Раздел 1. Общие вопросы
Уже в первые месяцы пандемии стало ясно, что значительное число пациентов с COVID-19 испытывают длительные симптомы, известные как длительный COVID. Несколько исследований [H.E. Davis et al., 2021], проведённых в это время, подтвердили наличие стойких симптомов после острой инфекции COVID-19. Прогнозируется, что 45% пациентов, выписанных из больницы, будут нуждаться в поддержке со стороны здравоохранения и социальной помощи, а 4% потребуется реабилитация в условиях стационара [A. Murray et al., 2021]. Таким образом, существует явная необходимость планирования постострой и хронической реабилитации пациентов, выздоравливающих после COVID-19. Крупное исследование, выполненное в рамках Системы здравоохранения по делам ветеранов Соединённых Штатов, показало, что у пациентов с острым COVID-19 наблюдались более высокие показатели заболеваемости и смертности в течение последующих шести месяцев после постановки диагноза по сравнению с неинфицированными лицами.
Поскольку способный к репликации вирус SARS-CoV-2 не был изолирован уже через 3 недели с момента появления острых симптомов COVID-19 [J.J.A. Van Kampen et al., 2021], к пост-острому COVID-19 (Long COVID) было предложено относить случаи с сохранением симптомов или развитием последствий после 3 или 4 недель от начала болезни. Для большей определённости и конкретности позднее пост-острый COVID-19 определили, как стойкие симптомы и/или отсроченные или долгосрочные осложнения инфекции SARS-CoV-2 более чем через 4 недели после появления симптомов (рис. 1). В более поздней литературе, пост-острый COVID поделили на две категории:
(1) подострый или продолжающийся симптоматический COVID-19, который включает симптомы и отклонения, проявляющиеся через 4–12 недель после острого COVID-19 и
(2) хронический или пост-COVID-19 синдром, который включает симптомы и отклонения, сохраняющиеся или присутствующие после 12 недель от начала острого COVID-19 и не связанные с альтернативными диагнозами [T. Greenhalgh et al., 2020; W. Shah et al., 2021].
Однако в текущей литературе такое подразделение, как правило, не учитывается и пост-острый COVID-19 характеризуется постоянными симптомами и/или отсроченными или долгосрочными осложнениями после 4 недель с момента появления симптомов острого периода заболевания.
Уже с первых месяцев пандемии стали появляться научные и клинические данные о подострых и долгосрочных последствиях COVID-19, которые могут поражать системы многих органов [Gupta, A. etal., 2020]. Ранние сообщения свидетельствуют об остаточных эффектах инфекции SARS-CoV-2, таких как усталость, одышка, боль в груди, когнитивные нарушения, артралгия и снижение качества жизни [A.Carfi et al., 2020; M.W. Tenforde et al., 2020; C. Huang et al., 2021].
Несмотря на раннее выявление и выделение пост-острой стадии COVID-19, популяция Несколько исследований [H.E. Davis et al., 2021], проведённых в это же время, подтвердили наличие стойких симптомов после острой инфекции COVID-19. Так, крупное исследование, проведённое в рамках Системы здравоохранения по делам ветеранов Соединённых Штатов, показало, что у пациентов с острым COVID-19 наблюдались более высокие показатели заболеваемости и смертности в течение последующих шести месяцев после постановки диагноза по сравнению с неинфицированными лицами.
В связи с ростом числа пациентов, выздоравливающих после COVID-19, и в связи с важными особенностями заболевания возникли и нарастают проблемы здравоохранения, связанные с медицинским обслуживанием реконвалесцентов SARS-CoV-2-инфекции [Ani Nalbandian et al., 2021].. Такими частными особенностями являются полиорганная сущность заболевания с широким спектром проявлений. Другой общебиологической особенностью является принадлежность COVID-19 к тяжёлым вирусным инфекциям, отличающимся большой частотой пост-острых вирусных синдромов. Один из них – синдром хронической усталости, первым заслуживший внимание исследователей, был описан после таких давно известных заболеваний как бруцеллез, вызываемый внутриклеточной бактерией [A.C.Evans, 1934], инфекционный мононуклеоз – железистая лихорадка, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр семейства герпеса [R. Isaaks, 1948] болезнь Лайма (от заражения клещевой спирохетой Borreliaburgdorferi) [N.A. Shadick et al., 1994], лихорадка Q, вызванная внутриклеточным, подобным риккетсии патогеном Coxiella burnetii) [J.G. Ayres et al., 1998]; инфекция вирусом реки Росс (переносимый комарами арбовирус, обнаруженный в странах Тихоокеанского региона) [D. Harley et al., 2002], и вирусные менингиты, большинство из которых обычно вызывается энтеровирусной инфекцией) [N.Hotopf et al., 1996].
Однако, кроме большинства исследователей, полагающих, что синдром хронической усталости развивается после острого инфекционного заболевания [Roayl Australien…, 2002; N. Afari et al., 2003], во многих исследованиях, выполненных по принципу "случай – контроль" не удалось обнаружить последовательной связи между синдромом хронической усталости и известными или новыми инфекционными агентами [De Gold et., 1990; W. Heneine et al., 1994; A.C. Mawle et al., 1995]. В то же время всестороннее проспективное исследование клинических исходов после других распространённых, более незначительных, вирусных инфекций не обнаружило никакой связи с длительной усталостью [S. Wessely et al., 1995]. Ввиду противоречивых результатов исследований, посвященных этой теме, окончательный свет по этому вопросу прольют популяционные проспективные исследования спектра состояний постинфекционной усталости, чтобы определить ключевые симптомы и «продольное» течение синдрома постинфекционной усталости; определить демографические, микробиологические, иммунологические и психологические факторы риска; определить, могут ли различные определённые патогены вызывать синдром хронической усталости. Так, только в последние два десятилетия наблюдали постинфекионные расстройства после других – прежних – вирулентных эпидемий коронавируса – SARS и MERS. В настоящее время наблюдается (нарастает как снежный ком) увеличение числа сообщений о стойких и длительных последствиях после острого COVID-19.
Поскольку SARS-CoV-2, способный к репликации вирус, не был изолирован уже через 3 недели с момента появления острых симптомов COVID-19 [J.J.A. Van Kampen et al., 2021], к пост-острому COVID-19 (Long COVID) было предложено относить случаи с сохранением симптомов или развитием последствий после 3 или 4 недель от начала болезни. Для большей определённости и конкретности позднее пост-острый COVID-19 определили, как стойкие симптомы и/или отсроченные или долгосрочные осложнения инфекции SARS-CoV-2 более чем через 4 недели после появления симптомов (рис. 1). В более поздней литературе, пост-острый COVID поделили на две категории:
(1) подострый или продолжающийся симптоматический COVID-19, который включает симптомы и отклонения, проявляющиеся через 4–12 недель после острого COVID-19 и
(2) хронический или пост-COVID-19 синдром, который включает симптомы и отклонения, сохраняющиеся или присутствующие после 12 недель от начала острого COVID-19 и не связанные с альтернативными диагнозами [T. Greenhalgh et al., 2020; W. Shah et al., 2021].
Однако в текущей литературе такое подразделение, как правило, не учитывается и пост-острый COVID-19 характеризуется постоянными симптомами и/или отсроченными или долгосрочными осложнениями после 4 недель с момента появления симптомов острого периода заболевания.
Уже с первых месяцев пандемии стали появляться научные и клинические данные о подострых и долгосрочных последствиях COVID-19, которые могут поражать системы многих органов [Gupta, A. etal., 2020]. Ранние сообщения свидетельствуют об остаточных эффектах инфекции SARS-CoV-2, таких как усталость, одышка, боль в груди, когнитивные нарушения, артралгия и снижение качества жизни [A.Carfi et al., 2020; M.W. Tenforde et al., 2020; C. Huang et al., 2021].
Несмотря на раннее выявление и выделение пост-острой стадии COVID-19, в немногих систематических исследованиях изучалась популяция пациентов в этой стадии заболевания, особенно в амбулаторных условиях.
Следовательно, было относительно мало известно о перечне и тяжести симптомов, ожидаемом клиническом течении, влиянии на повседневную деятельность и возвращении к исходному состоянию здоровья [H.E. Davis et al., 2021]. Авторы через социальные сети и группы поддержки COVID и LongCOVID (Long COVID Support Group) в 56 странах с 06 сентября 2020 года по 25 ноября 2020 года собрали данные от 3.762 пациентов* за 7 месяцев после перенесённого заболевания.
*условием включения в группу исследования была продолжительность заболевания более 28 дней и начало заболевания до июня 2020 года
Среди 3.762 участников, наблюдаемых этими авторами [H.E. Davis et al., 2021], 1.020 пациентов имели подтверждение диагностическими / положительными антителами, остальные – 2.742 – названы подозрительными (с диагностическими / отрицательными антителами или непроверенными). Полученные сведения касались 203 симптомов, относящихся к 10 системам органов, и 66 симптомов из этих 203 были прослежены у пациентов на протяжении 7 месяцев. Часть симптомов была исключена авторами из анализа, поскольку для их измерения требовалось специализированное оборудование или тесты, к которым многие участники, возможно, не имели доступа. Исследователи [H.E. Davis et al., 2021] измерили также влияние на жизнь, работу и возвращение пациентов к исходному состоянию здоровья.
Для большинства респондентов (>91%) время восстановления здоровья превысило 35 недель. Во время своей болезни участники испытывали в среднем 55,9±25,5 (среднее значение ± STD) симптомов, в среднем по 9,1 системам органов. Наиболее частыми симптомами после 6-го месяца были усталость, недомогание после физической нагрузки и когнитивные нарушения. Симптомы менялись по своей распространённости с течением времени, и исследователи [H.E. Davis et al., 2021]выделили три группы симптомов, каждая из которых имела характерный временнóй профиль. 85,9% участников (95% ДИ от 84,8% до 87,0%) испытали рецидивы, в основном вызванные физическими упражнениями, физической или умственной активностью и стрессом. 86,7% (от 85,6% до 92,5%) неучтённых респондентов испытывали усталость на момент опроса, по сравнению с 44,7% (от 38,5% до 50,5%) восстановленных респондентов. 1.700 респондентов (45,2%) нуждались в сокращённом графике работы по сравнению с периодом до болезни, а еще 839 (22,3%) во время обследования не работали из-за перенесённой болезни. Когнитивная дисфункция или проблемы с памятью были распространены во всех возрастных группах (≈ у 88%). За исключением потери обоняния и вкуса, распространённость и динамика всех симптомов были одинаковыми в группах с подтверждённым и подозреваемым COVID-19 (Рисунок 1).
На рисунке 1 приведена хронология пост-острого COVID-19.
Таким образом, уже в начале пандемии пациенты с COVID, отнесённыe к длительному COVID, сообщали о длительном, мультисистемном поражении и значительной инвалидности. К семи месяцам многие пациенты ещё не оправились (в основном, от системных и неврологических / когнитивных симптомов), не вернулись к прежнему уровню работы и продолжают испытывать значительное бремя симптомов.

