификации риска (согласно таблице 2) (класс IIa; уровень доказательности С).
Долгосрочное лечение аномалий коронарных артерий
На основе схемы стратификации риска даются конкретные рекомендации относительно наблюдения, оценки и ведения сердечно-сосудистых факторов риска, медикаментозной терапии, тромбопрофилактики, физической активности и повторного продуктивного консультирования для каждой категории прошлых и текущих заболеваний коронарных артерий. Алгоритм представлен в таблицах 3 и 4. Обоснование рекомендаций в алгоритме приводится в разделах, следующих за рекомендательными заявлениями.
Таблица 3.
Алгоритм долгосрочной оценки и консультирования (из Brian W. МсCrindle et al., 2017 view
Таблица 4.
Длительная Тромбопрофилактика и алгоритм медикаментозной терапии. Из Brian W. МсCrindle et al., 2017
Длительная Тромбопрофилактика и алгоритм медикаментозной терапии. Из Brian W. МсCrindle et al., 2017
Таблица 4.
Длительная Тромбопрофилактика и алгоритм медикаментозной терапии. Из Brian W. МсCrindle et al., 2017
Длительная Тромбопрофилактика и алгоритм медикаментозной терапии. Из Brian W. МсCrindle et al., 2017
Наконец, у некоторых людей может вообще не быть симптомов, и CD может быть диагностирован случайно [6]. В патогенезе целиакии признаётся роль генетических факторов – почти все пациенты обладают человеческим лейкоцитарным антигеном II класса (HLA) DQ2 и DQ8 или их вариантами, хотя их носителями являются до 40% людей европейского и азиатского происхождения. Это открытие говорит о том, что экспрессия этих молекул необходима, но недостаточна для развития заболевания [7].
При атипичных формах заболевания диагностика в первую очередь зависит от способности врачей различных специальностей, включая гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, неврологов, дерматологов, гинекологов и, в частности, врачей общей практики, отличать целиакию от внекишечного проявления [3]. Во-вторых, необходимо провести серологию, определяемую антителами IgA к тканевым трансглутаминазам типа 2 (anti-tTG2 – anti-tissue transglutaminases type 2) и общим количеством IgA, чтобы исключить врожденный дефицит IgA. Несколько исследований показали, что у пациентов с врождённым дефицитом IgA стратегия первой линии представлена обнаружением антител IgG к глиадиновому пептиду, которые обладают той же эффективностью в диагностике целиакии, что и IgA против tTG2. [8] Наконец, подозрение должно быть подтверждено гистопатологическим исследованием биоптатов двенадцатиперстной кишки, в которых типичные воспалительные находки отличаются от лимфоцитарного энтерита до различных степеней атрофии ворсинок [6].
Цель этого обзора – представить клинический обзор спектра атипичных признаков и симптомов целиакии, не связанных с нарушением всасывания или недостатками. Знание этого поможет клиницистам провести соответствующую диагностику и своевременно приступить к). Фактически, ранняя GFD (gluten-free diet – безглютеновая диета) является единственным одобренным пожизненным методом лечения для достижения клинического и гистологического выздоровления у большинства пациентов и предотвращения возникновения долгосрочных осложнений [4].
2. Кожные и слизистые проявления
Появляется все больше свидетельств о предрасположенности пациентов с CD к развитию ряда кожных заболеваний, включая псориаз, атопический дерматит (AD), крапивницу, очаговую алопецию (AA), хронический язвенный стоматит и герпетиформный дерматит (DH), единственный с продемонстрированным иммунным механизмом, связанным с глютеном [1, 9]. У пациентов, страдающих CD, прямая токсичность глиадина на поверхности кишечника приводит к нарушению проницаемости гемато-кишечного барьера, что приводит к попаданию пептидов глютена в кровоток. Этот механизм лежит в основе аномальной воспалительной и аутоиммунной активации, которая наблюдается у больных целиакией и которая может затрагивать органы и ткани, даже внекишечные.
