Аббревиатуры:
GLP-1 – glucagon-like peptide-1 – глюкагоно-подобный пептид-1
MVPA – moderate-to-vigorous-intensity physical activity – физическая активность умеренной и высокой интенсивности
OR – odds ratio – отношение шансов

Резюме

Предпосылки
Новые лекарства от ожирения приводят к значительной потере веса. Тем не менее, долгосрочная приверженность лечению в реальных условиях является сложной задачей, и прекращение приема лекарств от ожирения приводит к набору веса по сравнению с массой тела, существовавшей до лечения. Таким образом, мы исследовали, сохраняется ли потеря веса и улучшение состава тела лучше через 1 год после прекращения активного лечения агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 – glucagon-like peptide-1), контролируемой программы упражнений или и того, и другого в сочетании в течение 1 года.

Методы
Мы провели исследование после лечения в рамках рандомизированного контролируемого исследования в Копенгагене. Взрослые с ожирением (в возрасте 18–65 лет и исходным индексом массы тела 32–43 кг/м2) завершили восьминедельную потерю веса, вызванную низкокалорийной диетой, на 13,1 кг (неделя от −8 до 0) и были случайным образом распределены (1:1:1:1:1) для поддержания массы тела в течение одного года (неделя 0–52) с одной контролируемой физической нагрузкой, агонистом рецептора GLP-1 один раз в сутки подкожным лираглутидом 3,0 мг. комбинация физических упражнений и лираглутида, или плацебо. 166 участников завершили фазу поддержания веса. Все рандомизированные участники были приглашены для участия в исследовании после лечения с оценкой исходов через год после окончания лечения, на 104-й неделе. Первичным исходом оценки после лечения было изменение массы тела после первоначальной потери массы тела (при рандомизации, неделя 0) до одного года после окончания лечения (104-я неделя) в популяции, намеревавшейся лечиться. Вторичным исходом было изменение процентного содержания жира в организме (неделя 0–104). Исследование зарегистрировано в EudraCT, 2015-005585-32 и в ClinicalTrials.gov, NCT04122716.

Результаты
В период с 17 декабря 2018 года по 17 декабря 2020 года в исследовании приняли участие 109 человек. С момента рандомизации и в течение одного года после прекращения комбинированной физической нагрузки и лечения лираглутидом (неделя 0–104) у участников наблюдалось снижение массы тела (−5,1 кг [95% ДИ −10,0; −0,2]; P = 0,040) и процентное содержание жира в организме (−2,3%-пунктов [−4,3–0,3]; P = 0,026) по сравнению с прекращением приема только лираглутида. У большего числа участников, ранее получавших комбинированное лечение, сохранялась потеря массы тела не менее чем на 10% от исходной массы тела через год после окончания лечения (неделя от −8 до 104) по сравнению с участниками, ранее получавшими плацебо (отношение шансов [OR – odds ratio] 7,2 [2,4; 21,3]) и лираглутид (ОR 4,2 [1,6; 10,8]). У большего числа участников, которые ранее получали контролируемые упражнения, потеря веса составила не менее 10% по сравнению с плацебо (ОR 3,7 [1,2; 11,1]). В течение года после прекращения лечения (52–104 неделя) повторная прибавка в массе тела была на 6,0 кг [2,1; 10,0] больше после прекращения лираглутида по сравнению с после прекращения контролируемых упражнений и на 2,5 кг [−1,5–6,5] по сравнению со временем после прекращения комбинированного лечения.

Интерпретация
Добавление контролируемых физических упражнений к фармакотерапии ожирения, по-видимому, улучшает поддержание здорового веса после прекращения лечения по сравнению с прекращением лечения только фармакотерапией ожирения. Масса тела и состав тела сохранялись в течение одного года после прекращения контролируемых упражнений, в отличие от восстановления массы тела после прекращения лечения только фармакотерапией ожирения.