Рисунок 1: Хронология пост-острого COVID-19. Из Nalbandian Ani et al. Post-acute COVID-19 syndrome, 2021.
Острый COVID-19 обычно длится до 4 недель с момента появления симптомов, после чего не был изолирован SARS-CoV-2, способный к репликации. Пост-острый COVID-19 определяется как стойкие симптомы и/или отсроченные или долгосрочные осложнения после 4 недель с момента появления симптомов. На рисунке обобщены общие симптомы, наблюдаемые при пост-остром COVID-19
Для оказания своевременной и адекватной помощи пациентам с пост-острым синдромом необходимо знать его частоту, патологию и патофизиологию органосецифических последствий заболевания, а также меры поддержки и реабилитации пациентов. Кроме того, уже в остром периоде необходимо выделять лиц, подверженных высокому риску развития пост-острого COVID.
Среди причин развития пост-острого COVIDa называют:
· повреждение клеток в остром периоде болезни,
· устойчивый врождённый иммунный ответ с выработкой воспалительных цитокинов и
· прокоагулянтное состояние, вызванное инфекцией SARS-CoV-2 [O.J. McElvaney et al., 2020; W. Sungnak, et al., 2020; N. Tang et al., 2020]. Выжившие после предыдущих коронавирусных инфекций, включая эпидемию атипичной пневмонии 2003 года (SARS-CoV-1-инфекцию) и вспышку ближневосточного респираторного синдрома (MERS) в 2012 году, продемонстрировали аналогичную совокупность стойких симптомов, усиливая озабоченность по поводу клинически значимых последствий COVID-19 [H. Ahmed et al., 2020; D.S. Hui et al., 2005; M.H. Lam et al., 2009; S.H. Lee etal., 2019; H. Moldofsky & J. Patcai, 2011; K.-C. Ong et al., 2004; A.M. Lee, et al., 2007].
Что касается факторов, вызывающих патологические изменения и патофизиологические нарушения, свойственные пост-острому COVID, то к ним относят:
(1) патофизиологические изменения, специфичные для конкретной – коронавирусной – инфекции;
(2) воспалительные повреждения в ответ на острую инфекцию;
(3) отклонения в течении иммунологической реакции (иммунопатологические изменения);
(4) ожидаемые последствия критических заболеваний – посткритические состояния.
Первые три фактора будут довольно подробно обсуждены в разделах, посвящённых состоянию конкретных органов при пост-остром COVID-19. Эти данные получены в ходе серьёзных исследований выполненных на основе доказательной медицины. Всего для написания вышеупомянутого раздела Ani Nalbandian et al. [2021] использовали результаты 41 зарегистрированного исследования (Таблица 1). Они касались как нарушений структуры и функции отдельных органов и систем при пост-остром коронавирусном синдроме, так и общебиологических нарушений, влияния их на качество жизни пациента, поиска предвестников пост-острого синдрома и формирования группы его риска.
Многообразие серьёзных научных исследований, посвящённых пост-острому COVID-19, будет и в дальнейшем свидетельствовать о достоверности получаемых результатов.
Таблица 1. Активные научные исследования и вопросы, касающиеся пост-острого COVID-19. Из Ani Nalbandian et al., 2021.

Идентификаторы исследований предназначены для ClinicalTrials.gov.
Четвёртый фактор – ожидаемые последствия критических заболеваний –
не что иное, как синдром, развивающийся после интенсивной терапии коронавирусной инфекции. В настоящее время он хорошо распознан и включает новые или нарастающие нарушения в физической, когнитивной и психиатрической областях после критического заболевания [D.M. Needham et al., 2013; P.P. Pandharipande et al., 2013; S. Inoue et al., 2019; J.P. Kress & J.B. Hall, 2014; M.M. Hosey & D.M.Needham, 2020]. Патофизиология синдрома после интенсивной терапии является многофакторной и, как было объяснено, включает микрососудистую ишемию и повреждение органов и тканей, длительную неподвижность пациента и метаболические изменения во время критического состояния в ходе болезни [S. Inoue et al., 2019]. Кроме того, подобно предыдущим исследованиям выживших после атипичной пневмонии (SARS), у 25–30% из которых были вторичные инфекции [G. Zaharadiis et al., 2006; Z. Zheng et al., 2003], выжившие после острого COVID-19 также могут подвергаться повышенному риску инфицирования бактериальными, грибковыми (Часто – аспергиллёз лёгких*) или другими патогенами[C. Huang et al., 2020; 40 – F.X. Lescure et al., 2020; 41 – Zhou et al., 2020]. Однако эти вторичные инфекции не объясняют стойких и длительных последствий послеострого COVID-19.
*будет представлено в виде специального обзора современной литературы по аспергиллёзу при COVID-19. .
Наибольший интерес представляет частота тех или иных симптомов пост-острого COVID-19. Приведённый на рисунках 2 и 3 перечень симптомов и синдромов, разделённых пополам с учётом их значительного количества и скрупулёзного подхода к выявлению, может быть использован также как справочный перечень при работе c реконвалесцентами COVID-19. На рисунке 2 приведены симптомы общего характер и соматические, а на рисунке 3 – симптомы, соответствующие нейропсихологическим расстройствам.
Приведённный здесь перевод всех обозначений также предшествует представлению самих рисунков (раздельно для рисунка 2 и 3).

Рисунок 2. Оценки распространённости симптомов (за исключением нейропсихиатрических симптомов, которые приведены отдельно). Приведено из [H.E. Davis et al., 2021].
Столбики представляют процент респондентов, которые испытывали каждый симптом в любой момент своей болезни. Симптомы классифицируются по поражённым системам органов. Когда все строки в данной панели используют один и тот же знаменатель, первая строка с надписью “Все” указывает процент респондентов, у которых наблюдались какие-либо симптомы в этой категории. Полосы ошибок представляют собой 95%-ные доверительные интервалы начальной загрузки.
На рис. 2b сексуальная дисфункция разделена на мужскую (сексуальная дисфункция – M) и женскую (сексуальная дисфункция – F). «Cis M» относится к мужчинам цис-пола, «Cis F» относится к цисгендерным* женщинам, а цисгендерные женщины далее разбиты по возрастным группам: «Cis F <40» указывает на цисгендерных женщин в возрасте 39 лет или моложе, «Cis F в возрасте 40 лет» указывает на цисгендерных женщин в возрасте от 40 до 49 лет, а «Cis F >49» указывает на цисгендерных женщин в возрасте 50 лет или старше.
· Цисге́ндерность — термин, обозначающий людей, чья гендерная идентичность совпадает с приписанным при рождении полом (Примечание переводчика, из Википедии).