Воспалительный каскад активируется действием tTG2 (тканевой трансглутиманазы 2 типа), который катализирует структурное разрушение глютена, создавая новые эпитопы. Они обладают повышенным сродством к HLA-DQ2 e DQ8, что объясняет восприимчивость этих людей к развитию целиакии. Активация Th2-ответа приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (включая фактор некроза опухоли [TNF – tumor necrosis factor]-α) и интерферон-γ, участвующих в иммунопатогенезе ряда внекишечных проявлений, таких как псориаз. Во-вторых, активация Th1-ответа, в свою очередь, может стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов, которые выделяют аутоантитела, в том числе против глютена и tTG2 [4, 10].
2.1. Герпетиформный дерматит
Герпетиформный дерматит, также называемый болезнью Дюринга, является наиболее распространённым внекишечным проявлением целиакии [4, 7]. Он характеризуется небольшими зудящими пузырьками и папулами, симметрично распределёнными на разгибательных поверхностях конечностей, таких как локти, колени и ягодицы, которые часто покрыты экскориациями [9, 11].
В Финляндии и Соединенном Королевстве (Великобритания) соотношение распространённости между DH (герпетиформным дерматитом) и CD (целиакией) составляет 1:8 [4, 1]. Он поражает в основном взрослых мужчин и, в отличие от целиакии, по-видимому, реже встречается в детском возрасте. Геретиформный дерматит является типичным внекишечным проявлением недиагностированной целиакии, особенно у носителей аллелей HLA-DQ2 или HLA-DQ8 [7, 11].
Прилагательное “герпетиформный” связано с внешним видом поражений, которые представляют собой волдыри и пузырьки, собранные в скопления, напоминающие те, которые вызываются вирусом простого герпеса. Более того, они часто разъедаются и покрываются коркой из-за сильного зуда. Проявление и направление сыпи изменчивы и обычно поражают, как сообщалось выше, разгибательную поверхность конечностей, живота, верхней части спины, волосистой части головы и лица, в то время как поражение стоп и кистей встречается редко [12].
Для постановки диагноза необходима биопсия незатронутой кожи в непосредственной близости от активного очага поражения. Типичная гистопатологическая находка состоит из субэпидермальных пузырьков с нейтрофильными микроабсцессами на кончиках сосочков. Иммунофлуоресценция вместо этого выявляет гранулярные или фибриллярные отложения IgA (и C3 – комплемента 3) на дермо–эпидермальном соединении [9, 11]. В настоящее время наиболее общепринятой гипотезой иммунного патогенеза DH является то, что это заболевание начинается в кишечнике пациентов со скрытой целиакией, который запускает выработку IgA-антител к tTG – тканевой трансглютаминазе – (особенно 2-го типа). Впоследствии вырабатываются антитела против tTG3, в которых трансглутаминаза 3-го типа является эпидермальным антигеном, развивая заболевание в виде отложения иммунного комплекса в папиллярной дерме. Соответственно, было замечено, что антитела tTG3 и tTG2 исчезают из крови, а также из сыпи после GFD 9безглутеновой диеты). Вместо этого агрегаты IgA–tTG3 в коже исчезают медленнее [11].
У нескольких пациентов с DH (геретиформгым дерматитом) имеется недиагностированная энтеропатия, в то время как лишь немногие из них сообщают о желудочно-кишечных симптомах [1, 9]. Фактически, при биопсии двенадцатиперстной кишки у людей с DH почти у 75% пациентов наблюдается различная степень атрофии ворсинок, преимущественно лёгкой и средней степени; у остальных 25% видны только признаки воспаления, как при лимфоцитарном энтерите, без признаков атрофии ворсинок [4].