Финансирование
Helsefonden and the Novo Nordisk Foundation.
Keywords: Obesity, Weight loss maintenance, GLP-1 receptor agonist, Exercise, Physical activity (Ожирение, Поддержание потери веса, Агонист рецепторов GLP-1, Физические упражнения, Физическая активность)

Исследование в контексте
Доказательства до этого исследования
Недавно разработанная фармакотерапия ожирения на основе инкретина приводит к заметной потере веса. Тем не менее, в реальных условиях до половины из тех, кто начал терапию на основе инкретина, прекратили лечение в течение первого года. Мы провели поиск в PubMed рандомизированных контролируемых испытаний с физической нагрузкой и/или медикаментозным лечением избыточного веса/ожирения и фазой после лечения до 6 сентября 2023 г. с условиями поиска: («упражнения» ИЛИ «физическая активность») ИЛИ («агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1∗» ИЛИ «лираглутид» ИЛИ «семаглутид» ИЛИ «тирзепатид») И («последующее наблюдение» ИЛИ «продление» ИЛИ «после лечения» ИЛИ «после лечения» ИЛИ «прекращение лечения» ИЛИ «прекращение лечения» ИЛИ «прекращение» ИЛИ «отмена» ИЛИ «после лечения») И («избыточный вес» ИЛИ «ожирение» ИЛИ «потеря веса» ИЛИ «поддержание веса»). Продолжение исследования семаглутида, рецепторного агониста инкретинглюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), показало, что около двух третей потерянного веса были восстановлены в течение первого года после прекращения лечения. Напротив, в большинстве исследований, посвященных программам лечения физической активностью, сообщалось об устойчивом повышении уровня физической активности после завершения контролируемой программы. В рандомизированном контролируемом исследовании комбинация контролируемой программы упражнений и агониста рецептора GLP-1 лираглутида превосходила отдельные методы лечения с точки зрения поддержания здоровой потери веса. Ни в одном исследовании не изучалось, сохраняется ли улучшение массы тела и состава тела по-разному после прекращения режима лечения физическими упражнениями, фармакотерапией или и тем, и другим вместе.

Дополнительные преимущества данного исследования
В этом исследовании мы изучали, сохранялась ли потеря веса и улучшение состава тела лучше через 1 год после прекращения активного лечения агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), контролируемой программы упражнений или и того, и другого в сочетании в течение 1 года. Через год после окончания лечения участники, которые ранее получали комбинированные контролируемые физические упражнения и лечение агонистами рецепторов GLP-1, сохраняли потерю веса и уменьшение жира в организме, в отличие от повторного набора веса у участников, которые ранее получали только агонист рецептора GLP-1. У большего числа участников, ранее получавших комбинированное лечение, наблюдалась потеря веса не менее чем на 10% в течение года после окончания лечения по сравнению с участниками, получавшими только плацебо или агонист рецепторов GLP-1. Повторный набор веса в течение одного года после лечения был на 6 кг больше после лечения агонистами рецепторов GLP-1 по сравнению с после контролируемой физической нагрузки. Эти результаты показывают, что включение контролируемых физических упражнений вместе с фармакотерапией ожирения помогает сохранить улучшенную массу тела и состав тела после прекращения фармакотерапии ожирения.

Последствия всех имеющихся доказательств
Все имеющиеся данные свидетельствуют о том, что снижение веса, достигнутое с помощью фармакотерапии ожирения, трудно поддерживать после прекращения лечения. Контролируемые физические упражнения вместе с фармакотерапией ожирения имеют больший потенциал для предотвращения повторного набора массы тела и жировой массы после окончания лечения по сравнению с фармакотерапией ожирения без контролируемых упражнений.