Рисунок 1 иллюстрирует эпикур MIS-C с использованием 7-дневных скользящих средних, контрастирующих с пандемией COVID-19. На графике видны 3 пика для MIS-C в начале мая, начале августа и декабре. Первые 2 пика последовали за пиками пандемии COVID-19 на 2–5 недель. Третий пик, похоже, следует за ростом пандемии COVID-19. Как показано на рисунке, первый пик MIS-C в основном приходится на пациентов из северо-восточного региона Соединённых Штатов, что совпадает с преобладанием пандемии COVID-19 в том же регионе. Напротив, второй пик был в значительной степени обусловлен пациентами, связанными с пандемией COVID-19, сосредоточенной в южном и западном регионах. Самый ранний ретроспективно идентифицированный пациент с MIS-C заболел в марте 2020 года, примерно за 4 недели до того, как в середине апреля был выявлен первоначальный кластер пациентов из Соединённого Кoролевства (UK) [Riphagen S. et al., 2020], о чём упоминалось выше. Серая область на рисунке справа представляет самые последние данные за 6 недель, для которых отчёты о случаях мультисистемного воспалительного синдрома у детей (MIS-C), вероятно, являются неполными.
Что касается лабораторных данных, то авторы [E.D. Bilay et. al. [2021] отмечают, что у младецев лимфопения и тромбоцитопения были выражены меньше, чем у старших детей и подростков, лабораторное подтверждение COVID-19 имело место за 7 или более дней до начала MIS-C, чаще среди пациентов 18–20 лет, о чём уже упоминалось ранее. Вся группа в 1733 пациентов с MIS-C не была подвергнута всестороннему углублённому обследованию, но у всех лиц моложе 21 года СRP (С-реактивный протеин) был значительно повышен, были повышены также мозговой натрийуретический и промозговой натрийуретический пептиды и интерлейкин-6 (IL-6). Имела место тромбоцитопения и снижение числа лимфоцитов в периферической крови.
Вышеупомянутые исследователи считают, что необходима разработка лабораторных маркёров или диагностических методов для отличия MIS-C от тяжёлой болезни СOVID-19 и других гипервоспалительных состояний типа болезни Кавасаки и других гипервоспалительных синдромов и состояний, неоднократно упоминаемых в этом разделе, для ранней и быстрой диагностики и лечения [E.D. Bilay et. al., 2021].
Однако учитывая многолетний опыт изучения болезни Кавасаки, с многочислеными попытками найти лабораторные показатели для верификации и болезни Кавасаки, и Кавасаки-подобных синдромов, а, главное, учитывая патогенетические особенности всей группы гипервоспалительных заболеваний, едва ли приходится на это надеяться. В ближайшее время, по-видимому, следует, как и раньше, полагаться на определённое сочетание определённых эпидемиологических (предшествующее триггерное инфекционное заболевание), клинических, гистологических, лучевых, лабораторных изменений в сочетании с признаками генетической предрасположенности, типичных либо для одного, либо для другого, либо для третьего из этой, всё расширяющейся группы гипервоспалительных заболеваний.
И между заболеваниями этой группы, несомненно, больше сходства, чем различий. Недаром для лечения Кавасаки-подобных заболеваний пока не предложено ничего иного, по сравнению со средствами, успешно используемыми в течение нескольких десятилетий для начального лечения болезни Кавасаки и предлагаемыми одно за другим в качестве дополнительных методов лечения (смотрите, пожалуйста, раздел лечения болезни Кавасаки), в первую очередь для пациентов резистентных к внутривенному иммуноглобулину (IVIG). Так, американские исследователи сообщают, что, в среднем, 71% из 1733 пациентов когорты получали стероиды и 80,5% – внутривенный иммуноглобулин. Чаще такую терапию получали более молодые пациенты, реже – 18–20-летние.
Вносит ли работа, выполненная на большом материале (1733 пациента) что-то новое в природу, патогенез и патофизиологию Кавасаки-подобных синдромов? E.D. Bilay et al. (2021) сообщают, что большинство заболеваний MIS-C являются результатом бессимптомного или лёгкого заболевания COVID-19 с гипервоспалением. Однако непонятно наличие гипервоспаления при слабо выраженном основном заболевании. Если главной причиной гипервоспаления и возникновения MIS-C является наследственная предрасположенность к гипервоспалению (а она, несомненно, имеет место), то почему эта же предрасположенность не реализует более тяжёлую форму COVID-19, несмотря на существенное сходство патофизиологических нарушений при СОVID-19, болезни Кавасаки и Кавасаки-подобных синдромах, и сходство лабораторных изменений, отражающих подобные патофизиологические сдвиги? Может быть не совсем верен и требует проверки или убедительного объяснения постулат о большой лёгкости COVID-19, за которым следует Кавасаки-подобный синдром?
Наиболee ранней гипотезой возникновения MIS-C является гипотеза л замедленной иммунологической реакции на инфекцию SARS-CoV-2 [E.M. Dufort et al., 2020; L.R. Feldstein et al., 2020; E. Whittaker et al., 2020]. Однако на наш взгляд это само по себе не проливает свет на последующее гипервоспаление. То есть вопрос о причинах процессов, происходящих при MIS-C, остаётся открытым. Пока известно только, что гипервоспаление, сопровождающееся соответствующим изменением лабораторных показателей, существует и нужно учесть это при лечении Кавасаки-подобного синдрома. Труднее с разработкой профилактических мероприятий, так как для этого нужно знать причину развивающихся событий.
Некоторым исследователям, как и автору обзора, представляется что Кавасаки-подобные синдромы есть не что иное, как синдром Кавасаки в определённых условиях, среди определённых групп населения, иных чем прежде, с иным чем прежде триггером – одним из самых вирулентных и инфекциозных, сформировавшихся в последние годы коронавирусов. Хорошо известно, что даже заболевания, имеющие единую этиологию, имееютразные, отличающиеся друг от друга формы. Тем более, можнопредставить, что синдром Кавасаки имеет разные проявления у пациентов после гриппа, энтеровирусной инфекции или коронавируса. Последний сегодня значительно отличается тяжестью и большим сочетанным разнообразием различных патогенетических факторов и соответствующих им патофизиологических нарушений, чем другие вирусные или бактериальные инфекции и далее грипп.
Так, сообщают, что Кавасаки-подобные синдромы сопровождаются лимфопенией, которой нет при болезни Кавaсаки. Но можно полагать, что лимфопению PIMS-TS (MIS-C) заимствовал от своего триггера – SARS-C0V-2. Отсюда же может происходить значительная частота некоторых синдромов, например, МАS, HLH(hemophagocytic lymphohistiocytosis – семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) и др., при Кавасаки-подобных нарушениях. Эти синдрома имеют общепатологический характер и могут осложнять течение любых тяжёлых и патогенетически и патофизиологически сложных заболеваний и синдромов.
Мы благодарны Томиясу Кавасаки за то, что он заметил то, что, несмненно, существовало и ранее, изучил, описал и разработал спасительное лечение. Теперь же спасибо тем, кто по крупицам собирает сведения о похожих на болезнь Кавасаки состояниях, чтобы затем о них сформировалось цельное и, на определённое время, законченное учение. Придёт время собирать камни.
Сейчас важно, чтобы медицинские работники в условиях ещё не покоренной пандемии COVID-19, когда в процесс начинает вовлекаться всё больше детей и подростков, легко узнавали подобные синдромы, как бы их не называли те или иные группы исследователей и научных учреждений в тех или иных странах, и быстро начинали раннее и адекватное лечение, гарантирующее благоприятный ближайший и отдалённый исход.
Однако вернёмся к обсуждаемому предмету. Первое, что было замечено, – в отличие от болезни Кавасаки, средний возраст пациентов с PIMS-TS в группе вышеупомянутых авторов [Tristan Ramcharan et al., 2020] гораздо старше – 8,8 года (IQR 6,4–11,2 года). Примечательно, что 93% (14 пациентов) были старше 5 лет – возраст, после которого классическая болезнь Кавасаки не встречалась. 73% (одиннадцать из 15) были мужского пола. Все пациенты были из африканских/афро-карибских, южноазиатских, смешанных или других этнических меньшинств. Медиана продолжительности лихорадки составила 5 дней. Следующими по частоте клиническими проявлениями были желудочно-кишечные расстройства (у 87%). О тяжести пациентов свидетельствовала необходимость в респираторной поддержке (у 53%) и применение инотропов или вазопрессоров (у 67%).
Результаты анализа крови показали повышенные маркёры воспаления (С-реактивный белок, СОЭ, ферритин) на ранней стадии заболевания в соответствии с опубликованными исследованиями [S. Riphagen et al., 2020; L. Verdoni et al., 2020]. Медиана пика С-реактивного белка (СРБ) составила 154 мг/л, медиана СОЭ – 75 (норма 0–9) мм/час; медиана пика ферритина – 558 (норма 14–79) нг/мл. Сердечные маркёры были повышены у всех пациентов с медианным пиком тропонина I 396 (норма  < 35 ) нг/л, медианным пиком креатинкиназы (КК) 385 (норма 75–235) Ед/л и медианным пиком натрийуретического пептида pro-BNP-типа 24.470 (норма < 400) пг/мл. Медианный пик для всех трёх сердечных маркёров приходился на 2-й день госпитализации с постепенным улучшением после этого. У двух пациентов была положительная ПЦР SARS-CoV-2, у одного во время поступления и у одного за четыре недели до этого. Серология SARS-CoV-2 была доступна для 12 из 15 пациентов, все из которых были положительны для комбинированного ИФА IgG, IgA и IgM, что подтверждает ассоциацию PIMS-TS c SARS-CoV-2-инфекцией.
Французские авторы на основании наблюдения пациентов с детским воспалительным мультисистемным синдромом, по времени связанным с инфекцией SARS-CoV-2 (PIMS-TS), с шоком, сердечными, респираторными, почечными, гастроинтестинальными или неврологическими расстройствами также отметили особенности этого синдрома, которые отличали его от болезни Кавасаки:
· более высокую частоту у детей африканского происхождения, преобладающие острые желудочно-кишечные симптомы, гемодинамическую нестабильность и миокардит.