Геретиформный дерматит (DH) обладает отличным долгосрочным ответом на безглютеновую диету (GFD), которая считается предпочтительным методом лечения на протяжении всей жизни, независимо от наличия изменений в двенадцатиперстной кишке. Иногда реакция на диету может быть медленной: именно поэтому большинство пациентов первоначально принимают дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон), который может быть приостановлен в среднем через два года после жёсткой безглюте6новой диеты (GFD) [11]. Если DH сохраняется, несмотря на GFD, необходимо предположить продолжающееся воздействие глютена [9].
2.2. Крапивница
Крапивница – это состояние, которое возникает при сыпях, ангионевротическом отёке или и том, и другом. Оно определяется как “хроническое” (CU – chronic Urticaria), когда продолжительность заболевания превышает 6 недель и в нём участвует около 0,5–1% населения в целом [4]. Хроническая крапивница (CU) связана с различными аутоиммунными заболеваниями, включая злокачественную анемию, заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото или болезнь Грейва, витилиго, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит и последнее, но не менее важное, целиакию. Сообщалось о генетической ассоциации хронической крапивницы с аллелями HLA-DQ8 [7]. Как и при других внекишечных проявлениях целиакии, в нескольких случаях применение безглютеновой диеты способно контролировать кожные вспышки, показывая, что хроническая крапивница является кожным проявлением целиакии, а не только случайной ассоциацией [9].
2.3. Атопический дерматит
Атопический дерматит – хроническое воспалительное заболевание кожи, которое встречается у пациентов с CD в четыре раза чаще, чем в общей популяции [1]. Атопический дерматит (AD) характеризуется зудом и болью, а поражения кожи включают эритему, лихенификацию и шелушение. Это заболевание чаще встречается среди детей в возрасте до пяти лет, и его распространённость уменьшается с возрастом. Однако имеющихся данных об эффективности безглютеновой диеты (GFD) у атопических пациентов с целиакией (CD) всё ещё недостаточно [4].
2.4. Псориаз
Псориаз – это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое приводит к серьёзному снижению качества жизни пациентов. Он характеризуется красными, инфильтрированными и хорошо заметными бляшками, покрытыми грубыми и серебристыми чешуйками, обычно расположенными на локтях, коленях, волосистой части головы, а также в околопупочной и поясничной областях, хотя может быть затронуто любое анатомическое место. Заболевание представляет собой колеблющуюся тенденцию с периодами обострения и ремиссии [7]. О связи между псориазом и целиакией сообщалось с 1997 года, но недавно она была повторно исследована Bhatia et al. [13]. Эти авторы провели мета-анализ девяти исследований, в которых анализировалась частота положительных антител IgA к глиадину (AGA – anti-gliadin antibody) у пациентов с псориазом и контрольной группой. Они обнаружили значительно более высокий относительный риск положительного IgA AGA у пациентов с псориазом, чем в контрольной группе (отношение шансов (OR) = 2,36, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–4,83) [13]. Более того, была продемонстрирована корреляция между титром антител к целиакии и тяжестью псориатических поражений [7].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, включая сахарный диабет I типа и аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Во-вторых, пролиферация кератиноцитов, характерная для псориаза, может приводить к избытку интерлейкина (IL)-1 и IL-18, что, в свою очередь, индуцирует активацию ответа Th1, который считается одним из агентов, ответственных за воспаление слизистой оболочки при целиакии. Другое возможное объяснение включает нарушение желудочно-кишечного барьера недиагностированной или нелеченной целиакии, что может способствовать прохождению антигенов, вызывающих иммунный триггер и, следовательно, аутоиммунную активацию. Наконец, статус дефицита витамина D, обусловленный нарушением всасывания, связанным с целиакией, может предрасполагать людей к псориазу, учитывая также, что воздействие солнечного света или местное применение аналогов витамина D может вызвать ремиссию псориатических поражений [4].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, в том числе самые последние данные свидетельствуют о том, что у пациентов с псориазом и целиакией безглютеновая диета может улучшить оба заболевания, особенно у пациентов с высоким титром IgA AGA (антиглютеновых антител). По этой причине полезно проводить тестирование на целиакию у пациентов с псориазом, чтобы определить тех, кто, скорее всего, выиграет от безглютеновой диеты [7, 9].