Вступление
Ожирение – это хроническое и рецидивирующее состояние, связанное с многочисленными осложнениями, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и нарушение качества жизни [1, 2, 3, 4].
Препараты на основе инкретина, такие как агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), одобрены для лечения ожирения и диабета 2 типа. Агонисты рецепторов GLP-1 индуцируют потерю веса в первую очередь за счет снижения аппетита и, как следствие, снижения потребления пищи [5, 6]. Исследование S-LiTE (Синергетический эффект гормона аппетита GLP-1 (LiragluTide) и физические упражнения для поддержания потери веса и здоровья после низкокалорийной диеты) продемонстрировало превосходство агониста рецептора GLP-1 лираглутида в сочетании с контролируемой программой упражнений для поддержания веса и улучшения состава тела после похудения по сравнению с однократным лечением [7].
Новые препараты для лечения ожирения на основе инкретина продемонстрировали значительный терапевтический потенциал. Агонист рецептора GLP-1, семаглутид, привел к потере веса на 12% больше, чем плацебо через 68 недель [8]. Коагонист GLP-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, тирзепатид, приводил к снижению массы тела на 18% по сравнению с плацебо через 78 недель [9]. Несмотря на значительную потерю веса при приеме лекарств от ожирения, долгосрочная приверженность лечению в реальных условиях является сложной задачей, поскольку лекарства стоят дорого, а побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта являются распространенным явлением [8, 10, 11]. Самые длительные контролируемые исследования применения агонистов рецепторов GLP-1 длятся 3–4 года [12, 13], и долгосрочные эффекты после этого времени плохо описаны. В реальных условиях до половины из тех, кто начал лечение агонистом рецептора GLP-1, прекратили лечение через год [14, 15, 16, 17]. Переход на плацебо после 20 недель лечения семаглутидом привел к восстановлению массы тела на 6,9% по сравнению со снижением массы тела на 7,9% при продолжении лечения семаглутидом на 68-й неделе, несмотря на ежемесячные рекомендации по снижению калорийности и увеличению физической активности [18]. В течение годичного периода перерыва в лечении, продленного на 68 недель лечения семаглутидом, две трети потери веса, достигнутой при применении семаглутида, были восстановлены [19]. Таким образом, эффект снижения веса лекарств от ожирения, по-видимому, зависит от постоянного использования. Это нерешенная проблема в фармакологическом лечении ожирения, как можно прекратить прием лекарств при минимизации повторного набора веса.
В отличие от фармакотерапии, физические упражнения являются недорогим вмешательством и представляют собой изменение поведения, которое, в принципе, может быть продолжено в реальных условиях после прекращения контролируемого лечения. В большинстве, но не во всех исследованиях, посвященных программам лечения физической активностью, сообщалось о небольшом, устойчивом повышении уровня физической активности после завершения контролируемой программы [20, 21, 22, 23, 24]. Эти исследования неоднородны в отношении продолжительности, вмешательства в физическую активность, степени наблюдения и исследуемой популяции. Таким образом, не установлено, остаются ли люди, выполнившие длительную программу упражнений, более физически активными в реальных условиях после завершения контролируемой программы. Кроме того, не было исследовано, может ли включение физических упражнений вместе с лечением агонистами рецепторов GLP-1 улучшить устойчивость поддержания здоровой потери веса после прекращения лечения. Если физические упражнения в сочетании с агонистом рецептора GLP-1 могут ограничить повторный набор веса после прекращения лечения, по сравнению с агонистом рецептора GLP-1 в отдельности, это подчеркивает, что программы контролируемых упражнений должны быть доступны и реализованы для лиц, нуждающихся в фармакотерапии ожирения.
Таким образом, мы исследовали, сохраняется ли потеря веса и улучшение состава тела лучше через 1 год после прекращения активного лечения агонистом рецептора GLP-1, контролируемой программы упражнений или и того, и другого в сочетании в течение 1 года. В частности, мы предположили, что потеря веса и состав тела сохранялись лучше через год после прекращения контролируемых упражнений в сочетании с агонистом рецептора GLP-1 по сравнению с агонистом рецептора GLP-1.

Методы
Дизайн исследования
В этой статье мы сообщаем о результатах исследования после лечения, проведенного в рамках расширенного рандомизированного контролируемого исследования [7]. Исследование проводилось на кафедре биомедицинских наук Копенгагенского университета и на кафедре эндокринологии Университетской больницы Копенгагена в Хвидовре (Hvidovre). Опубликованы протокол исследования [25] и отчет о первичном исследовании (включая сообщения о вреде) [7]. Диаграмма исследования CONSORT приведена на рис.1.