Эти клинические результаты, как полагают авторы [Tristan Ramcharan et al., 2020], должны побудить к высокой бдительности среди врачей первичной медико-санитарной помощи и скорой помощи, а также к готовности во время пандемии коронавирусной болезни 2019 года в странах с определённой долей детей африканского или иного нетипичного для страны происхождения и высоким уровнем передачи инфекции, оказывать своевременную помощь для предупреждения или корректного ведения пациентов с сердечными поражениями, включая аномалии коронарных артерий с дилатацией или аневризмами, или сердечной дисфункцией (т.е. регургитацией митрального клапана, снижением фракции выброса левого желудочка или перикардиальный выпотом) [B.W. McCrindle et al., 2017; Julie Toubiana et al., 2020; Shelley Riphagen et al., 2020].
Исследования сердца:
Электрокардиография: 60% пациентов имели отклонения на ЭКГ, которые у двух третей нормализовались в течение 5 дней (до выписки).
Эхокардиография коронарных артерий:
У 93% (у четырнадцати пациентов) на эхокардиограммах были отмечены аномалии коронарных артерий, которые мы описали как выраженные, расширенные или аневризматические. Из них:
* 1 имел умеренную веретенообразную аневризму правой коронарной артерии (RCA) и малую веретенообразную аневризму левой передней нисходящей артерии (LAD)
* У 6 были эктатически расширенные коронарные артерии с повышением Z-баллов, либо левой коронарной артерии (2 больных) либо левой передней нисходящей артерии (4 больных).
* У 7 были видны коронарные артерии на эхокардиограмме, но с нормальными измерениями.
Но все пациенты с MIS-С, нуждавшиеся в пребывании в педиатрических отделениях неотложной помощи (PICU) прогрессировали до тёплого, вазоплегического шока, рефрактерного к объёмной реанимации и, в конечном итоге, нуждавшиеся в норадреналине и милриноне для гемодинамической поддержки [Shelley Riphagen et al., 2020].
Из 14 пациентов с коронарными изменениями 13 (93%) имели изменения при поступлении, в то время как у 1 (7%) аномальный внешний вид появился на 5-й день с момента поступления. У 6 (43%) пациентов коронарный синдром нормализовался в среднем через 3 дня, в то время как у остальных 8 пациентов при выписке сохранялись аномальные проявления.
Тринадцать пациентов имели AVVR (AVVR – Atrioventricular Valve Regurgitation – Регургитация атрио-вентрикулярного клапана) во время госпитализации, из которых 10 имели митральную регургитацию. Последовательное улучшение наблюдалось у 7 из этих 10 пациентов, в среднем через 2 дня. У девяти пациентов наблюдалась нефизиологическая трикуспидальная регургитация (лёгкая – умеренная), у 5 из которых улучшение наступило в среднем через 1 день после лечения. При выписке 7 пациентов имели остаточный нефизиологический AVVR. Ни у одного пациента не было стеноза клапана.
Фракция выброса ЛЖ была нарушена у 12 пациентов (80%), у 9 – при поступлении и у 3 – после поступления. Для лиц с нарушенной функцией медиана наименьшей фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ – LVEF) составила 44% (IQR 38 – 50%). У одного пациента наблюдалось тяжёлое ухудшение при поступлении (LVEF – 28%) с улучшением до лёгкого ухудшения (LVEF – 53%) при выписке. У троих были умеренные нарушения, которые все нормализовались при выписке. Остальные 8 пациентов имели умеренные нарушения, из которых у 7 наблюдалась нормализация LVEF при выписке и у 1 – ФВ 50%. В целом нормализация ФВЛЖ у этих 10 пациентов заняла в среднем 4 дня. Небольшой перикардиальный выпот присутствовал у 8 пациентов, половина из них полностью разрешилась выпиской в среднем через 5 дней. Остальные 4 имели небольшой перикардиальный выпот при выписке.
Ряд европейских авторов [M. Grimaud et al., 2020] изучили частоту и особенности миокардитов: у 20 тяжелобольных детей, нуждающихся в неотложной помощи и госпитализированных по поводу шока, был острый миокардит (фракция выброса левого желудочка составляла 35% {25–55}; тропонин – 269 нг/мл {31–4607}) и артериальная гипотензия с преимущественно вазоплегической клинической картиной. Первыми симптомами перед приёмом в PICU были интенсивные боли в животе и лихорадка в течение 6 дней (от 1 до10 дней). Все дети имели высокий уровень С-реактивного белка (> 94 мг/л) и прокальцитонина (> 1,6 нг/мл) без какой-либо микробной причины. По крайней мере, один признак болезни Кавасаки из перечисленных далее был обнаружен у всех детей (лихорадка, n = 20, кожная сыпь, n = 10; конъюнктивит, n = 6; хейлит, n = 5; лимфаденит, n = 2), но ни один из них не имел типичной для болезни кавасаки формы. ПЦР и серологические тесты на SARS-CoV-2 были положительными у 10 и 15 детей соответственно. Один ребёнок имел негативные SARS-CoV-2 ПЦР и серологические исследования, но у него были типичные для SARS-CoV-2 изменения на грудных томограммах. Все дети, кроме одного, нуждались в инотропной/вазоактивной лекарственной поддержке (адреналин, n = 12; милринон(milrinone), n = 10; добутамин, n = 6, норадреналин, n = 4) и 8 были интубированы. Все дети получали внутривенно иммуноглобулин (2 г на килограмм) с адъювантными кортикостероидами (n = 2), антагонистом рецептора IL-1 (n = 1) или моноклональным антителом против рецептора IL-6 (n = 1). Все дети выжили и были афебрильными с полным восстановлением функции левого желудочка при выписке из PICU.
В этой серии острые миокардиты COVID-19 менее тяжелы, чем те, которые обычно наблюдаются у детей, и характеризуются некоторыми необычными и примечательными результатами: интенсивным системным воспалением, некоторыми особенностями, обычно наблюдаемыми при болезни Кавасаки и вазоплегии [CongenitalHeart Disease – Wiley Online Library, 2019]. Основной механизм повреждения сердца остается неясным, поскольку ни у одного из пациентов не проводилась эндомиокардиальная биопсия.
У детей тяжёлое мультисистемное воспалительное развивающееся заболевание, сопровождающее инфекцию SARS-CoV-2, подчёркивает вариабельность и широкий спектр ответа хозяина на этот новый вирус и предполагает, что он может быть одним из перспективных и неизвестных клинических постинфекционных осложнений инфекции SARS-CoV-2.
И имея в виду тяжёлые проявления COVID-19, имеющие характер синдромов, известных и прежде, наблюдающихся не только при SARS-CoV-2-инфекции, но и при целом ряде других заболеваний (синдром ДВС, респираторный дистресс-синдром взрослого типа и др.), и сравнительно недавно провозглашенных синдромов (например, синдром цитокинового шторма), с одной стороны, и особые осложнения COVID-19, с другой, например, болезнь Кавасаки, которая возникает вслед за SARS-CoV-2-инфекцией, как она возникала более полувека вслед за другими, чаще вирусными и преимущественно респираторными инфекциями, следует осознавать, что они не единственные из тех, которые заслуживают внимание врачей, в том числе первичного звена здравоохранения.
Так, уже описанный Brandon J. Webb et al. [2020], COVID-19-ассоциированный детский гипервоспалительный синдром (cHIS) с разработанной для него шестикритериальной аддитивной шкалой включал:
· лихорадку,
· активацию макрофагов (гиперферритинемию),
· гематологическую дисфункцию (нарушенное отношение нейтрофилов к лимфоцитам),
· повреждение печени (повышение лактатдегидрогеназы или аспаратаминотрансферазы),
· коагулопатию (повышение уровня D-димера) и цитокинемию (повышение уровней С-реактивного белка, интерлейкина-6 или триглицеридов).
Вторая позиция этой панели – активация макрофагов – могла при СOVID-19 по выраженности иметь характер синдрома активации макрофагов с резко выраженной гиперферритинемией. Точно так же имеющий генетическое происхождение гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH) в качестве вторичного может осложнять COVID-19, как он осложняет и другие заболевания.
Более того, эти авторы [Brandon J. Webb et al., 2020] уже в конце сентября 2020 года опубликовали обзорное исследование, продолжающее тему Кавасаки-подобных мультисистемных воспалительных синдромов у детей. Авторы нашли все клинические исследовательские статьи, вышедшие в свет в течение первых 8 месяцев пандемии COVID-19 – за период с 1 января 1990 года по 20 августа 2020 года, посвящённые особенностям и диагностическим критериям вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, синдрома активации макрофагов, синдрома активации макрофагов при сепсисе, синдрома цитокиновой релизации (release – oсвобождения – цитокинов) и COVID-19 и сравнили опубликованные клинические данные по COVID-19 с клиническими особенностями других синдромов гипервоспалительного или цитокинового шторма.
Приведённые данные свидетельствуют о том, что многие синдромы, которые объединяют признаки гипервоспалительной реакции, могут наблюдаться при коронавирусной инфекции 2019 года, как и при других вирусных и не только вирусных инфекциях. Эти данные свидетельствуют также о том, что дифференциальный диагноз между этими осложнениями требует большой тщательности, особенно в условиях ограниченного лабораторного и иного современного диагностического сопровождения.
С целью определения места PIMS-TS в выше обозначенной группе (болезнь Кавасаки, синдром токсического шока, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром активации макрофагов) исследователи из Королевского колледжа педиатрии и детского здоровья – Patrick Davies et al. [2020] – провели многоцентровое исследование, собрав материал о PIMS-TS и других четырёх гипервоспалительных заболеваниях у детей моложе 18 лет за небольшой период времени – провели многоцентровое обсервационное исследование детей (в возрасте <18 лет), поступивших в PICUs (детские отделения интенсивной терапии) в Соединённом Королевстве в период с 1 апреля по 10 мая 2020 года. PIMS-TS отбирали по критериям RCPCH – Royal College of Paediatrics and Child Health– Королевского колледжа педиатрии и детского здоровья [Tristan Ramcharan et al., 2020], диагноз других четырёх заболеваний с гипервоспалительной характеристикой, включая болезнь Кавасаки, устанавливался по общепринятым критериям.
В 21 из 23 PICUs (педиатрических отделений интенсивной терапии) в Соединённом Королевстве были зарегистрированы 78 случаев PIMS-TS. Исторические данные для аналогичных воспалительных состояний (болезнь Кавасаки, синдром токсического шока, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз и синдром активации макрофагов) показали среднее значение одного приёма в неделю (95% ДИ 0,85–1,22), по сравнению со средним показателем в 14 приёмов в неделю для PIMS-TS и пиковым показателем в 32 приема в неделю в течение периода исследования (40 дней) (Рисунок 1).