2.5. Розацеа
Ещё одним кожным проявлением, которое свидетельствует о повышенном риске у пациентов с целиакией, особенно у женщин, является розацеа. Это воспалительное заболевание, характеризующееся постоянной эритемой в области щёк и носа, которая может серьёзно ухудшить качество жизни пациентов. Хотя его патофизиология полностью неизвестна, преобладающим механизмом является нарушение иммунной регуляции, что объясняет повышенную распространённость, о которой сообщают некоторые исследования, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), заболеваниями раздражённого кишечника (СРК – синдром раздражённой кишки), избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике или инфекцией Hеlicobacter pylori [4].
2.6. Проявления со стороны рта
Table 1. Aine’s классификация. (см. ниже)
При атипичных формах заболевания диагностика в первую очередь зависит от способности врачей различных специальностей, включая гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, неврологов, дерматологов, гинекологов и, в частности, врачей общей практики, отличать целиакию от внекишечного проявления [3]. Во-вторых, необходимо провести серологию, определяемую антителами IgA к тканевым трансглутаминазам типа 2 (anti-tTG2 – anti-tissue transglutaminases type 2) и общим количеством IgA, чтобы исключить врожденный дефицит IgA. Несколько исследований показали, что у пациентов с врождённым дефицитом IgA стратегия первой линии представлена обнаружением антител IgG к глиадиновому пептиду, которые обладают той же эффективностью в диагностике целиакии, что и IgA против tTG2. [8] Наконец, подозрение должно быть подтверждено гистопатологическим исследованием биоптатов двенадцатиперстной кишки, в которых типичные воспалительные находки отличаются от лимфоцитарного энтерита до различных степеней атрофии ворсинок [6].
Цель этого обзора – представить клинический обзор спектра атипичных признаков и симптомов целиакии, не связанных с нарушением всасывания или недостатками. Знание этого поможет клиницистам провести соответствующую диагностику и своевременно приступить к). Фактически, ранняя GFD (gluten-free diet – безглютеновая диета) является единственным одобренным пожизненным методом лечения для достижения клинического и гистологического выздоровления у большинства пациентов и предотвращения возникновения долгосрочных осложнений [4].
2. Кожные и слизистые проявления
Появляется все больше свидетельств о предрасположенности пациентов с CD к развитию ряда кожных заболеваний, включая псориаз, атопический дерматит (AD), крапивницу, очаговую алопецию (AA), хронический язвенный стоматит и герпетиформный дерматит (DH), единственный с продемонстрированным иммунным механизмом, связанным с глютеном [1, 9]. У пациентов, страдающих CD, прямая токсичность глиадина на поверхности кишечника приводит к нарушению проницаемости гемато-кишечного барьера, что приводит к попаданию пептидов глютена в кровоток. Этот механизм лежит в основе аномальной воспалительной и аутоиммунной активации, которая наблюдается у больных целиакией и которая может затрагивать органы и ткани, даже внекишечные.
Воспалительный каскад активируется действием tTG2 (тканевой трансглутиманазы 2 типа), который катализирует структурное разрушение глютена, создавая новые эпитопы. Они обладают повышенным сродством к HLA-DQ2 e DQ8, что объясняет восприимчивость этих людей к развитию целиакии. Активация Th2-ответа приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (включая фактор некроза опухоли [TNF – tumor necrosis factor]-α) и интерферон-γ, участвующих в иммунопатогенезе ряда внекишечных проявлений, таких как псориаз. Во-вторых, активация Th1-ответа, в свою очередь, может стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов, которые выделяют аутоантитела, в том числе против глютена и tTG2 [4, 10].