Рисунок 1. Диаграмма исследования CONSORT.
Показаны причины, по которым участники не посещали исследование после лечения. Причины, по которым участники не соблюдали низкокалорийную диету и 52-недельное вмешательство, были опубликованы ранее [7].


Участники
Критериями отбора были взрослые (в возрасте 18–65 лет) с ожирением (индекс массы тела 32–43 кг/м²). Серьезные хронические заболевания, в том числе диабет, были критериями исключения. Все критерии приемлемости доступны вместе с протоколом [25]. Все участники, прошедшие рандомизацию, были приглашены для участия в исследовании после лечения, независимо от завершения активного вмешательства.

Рандомизация и маскировка
Взрослые с ожирением соблюдали восьминедельную низкокалорийную диету с потерей веса не менее 5% и были случайным образом распределены (1:1:1:1) на упражнения плюс плацебо, лираглутид плюс обычная физическая активность, комбинированные упражнения плюс лираглутид или плацебо плюс обычная физическая активность в течение 52 недель [7]. Рандомизация проводилась по полу и возрастной группе (<40 лет и ≥40 лет). Участники, персонал и исследователи были ослеплены в отношении исследуемых лекарств. Ослепление четырех групп вмешательства было проведено после статистического анализа изменений массы тела и процентного содержания жира в организме с момента рандомизации до 52-й недели. Участники оставались слепыми до тех пор, пока они не посещали исследование после лечения через год после окончания лечения. Первичные и вторичные исходы настоящего исследования были проанализированы статистиком вслепую для распределения по группам.

Процедуры
Дизайн исследования показан на рис.2. В целом, исследование состояло из трех фаз: восьминедельная фаза снижения веса (неделя от −8 до 0), 52-недельная рандомизированная контролируемая фаза поддержания веса (неделя 0–52) и фаза через год после лечения (неделя 52–104). Результаты первых двух фаз, т.е. фазы снижения веса (неделя от −8 до 0) и поддержания веса (неделя 0–52), были опубликованы ранее [7, 26, 27], и результаты этой статьи основаны только на фазе после лечения (неделя 52–104) и в сочетании с фазой поддержания веса (неделя 0–104).