Рисунок 1. Приём пациентов с PIMS-TS в неделю в UK PICUs (Соединённом Королевстве), с 1 апреля по 10 мая 2020 года (по Patrick Davies et al., 2020)
Основные демографические, этнические, клинические и лабораторные данные об этих 78 пациентах с PIMS-TS из Соединённого Королевства, которые имеют значение для изложения данной темы, приведены в Таблице 2.
Таблица 1. Демографические и клинические особенности 78 пациентов с PIMS-TS, поступивших в отделения интенсивной терапии для детей в Соединённом Королевстве (Цитируется по Patrick Davies et al., 2020.

Пациенты (n=78)

Пол

Женский

26 (33%)

Мужской

52 (67%)

Возрастные группы

<1 года

2 (3%)

1–4 года

5 (6%)

5–10 лет

29 (37%)

11–15 лет

38 (49%)

16–17 лет

4 (5%)

Медиана возраста, годы

11 (8–14)

Коморбидность

Никакой

61 (78%)

Этническая принадлежность

Афро-Карибская

37 (47%; 37–58)

Азиатская

22 (28%; 19–39)

Белые

17 (22%; 14–32)

Другая

2 (3%; 0–9)

SARS-CoV-2 антиген в PCR позитивная

17 (22%)

SARS-CoV-2 антиген в PCR негативная

61 (78%)

SARS-CoV-2 IgG серологически в PCR позитивных пациентов
Позитивные

9/10 (90%)

Негативные

1/10 (10%)

Не тестированные

7/17 (41%)

SARS-CoV2 IgG серология у PCR негативные пациенты
Позитивные

24/25 (96%)

Негативные

1/25 (4%)

Нетестированные

36/61 (59%)

PCR негативные, серологически негативные, с неизвестным COVID-19 контактом (т.е., соответствовали критериям PIMS-TS, не соответствовали критериям MIS-C)

1/78 (1%)

PCR негативные, серологически неизвестные, с известным COVID-19 контактом (соответствует критериям PIMS-TS, неизвестно, будет ли соответствовать критериям MIS-C)

32/78 (41%)

Инфекции с не-SARS-CoV-2 патогенами

Никаких

75 (96%)

Бактериальные

2 (3%)

Вирусные

1 (1%)

Исход

Выписан из реанимации

75 (96%)

Всё ещё в реанимации

1 (1%)

Умерли

2 (3%)

Тромбоз

3 (4%)

Средняя продолжительность пребывания, дни (n=71)

5,0 (3·0–6·5)

Клинические особенности представления

Лихорадка

78 (100%)

Шок

68 (87%)

Вазодилатация

55 (71%)

Вазоконстрикция

13 (17%)

Абдоминальная боль

48 (62%)

Диарея

50 (64%)

Рвота

49 (63%)

Никаких абдоминальных симптомов (боли, диареи, или рвоты)

70 (90%)

Сыпь

35 (45%)

Конъюнктивит

23 (29%)