2.1. Герпетиформный дерматит
Герпетиформный дерматит, также называемый болезнью Дюринга, является наиболее распространённым внекишечным проявлением целиакии [4, 7]. Он характеризуется небольшими зудящими пузырьками и папулами, симметрично распределёнными на разгибательных поверхностях конечностей, таких как локти, колени и ягодицы, которые часто покрыты экскориациями [9, 11].
В Финляндии и Соединенном Королевстве (Великобритания) соотношение распространённости между DH (герпетиформным дерматитом) и CD (целиакией) составляет 1:8 [4, 1]. Он поражает в основном взрослых мужчин и, в отличие от целиакии, по-видимому, реже встречается в детском возрасте. Геретиформный дерматит является типичным внекишечным проявлением недиагностированной целиакии, особенно у носителей аллелей HLA-DQ2 или HLA-DQ8 [7, 11].
Прилагательное “герпетиформный” связано с внешним видом поражений, которые представляют собой волдыри и пузырьки, собранные в скопления, напоминающие те, которые вызываются вирусом простого герпеса. Более того, они часто разъедаются и покрываются коркой из-за сильного зуда. Проявление и направление сыпи изменчивы и обычно поражают, как сообщалось выше, разгибательную поверхность конечностей, живота, верхней части спины, волосистой части головы и лица, в то время как поражение стоп и кистей встречается редко [12].
Для постановки диагноза необходима биопсия незатронутой кожи в непосредственной близости от активного очага поражения. Типичная гистопатологическая находка состоит из субэпидермальных пузырьков с нейтрофильными микроабсцессами на кончиках сосочков. Иммунофлуоресценция вместо этого выявляет гранулярные или фибриллярные отложения IgA (и C3 – комплемента 3) на дермо–эпидермальном соединении [9, 11]. В настоящее время наиболее общепринятой гипотезой иммунного патогенеза DH является то, что это заболевание начинается в кишечнике пациентов со скрытой целиакией, который запускает выработку IgA-антител к tTG – тканевой трансглютаминазе – (особенно 2-го типа). Впоследствии вырабатываются антитела против tTG3, в которых трансглутаминаза 3-го типа является эпидермальным антигеном, развивая заболевание в виде отложения иммунного комплекса в папиллярной дерме. Соответственно, было замечено, что антитела tTG3 и tTG2 исчезают из крови, а также из сыпи после GFD 9безглутеновой диеты). Вместо этого агрегаты IgA–tTG3 в коже исчезают медленнее [11].
У нескольких пациентов с DH (геретиформгым дерматитом) имеется недиагностированная энтеропатия, в то время как лишь немногие из них сообщают о желудочно-кишечных симптомах [1, 9]. Фактически, при биопсии двенадцатиперстной кишки у людей с DH почти у 75% пациентов наблюдается различная степень атрофии ворсинок, преимущественно лёгкой и средней степени; у остальных 25% видны только признаки воспаления, как при лимфоцитарном энтерите, без признаков атрофии ворсинок [4].
Геретиформный дерматит (DH) обладает отличным долгосрочным ответом на безглютеновую диету (GFD), которая считается предпочтительным методом лечения на протяжении всей жизни, независимо от наличия изменений в двенадцатиперстной кишке. Иногда реакция на диету может быть медленной: именно поэтому большинство пациентов первоначально принимают дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон), который может быть приостановлен в среднем через два года после жёсткой безглюте6новой диеты (GFD) [11]. Если DH сохраняется, несмотря на GFD, необходимо предположить продолжающееся воздействие глютена [9].
2.2. Крапивница
Крапивница – это состояние, которое возникает при сыпях, ангионевротическом отёке или и том, и другом. Оно определяется как “хроническое” (CU – chronic Urticaria), когда продолжительность заболевания превышает 6 недель и в нём участвует около 0,5–1% населения в целом [4]. Хроническая крапивница (CU) связана с различными аутоиммунными заболеваниями, включая злокачественную анемию, заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото или болезнь Грейва, витилиго, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит и последнее, но не менее важное, целиакию. Сообщалось о генетической ассоциации хронической крапивницы с аллелями HLA-DQ8 [7]. Как и при других внекишечных проявлениях целиакии, в нескольких случаях применение безглютеновой диеты способно контролировать кожные вспышки, показывая, что хроническая крапивница является кожным проявлением целиакии, а не только случайной ассоциацией [9].