Средний возраст пациентов составил 11 лет (IQR 8–14). Обратите внимание, что 54% пациентов были во второй декаде жизни, то есть через 3 – 5 – 9 лет должны перейти под наблюдение участковых терапевтов. Среди лиц с PIMS-TS 53% принадлежали белому (22%) и азиатскому (28%) этносу, который проживает и в нашей местности. Дети и подростки прежде были здоровы (не выявлено коморбидных расстройств). Лишь у 3 из 78 пациентов выявлены другие, чем SARS-CoV-2, бактериальные и вирусные инфекции.
Наиболее типичными симптомами были: лихорадка – у всех пациентов (78 [100%] пациентов), очень частым был шок (68 [87%]), обусловленный в большинстве случаев вазодилатацией 55 (71%), более, чем у половины отмечались боль в животе (48 [62%]), рвота (49 [63%]) и диарея (50 [64%]). С другими гипервоспалительными мультисистемными заболеваниями и синдромами PIMS-TS сближали сыпи и конъюнктивит.
Продольное наблюдение лабораторных данных за первые 4 дня приёма показали последовательное снижение содержания С-реактивного белка (с медианы 264 мг/л в 1-й день до 96 мг/л на 4-й день), D-димера (с 4030 мкг/л до 1659 мкг/л) и Ферритина (с 1042 мкг/л до 757 мкг/л), тогда как количество лимфоцитов увеличилось более чем до 1,0×109 клеток на 1 л на 3-й день, а тропонин увеличился за 4 дня (с медианы 157 нг/мл до 358 нг/л) мл). То есть, для PIMS-TS были характерен тот же комплекс лабораторных изменений, что и для четырёх, уже упоминавшихся гипервоспалительных мультисистемных заболеваний, которые стали известны за последние полвека.
Заболевание у многих протекало тяжело, но это и не удивительно, так как под наблюдение были взяты дети и подростки из PICUs (педиатрических отделений интенсивной терапии): 36 (46%) из 78 пациентов были инвазивно вентилированы и 65 (83%) нуждались в вазоактивных инъекциях; 57 (73%) получали стероиды, 59 (76%) получали внутривенный иммуноглобулин и 17 (22%) получали биологическую терапию (моноклональные антитела).
Для последующего наблюдение большое значение имеют следующие установленные факты: у 28 (36%) имелись признаки патологии коронарных артерий (18 аневризм и у десяти изменения типа повышенной эхогенности). Трое детей нуждались в экстракорпоральной мембранной оксигенации, а двое детей умерли.
Короткое, но с полным охватом пациентов, нуждающихся в пребывании в педиатрических отделениях интенсивной терапии всего Соединённого Королевства (бывшей Великобритании), показало, что частота госпитализации в PICU по поводу PIMS-TS была, по меньшей мере, в 11 раз выше, чем исторические тенденции для аналогичных воспалительных состояний. Важно, что аневризмы коронарных артерий, как и при болезни Кавасаки, являются важным осложнением PIMS-TS. Хотя непосредственная выживаемость высока, отдалённые результаты у детей с PIMS-TS, прежде всего в отношении исхода для поражения коронарных (и других) артерий среднего калибра, пока неизвестны.
Что касается связи подавляющего большинства случаев PIMS-TS c SARS-CoV-2-инфекцией, то следует знать, что большинство детей в этих исследованиях имели отрицательный ПЦР-тест на антиген SARS-CoV-2, но имели доказательства наличия антител, указывающих на прошлую инфекцию (Таблица 2) [S. Riphagen et al., 2020; L. Verdoni et al., 2020; E. Whittaker et al., 2020]. Поэтому, если у Ваших пациентов с предполагаемой, но не доказанной SARS-CoV-2-инфекцией, обследование проводилось только с помощью однократного поиска РНК в слизистой оболочке носа в остром периоде болезни (COVID-19) и не повторялось с помощью серологических методов исследования для поиска антител памяти – специфических IgG в момент появления осложнения с признаками гипервоспалительного мультисистемного синдрома, было бы неверно отрицать наличие SARS-CoV-2-инфекции. Серологическое исследование в таком случае следует повторить.
В США детьми с мультисистемным воспалительным синдромом заинтересовались в начале мая 2020 года после того, как заболеваемость COVID-19 резко возросла в стране в марте – апреле 2020 года. В начале мая 2020 года департамент здравоохранения и психической гигиены города Нью-Йорка получил сообщения о госпитализированных 15 пациентах в возрасте от 2 до 15 лет, многие из которых нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии с 16 апреля по 4 мая 2020 года. По состоянию на 12 мая 2020 года департамент здравоохранения штата Нью-Йорк идентифицировал 102 пациента (включая пациентов из Нью-Йорка) с аналогичными симптомами, многие из которых дали положительный результат на инфекцию SARS-CoV-2 с помощью RТ-PCA или ceрологического анализа. И сообщения о подобных случаях заболевания продолжают поступать.
CDC (Центр контроля за болезнями и профилактики) ссылается также на сообщения о детях с тяжёлым воспалительным синдромом с лабораторно подтверждённым случаем COVID-19 или эпидемиологической связью с заболеванием COVID-19 из Соединённого Королевства и от властей других стран. CDC (2020 г.) даёт такое определение мультисистемного воспалительного синдрома у детей (MIS-C – multisystem inflammatory syndrome inchildren):
· Лицо в возрасте <21 года с лихорадкой, лабораторными признаками воспаления и признаками клинически тяжёлого заболевания, требующего госпитализации, с мультисистемным (>2) поражением органов (сердечных, почечных, дыхательных, гематологических, желудочно-кишечных, дерматологических или неврологических); и
· Отсутствием альтернативных правдоподобных диагнозов; и
· Положительным результатом на текущую или недавнюю инфекцию SARS-CoV-2 с помощью RТ-PCA, серологического анализа или антигенного теста; или воздействие COVID-19 в течение 4 недель до появления симптомов заболевания
· Повышением температуры >38,0°C в течение ≥24 часов, или сообщение о субъективной лихорадке длительностью ≥24 часа, включая, но не ограничиваясь одним или несколькими из следующих факторов: повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ), повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), повышения фибриногена, прокальцитонина, D-димера, ферритина, лактат дегидрогеназы (ЛДГ) или интерлейкина-6 (Ил-6), повышения нейтрофилов, снижения лимфоцитов, и низкого альбумина.
В дополнительных комментариях CDC отмечает:
· Некоторые люди могут полностью или частично соответствовать критериям болезни Кавасаки, но сведения о них должны быть сообщены, если они соответствуют определению случая для MIS-C.
· Необходимо рассмотрение MIS-C при любой детской смерти с признаками инфекции SARS-CoV-2.
В развитие эпидемиологических сведений о Гипервоспалительном мультисистемном заболевании, преимущественно у детей и подростков, реже у взрослых (не сразу стало ясно, наблюдается ли он у взрослых, пока не появились соответствующие описания) мы приводим сведения корейских исследователей о PMIS-TS [Eun HwaChoi et al., May 21, 2020] (этот термин предпочтителен на наш взгляд, так как указывает на временнýю связь MISс SARS-CoV-2-инфекцией).
V.G. Jones et al., 2020 и L. Verdoni et al., 2020 сообщают: «Болезнь Кавасаки (KD) – это острый фебрильный системный васкулит раннего детства с пристрастием к коронарным артериям. После недавних сообщений из Северной Америки и европейских стран о Кавасаки-подобной болезни или мультисистемном воспалительном синдроме у детей (MIS-C) с возможной ассоциацией с коронавирусной болезнью-19 (COVID-19),мы исследовали, наблюдалось ли это у корейских детей»].
Заболеваемость KD в Корее оценивается в 217,2 на 100.000 детей в возрасте до 5 лет, что в 10–30 раз выше, чем в Северной Америке и Европе [G.B. Kim et al., 2019].

Рисунок 2. Количество детей, госпитализированных с диагнозом KD в два третичных реферальных центра в Сеуле, Корея, в течение каждых трёх месяцев (февраль – апрель) с 2015 по 2020 год. Столбик формы человеческого тела показывает общее число пациентов с KD, а число на каждом замкнутом круге указывает на число пациентов с KD на 100 новых стационарных пациентов в соответствующем году. KD = болезнь Кавасаки (Приведено из Yae-Jean Kim et al., 2020)
Первый пациент с COVID-19 в Корее был идентифицирован 20 января 2020 года, первые педиатрические пациенты были идентифицированы 19 февраля, а всплеск вспышки произошел в конце февраля [4 – Korean Societyof Infectious Diseases et al., 2020]. По состоянию на 18 мая 2020 года число педиатрических случаев (≤ 19 лет), подтверждённых положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с тяжёлым острым респираторным синдромом коронавируса-2 (SARS-CoV-2), составило 768 из 11.065 (6,9%) в стране и среди них, ни один случай клинических проявлений, подобных Кавасаки, не был документирован [Korea Centers for DiseaseControl and Prevention et al., 2020]».
Для врача первичного звена здравоохранения, под наблюдение которого поступает пациент после выписки из стационара, особый интерес представляют частота и характер поражения при PIMS-TS сердечно-сосудистой системы, прежде всего аномалий (дилатации и аневризматического расширения) коронарных артерий, особенности поражения которых (не стабильный дефект, а процесс!) требуют активного выявления и последующего конструктивного контроля на протяжении всей последующей жизни. В то же время, несмотря на множество публикаций небольших серий пациентов с гипервоспалительным мультисистемным синдромом, трудно привести обобщённые данные даже относительно частоты поражения коронарных артерий. Причина состоит в том, что на протяжении нескольких начальных месяцев пандемии, с момента выявления этого синдрома до августа 2020 года (не более 5–6 месяцев) научные группы из разных стран предложили 4 варианта критериев для диагностики этого синдрома и включения пациентов в научную разработку. Это, как уже упоминалось в отношении некоторых их них, критерии, определённые (1) Королевским колледжем педиатрии и здоровья детей Великобритании (RCPCH – Royal College of Paediatrics and Child Health), (2) Департаментом здравоохранения штата Нью-Йорк, центрами США по контролю и профилактике заболеваний (CDC) и (3) ВОЗ. В анализ были включены исследования, описывающие 440 пациентов, соответствующих следующим критериям:
1) молодой возраст (обычно до 21 года);
2) тяжелые сердечно-сосудистые или мультисистемные клинические проявления;
3) лабораторные признаки воспаления;
4) лабораторные признаки инфекции SARS-CoV-2 или эпидемиологическая ассоциация с COVID-19 (включая ассоциацию по времени с периодами высокой локальной передачи COVID-19). Кроме того, учитывая значительное клиническое совпадение между MIS-C и БК, ещё одним синдромом без диагностического теста, в этот систематический обзор были включены исследования, описывающие пациентов с БК с лабораторной или эпидемиологической связью с SARS-CoV-2.
Таким образом, частота поражения сердечно-сосудистой системы была наибольшей в тех группах, набор в которые происходил по критериям, включающим сердечно-сосудистые расстройства (100%), но и в других группах она достигала 71%. На рисунке 3 первый столбик отражает группу, где ведущими критериями отбора были кардиоваскулярные изменения. Менее всего (по крайней мере, в первые месяцы наблюдения за пациентами) сердечно-сосудистая системы страдала в группах, отобранных по поражению опорно-двигательного аппарата, респираторной и нервной системы (≈ у четверти пациентов).

Рисунок 3. Доля пациентов с клиническими симптомами в различных системах органов по результатам исследования. Размер кругов зависит от размера исследуемой выборки, а цвета представляют категории критериев включения. Серые полосы отражают распространённость поражения систем органов у пациентов во всех исследованиях. Не во всех исследованиях сообщалось об участии каждой системы органов. Точки меток обозначения исследований: W=Whittaker, V=Verdoni, B=Belhadjer, T=Toubiana, D=Dufort, F=Feldstein, R=Ramcharan, P=Pouletty (Авторы исследований, участвовавших в составлении графика). Исследования с критериями включения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и болезни Кавасаки (БК) оценивались на наличие различий в пропорциях по сравнению с исследованиями с более широкими критериями включения: [ns]=не значимо, *= P< 0,05, **=Р<0,01, ***=Р<0,001. (Из Yae-Jean Kim et al., 2020)
В процессе изучения было установлено [M. Elizabeth et al., 2020], что вовлечение той или иной системы (в настоящее время наибольший интерес для нас представляет сердечно-сосудистая) зависело от возраста (Рисунок 4). На рисунке видно, что наибольшая частота миокардитов была довольно представительной: была присуща не только старшим подросткам и молодым взрослым, но и в раннем возрасте – от 0 до 5 лет – миокардит проявился более чем у трети пациентов (группа – 99 человек).

Рисунок 4. Синдромные кластеры по возрастным группам среди пациентов с Мультисистемным воспалительным синдромом у детей (MIS-C) (Приводится по M. Elizabeth et al., 2020).
Эти же авторы приводят многие интересующие нас показатели в таблице 2. И вновь совё внимание следует обратить на частоту миокардитов, которые документированы у 52% пациентов, шока – документирован у 10%, и аневризмы коронарных артерий – выявлены у 9%. О вовлечении сердечно-сосудистой системы в остром периоде болезни свидетельствует необходимость введения вазопрессоров, в которых нуждаются около 2/3 пациентов.
Обратите внимание на следующем рисунке (Рисунок 5) на то, что у 38% пациентов фракция выбора левого желудочка была ниже 55%, а у 5 из 99 пациентов была около 30%.

Рисунок 5. Фракция выброса у пациентов с мультисистемным воспалительным синдромом, ассоциированным по времени с COVIID-19. (Приводится по M. Elizabeth et al., 2020).

Для лечения Кавасаки-подобных синдромов (PMIS-TS, MIS-C) все приведённые выше авторы использовали те же средства, что и для лечения болезни Кавасаки, применение которых оттачивалось на протяжении 5 десятилетий, с момента открытия – описания – болезни Кавасаки. Учащение и утяжеление болезни Кавасаки на фоне смены триггера – обычных респираторных и реже – других – вирусов, с одной стороны, и включение в патогенез болезни Кавасаки факторов, присущих тяжёлым вирусным инфекциям – прежде вируса свиного гриппа, а сейчас – SARS-CoV-2 – позволило к общепринятому лечению добавить мощные биологические препараты.
Опыт изучения и лечения гипервоспалительных синдромов и синдрома высвобождения цитокинов свидетельствует о том, что раннее вмешательство необходимо для предотвращения угрожающего жизни повреждения тканей. У пациентов с COVID-19, которые демонстрируют признаки цитокинового шторма, следует рассмотреть лечение внутривенным введением IVIG, иногда с повторным его введением; глюкокортикоидами, высокодозные режимы применения которых безопасны даже в контексте открытого сепсиса и/или применение антицитокиновой терапии с целью купирования гипервоспаления до его возникновения. Блокада IL-1 показала особую перспективность в качестве лечения синдрома цитокинового шторма [E. Whittaker et al., 2020; CDCCenters for Diseases Control …, 2020]. Тоцилизумаб (анти-IL-6 рецептор) эффективен при синдроме высвобождения цитокинов, связанном с терапией CAR-T-синдрома, особенно напоминающем COVID-19, поскольку у многих пациентов развивается ARDS (острый респираторный дистресс-синдром) [MultisistemInflammatory Syndrome in Children (MIS-C)…, 2020]. Эмапалумаб (анти-IFNy) одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения HLH (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) и может быть эффективен при синдроме MAS (синдром активации макрофагов). Испытание других новых средств в лечении Кавасаки-подобных синдромов продолжается на основе изучения основных линий патогенеза этих тяжёлых состояний.
ААР (Американская академия педиатрии) рекомендует оценку рисков возникновения тромбозов и соответствующее лечение или профилактику. Очень подробно это представлено в рекомендациях по лечению синдрома Кавасаки и лечения и профилактики его осложнений, в том числе тромботических. Эти материалы должны быть настольной книгой врача общей практики и врача-терапевта и педиатра, особенно после пандемии SARS-Co-V-2-инфекции.
Что касается отдалённых исходов Кавасаки-подобных синдромов, то о них в настоящее время можно высказываться только умозрительно, так как самое длительное наблюдение не превышает 18 месяцев. В то же время сведений о динамике нарушений коронарных и других артерий среднего калибра в раннем последовательном периоде так же недостаточно. Однако следует принять, что и наблюдение, и лечение, и применение профилактических средств для предупреждения известных вторичных осложнений (прежде всего, тромбоза артерий с типичными его последствиями) не менее известных первичных осложнений Кавасаки-подобных синдромов (аномалий коронарных артерий), должно проводиться на тех же основаниях, что и лечение отдалённого периода болезни Кавасаки (смотрите соответствующие разделы обзора).

Таблица 2. Показатели жизнедеятельности и лабораторные показатели пациентов при поступлении в стационар, в зависимости от возрастной группы (Приводится по M. Elizabeth et al., 2020)

M. Elizabeth et al., 2020 приводят показатели жизнедеятельности и лабораторные показатели пациентов при поступлении в стационар, в зависимости от возраста (Таблица 2).