2.3. Атопический дерматит
Атопический дерматит – хроническое воспалительное заболевание кожи, которое встречается у пациентов с CD в четыре раза чаще, чем в общей популяции [1]. Атопический дерматит (AD) характеризуется зудом и болью, а поражения кожи включают эритему, лихенификацию и шелушение. Это заболевание чаще встречается среди детей в возрасте до пяти лет, и его распространённость уменьшается с возрастом. Однако имеющихся данных об эффективности безглютеновой диеты (GFD) у атопических пациентов с целиакией (CD) всё ещё недостаточно [4].
2.4. Псориаз
Псориаз – это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое приводит к серьёзному снижению качества жизни пациентов. Он характеризуется красными, инфильтрированными и хорошо заметными бляшками, покрытыми грубыми и серебристыми чешуйками, обычно расположенными на локтях, коленях, волосистой части головы, а также в околопупочной и поясничной областях, хотя может быть затронуто любое анатомическое место. Заболевание представляет собой колеблющуюся тенденцию с периодами обострения и ремиссии [7]. О связи между псориазом и целиакией сообщалось с 1997 года, но недавно она была повторно исследована Bhatia et al. [13]. Эти авторы провели мета-анализ девяти исследований, в которых анализировалась частота положительных антител IgA к глиадину (AGA – anti-gliadin antibody) у пациентов с псориазом и контрольной группой. Они обнаружили значительно более высокий относительный риск положительного IgA AGA у пациентов с псориазом, чем в контрольной группе (отношение шансов (OR) = 2,36, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–4,83) [13]. Более того, была продемонстрирована корреляция между титром антител к целиакии и тяжестью псориатических поражений [7].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, включая сахарный диабет I типа и аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Во-вторых, пролиферация кератиноцитов, характерная для псориаза, может приводить к избытку интерлейкина (IL)-1 и IL-18, что, в свою очередь, индуцирует активацию ответа Th1, который считается одним из агентов, ответственных за воспаление слизистой оболочки при целиакии. Другое возможное объяснение включает нарушение желудочно-кишечного барьера недиагностированной или нелеченной целиакии, что может способствовать прохождению антигенов, вызывающих иммунный триггер и, следовательно, аутоиммунную активацию. Наконец, статус дефицита витамина D, обусловленный нарушением всасывания, связанным с целиакией, может предрасполагать людей к псориазу, учитывая также, что воздействие солнечного света или местное применение аналогов витамина D может вызвать ремиссию псориатических поражений [4].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, в том числе самые последние данные свидетельствуют о том, что у пациентов с псориазом и целиакией безглютеновая диета может улучшить оба заболевания, особенно у пациентов с высоким титром IgA AGA (антиглютеновых антител). По этой причине полезно проводить тестирование на целиакию у пациентов с псориазом, чтобы определить тех, кто, скорее всего, выиграет от безглютеновой диеты [7, 9].
2.5. Розацеа
Ещё одним кожным проявлением, которое свидетельствует о повышенном риске у пациентов с целиакией, особенно у женщин, является розацеа. Это воспалительное заболевание, характеризующееся постоянной эритемой в области щёк и носа, которая может серьёзно ухудшить качество жизни пациентов. Хотя его патофизиология полностью неизвестна, преобладающим механизмом является нарушение иммунной регуляции, что объясняет повышенную распространённость, о которой сообщают некоторые исследования, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), заболеваниями раздражённого кишечника (СРК – синдром раздражённой кишки), избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике или инфекцией Hеlicobacter pylori [4].
2.6. Проявления со стороны рта
Table 1. Aine’s классификация. (см. ниже)