Использованная литература:
1. Belay Ermias D., Abrams Joseph, Oster Matthew E., Giovanni Jennifer, Pierce Timmy et al. Trends inGeographic and Temporal Distribution of US Children With Multisystem Inflammatory Syndrome During theCOVID-19 Pandemic JAMA Pediatr. 2021; 175(8): 837-845. doi: 10. 1001/ jamapediatrics.2021.0630 Перевод Г.Е. Заика.
2. Castro PA, Urbano LM, Costa IM. Kawasaki disease. An Bras Dermatol. 2009;84:317–329. doi: 10.1590/S0365-05962009000400002. [Pub Med] [CrossRef] [Google Scholar]
3. CDC Centers for Disease Control and Prevention CDC 24/7: Saving Lives, Protecting People MultisystemInflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)[Мультисистемный воспалительный синдром у детей (разное), ассоциированный с коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19)] Distributed via the CDC Health Alert Network May 14, 2020, 4:45 PM ET CDCHAN-00432Перевод Г.Е. Заика
4. Chen PS, Chi H, Huang FY, Peng CC, Chen MR, Chiu NC. Clinical manifestations of Kawasaki disease shock syndrome: a case-control study. J Microbiol Immunol Infect. 2015;48:43–50. doi: 10.1016/ j.jmii.2013. 06.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Chiotos K, Bassiri H, Behrens EM, Blatz AM, Chang J, Diorio C, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children during the Coronavirus 2019 pandemic: a case series. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020;9:393–398. doi: 10.1093/jpids/piaa069. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Davies Patrick, Evans Claire, Hari Krishnan Kanthimathinathan, Jon Lillie, Joseph Brierley, Gareth Waters, Mae Johnson, Benedict Griffiths, Pascale du Pré, Zoha Mohammad, Akash Deep, Stephen Playfor, Davinder Singh, David Inwald, Michelle Jardine, Oliver Ross, Nayan Shetty, Mark Worrall, Ruchi Sinha, Ashwani Koul, ElizabethWhittaker, Harish Vyas, Barnaby R Scholefield, †Padmanabhan Ramnarayan, † Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study (Интенсивная терапия детей с педиатрическим воспалительныммультисистемным синдромом, временно ассоциированным с SARS-CoV-2 (PIMS-TS) в Соединённом Королевстве: многоцентровое обсервационное исследование) LANCET Child & Adolescent Health Articles|Volume 4, ISSUE 9, P669-677, September 01, 2020 Published:July 09, 2020 DOI:https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30215-7 ПереводГ.Е. Заика
7. Dong Y, Mo X, Hu Y, Qi X, Jiang F, Jiang Z, et al. Epidemiology of COVID-19 among children in China. 2020;145(6).
8. Dufort Elizabeth M., M.D., Emilia H. Koumans, M.D., M.P.H., Eric J. Chow, M.D., M.P.H., Elizabeth M. Rosenthal, M.P.H., Alison Muse, M.P.H., Jemma Rowlands, M.P.H., Meredith A. Barranco, M.P.H., Angela M. Maxted, D.V.M., Ph.D., Eli S. Rosenberg, Ph.D., Delia Easton, Ph.D., Tomoko Udo, Ph.D., Jessica Kumar, D.O., Wendy Pulver, M.S., Lou Smith, M.D., Brad Hutton, M.P.H., Debra Blog, M.D., M.P.H., and Howard Zucker, M.D. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State (Мультисистемный воспалительный синдром у детей вштате Нью-Йорк) June 29, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2021756 Перевод Г.Е. Заика.
9. Feldstein L.R., Rose E.B., Horwitz S.M. et al; Overcoming COVID-19 Investigators; CDC COVID-19 Response Team. Multisystem inflammatory syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334-346. doi: 10.1056/NEJMoa2021680PubMedGoogle Scholar Crossref
10. Gandra GA, Alves S, Gandra KN, Costa AL, Medeiros RF, Freitas RA, et al. Kawasaki disease: the importance of its diagnosis in different age groups. Rev Méd Minas Gerais. 2018;28:1–4. [Google Scholar]
11. Grimaud, M., Starck, J., Levy, M. et al. Acute myocarditis and multisystem inflammatory emerging disease following SARS-CoV-2 infection in critically ill children. Ann. Intensive Care 10, 69 (2020). https://doi.org/ 10.186/s13613-020-00690-8
12. Health Insurance Review and Assessment Service. Medical statistics information. [Updated 2020]. [Accessed May 26, 2020]. http:// opendata.hira. or.kr/ op/opc/olap4thDsInfo.do.
13. Holman RC, Belay ED, Christensen KY, Folkema AM, Steiner CA, Schonberger LB. Hospitalizations for Kawasaki syndrome among children in the United States, 1997-2007. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:483–488. doi: 10.1097/inf.0b013e3181cf8705. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Jones VG, Mills M, Suarez D, Hogan CA, Yeh D, Segal JB, et al. COVID-19 and Kawasaki disease: novel virus and novel case. Hosp Pediatr. 2020;10:537–540. doi: 10.1542/hpeds.2020-0123. [PubMed] [CrossRef] [GoogleScholar]
15. Kim GB. Reality of Kawasaki disease epidemiology. Korean J Pediatr 2019;62(8):292–296.
16. Korea Centers for Disease Control and Prevention. The update of COVID-19 in Korea as of May 18.[Updated 2020]. [Accessed May 18, 2020].
https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=a20501000000&bid=0015#
17. Korean Society of Infectious Diseases; Korean Society of Pediatric Infectious Diseases; Korean Society of Epidemiology; Korean Society for Antimicrobial Therapy; Korean Society for Healthcare-associated Infection Control and Prevention; Korea Centers for Disease Control and Prevention. Report on the epidemiological features of coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in the Republic of Korea from January 19 to March 2, 2020. J Korean Med Sci 2020;35(10):e112
18. Lehmann C, Klar R, Lindner J, Lindner P, Wolf H, Gerling S. Kawasaki disease lacks association withhuman coronavirus NL63 and human bocavirus. Pediatr Infect Dis J 2009;28(6):553–554.
19. Li Y, Zheng Q, Zou L, Wu J, Guo L, Teng L, et al. Kawasaki disease shock syndrome: clinical characteristics and possible use of IL-6, IL-10 and IFN-γ as biomarkers for early recognition. Pediatr Rheumatol Online J. 2019;17:1–1. doi: 10.1186/s12969-018-0303-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. McCrindle BW Rowley AH Newburger JW et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation.2017; 135: e927-e999 View in Article Google Scholar
21. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Centers for Disease Control and Prevention Health Alert Network 2020. Contract No.: June 3, 2020.
22. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Associated with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) [Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C), ассоциированный с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19)] Distributed via the CDC Health Alert Network (Распространяется через сеть CDC HealthAlert Network) May 14, 2020, 4:45 PM ET CDCHAN-00432. Перевод Г.Е. Заика
23. Myocarditis in the pediatric population: A review – Dasgupta – 2019 – Congenital Heart Disease – Wiley Online Library. https:// onlinelibrary. wiley. com/doi/full/10.1111/chd.12835 Accessed 7 May 2020.
24. Ramcharan Tristan, Oscar Nolan, Chui Yi Lai, Nanda Prabhu, Raghu Krishnamurthy, Alex G. Richter, Deepthi Jyothish, Hari Krishnan Kanthimathinathan, Steven B. Welch, Scott Hackett, Eslam Al-Abadi, Barnaby R. Scholefield & Ashish Chikermane Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome: Temporally Associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS): Cardiac Features, Management and Short-Term Outcomes at a UK Tertiary Paediatric Hospital (Детский воспалительный Мультисистемный синдром: временнáя связь с SARS-CoV-2 (PIMS-TS): кардиальные особенности, ведение и краткосрочные исходы в британской третичной педиатрической больнице) Pediatric Cardiology (2020) Published: 12 June 2020. Перевод Г.Е. Заика
25. Rauf A, Vijayan A, John ST, Krishnan R, Latheef A. Multisystem inflammatory syndrome with features of atypical Kawasaki disease during COVID-19 pandemic. Indian J Pediatr. 2020 doi: 10.1007/s12098-020-03357-1. Epub 2020 May 28. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Riphagen Shelley, Xabier Gomez, Carmen Gonzalez-Martinez, Nick Wilkinson, Paraskevi TheocharisHyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic (Гипервоспалительный шок у детей во времяпандемии COVID-19) LANCET CORRESPONDENCE| VOLUME 395, ISSUE 10237, P1607-1608, MAY 23, 2020 Published:May 07, 2020 Перевод Г.Е. Заика DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31094-1
27. Rivera-Figueroa EI, Santos R, Simpson S, Garg P. Incomplete Kawasaki disease in a child with Covid-19. Indian Pediatr. 2020 Epub 2020 May 9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Saguil A, Fargo M, Grogan S. Diagnosis and management of Kawasaki disease. Am Fam Physician. 2015;91:365–371. [PubMed] [Google Scholar]
29. dos Santos Bruna Silva, a ,* Fernanda Silva dos Santos, b and Elaine Rossi Ribeiro a CLINICAL-EPIDEMIOLOGICAL RELATION BETWEEN SARS-COV-2 AND KAWASAKI DISEASE: AN INTEGRATIVELITERATURE (КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ SARS-COV-2 И БОЛЕЗНЬЮ КАВАСАКИ: ИНТЕГРАТИВНАЯ ЛИТЕРАТУРА) Revista Paulista de Pediatria v.39; 2021 PMC7461695 Publishedonline 2020 Aug 31. doi: 10.1590/1984-0462/2021/39/2020217 PMCID: PMC7461695 PMID: 32876096 Перевод Г.Е. Заика
30. Shirato K, Imada Y, Kawase M, Nakagaki K, Matsuyama S, Taguchi F. Possible involvement of infection with human coronavirus 229E, but not NL63, in Kawasaki disease. J Med Virol 2014;86(12):2146–2153.
31. Son MB, Sundel RP. Kawasaki Disease. In: Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Wedderburn LR, editors. Textbook Pediatric Rheumatology. Amsterdam: Elsevier; 2016. pp. 467–483. [Google Scholar]
32. Toubiana Julie, Clément Poirault, Alice Corsia, Fanny Bajolle, Jacques Fourgeaud, François Angoulvant, Agathe Debray,Romain Basmaci, Elodie Salvador, Sandra Biscardi, Pierre Frange, professor,9 Martin Chalumeau, Jean-Laurent Casanova, Jérémie F Cohen, Slimane Allali Kawasaki-like multisystem inflammatory syndrome in children during the covid-19 pandemic in Paris, France: prospective observational study (Кавасаки-подобный мультисистемный воспалительный синдром у детей во время пандемии covid-19 в Париже, Франция: проспективное обсервационное исследование) BMJ. 2020; 369: m2094. Published online 2020 Jun3. doi: 10.1136/bmj.m2094 Перевод Г.Е. Заика
33. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395:1771–1778. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Whittaker E Bamford A Kenny J et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020; (published online June 8.) https://doi.org/10.1001/jama.2020.10369
35. Whittaker E., Bamford A., Kenny J. et al; PIMS-TS Study Group and EUCLIDS and PERFORM Consortia. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324(3):259-269. doi: 10. 1001/ jama. 2020. 10369 Article PubMed Google Scholar Crossref
36. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard (June 30, 2020) World Health Organization: World Health Organization; 2020 [Available from: https://covid19.who.int/.
37. World Health Organization; Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. 2020. Contract No.: June 3, 2020.
38. Xu S, Chen M, Weng J. COVID-19 and Kawasaki disease in children. Pharmacol Res. 2020;159:104951–104951. doi: 10.1016/j.phrs.2020. 104951. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Yae-Jean Kim, Hwanhee Park, Youn Young Choi, Ye Kyung Kim, Yoonsun Yoon, Kyung-Ran Kim, and Eun Hwa Choi Defining Association between COVID-19 and the Multisystem Inflammatory Syndrome in Children through the Pandemic (Определение связи между COVID-19 и Мультисистемным воспалительным синдромом удетей в период пандемии) J Korean Med Sci. 2020 Jun 08;35(22):e204. English. © 2020 The Korean Academy of Medical Sciences Published online May 28, 2020. Перевод Г.Е. Заика
https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e204
40. Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: a review. Clin Immunol. 2020;215:108427–108427. doi: 10.1016/ j.clim.2020. 108427. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]