Рисунок 2. Профиль исследования.
Участники, которые потеряли не менее 5% веса во время 8-недельной низкокалорийной диеты, были случайным образом распределены (1:1:1:1) на физические упражнения плюс плацебо, подкожный прием лираглутида один раз в день в дозе 3,0 мг плюс обычная физическая активность, комбинированные упражнения с лираглутидом или плацебо плюс обычная физическая активность в течение 52 недель. Все рандомизированные участники были приглашены для оценки результатов лечения через год после прекращения лечения. В течение одного года после лечения не было никаких контактов между участниками исследования и персоналом исследования.
Первоначальная потеря веса перед рандомизацией была выбрана потому, что основной целью было изучение поддержания потери веса. Чтобы вызвать аналогичную, быструю и эффективную потерю веса, все участники первоначально проходили контролируемую низкокалорийную диету 800 ккал/день в течение восьми недель, где вся пища заменялась четырьмя продуктами-заменителями пищи в день (Кембриджский план похудения). Участники, потерявшие не менее 5% от первоначальной потери веса, были рандомизированы.
Лираглутид или плацебо по объему вводили один раз в день в виде подкожных инъекций. Начальная доза составляла 0,6 мг в сутки с еженедельным увеличением на 0,6 мг до тех пор, пока не была достигнута переносимая доза 3,0 мг в сутки. Лечение лираглутидом/плацебо было прекращено через 52 недели.
Упражнение начиналось с шестинедельной фазы введения, во время которой объем упражнений постепенно увеличивался. Начиная с 7-й недели, участникам было предложено посещать групповые занятия под наблюдением два раза в неделю и заниматься индивидуально два раза в неделю. Групповые упражнения состояли из высокоинтенсивной езды на велосипеде в помещении с последующей круговой тренировкой. Упражнения, выполняемые индивидуально, были умеренной или интенсивной, а тип упражнений выбирался участниками. Все упражнения контролировались с помощью спортивных часов и пульсометров. Участникам, не занимавшимся физическими упражнениями, было рекомендовано поддерживать привычную физическую активность в течение 52-недельного периода вмешательства. На 52-й неделе программа упражнений под наблюдением была прекращена, и участники вернули спортивные часы и пульсометры.
Все участники, прошедшие рандомизацию, были приглашены для участия в исследовании после лечения, которое состояло из набора оценок исходов через год после запланированного завершения 52-недельного вмешательства по поддержанию веса. Чтобы изучить устойчивость различных методов поддержания веса в реальных условиях, не было никаких контактов между участниками исследования и персоналом исследования до тех пор, пока приглашение к участию не было отправлено по электронной почте ближе к концу второго года. В течение одного года после лечения ни одно из вмешательств не было продолжено, и у участников не было ни ограничений, ни поощрения с точки зрения стратегий контроля веса. Если участники не отвечали на приглашение по электронной почте, с ними связывались по телефону. Участники, согласившиеся принять участие, встретились утром в больнице Хвидовре в Дании, после того, как голодали не менее 10 часов. Было зарегистрировано использование добавок, сопутствующих лекарств и методов лечения ожирения (например, фармакотерапия).
Массу тела, окружность бедер и талии, уровень глюкозы натощак, артериальное давление и частоту сердечных сокращений в состоянии покоя измеряли натощак перед низкокалорийной диетой (неделя −8), при рандомизации (неделя 0), на 4, 13, 26, 39, 52 неделе после рандомизации и через год после завершения вмешательства (примерно через 104 недели после рандомизации). Общее количество жира в организме и мышечная масса (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, Hologic Discovery), HbA1c, уровень липидов и качество жизни измерялись на 8-й, 0-й, 52-й и 104-й неделях.

Исходы
Первичным исходом исследования было изменение массы тела (кг) с рандомизации до одного года после прекращения вмешательства по поддержанию веса (неделя 0–104). Переход от рандомизации к 104-й неделе представляет собой комбинацию эффектов одного года активного лечения и одного последующего года отказа от лечения. Этот исход был выбран потому, что для оценки устойчивых преимуществ в реальных условиях важно как влияние на лечение, так и на его прекращение. Ключевым вторичным исходом было изменение процента жира в организме (рассчитывается как жировая масса (кг), деленная на массу тела (кг), умноженная на 100) с 0 по 104 неделю. Другими исходами, связанными с метаболическим здоровьем, были изменения с 0 по 104 неделю жировой массы, мышечной массы, окружности талии и бедер, HbA1c, глюкозы натощак, систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений в состоянии покоя и уровней общего холестерина в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и триглицеридов. Изменения в показателях качества жизни оценивались с помощью датской версии краткого медицинского обследования RAND из 36 пунктов [28], где баллы в каждой области варьируются от 0 до 100, при этом более высокие баллы указывают на улучшение здоровья. Физическая активность и сидячий образ жизни объективно измерялись в течение недели, предшествовавшей визиту после лечения, с помощью носимых на запястье акселерометров (GENEActiv, Activinsights Ltd.), проанализированных с помощью R-пакета GGIR v.2.9–0, 29, 30, 31 и субъективно с помощью Международного опросника физической активности (International Physical Activity Questionnaire) [32].


Статистический анализ
Первоначально участники были набраны для фаз снижения и поддержания веса (с 8-й по 52-ю неделю). Чтобы изучить устойчивость различных методов поддержания веса в реальной ситуации, мы пригласили всех рандомизированных участников в исследование после лечения (104-я неделя). План статистического анализа был составлен до того, как данные были извлечены и отправлены статистику для слепого анализа первичных и вторичных исходов (см. Дополнительный план статистического анализа). Изменения массы тела (первичный исход) и процента жира в организме (вторичный исход) в период рандомизации и через год после окончания лечения (неделя 0–104) были протестированы в популяции с намерением начать лечение (определяемой как все рандомизированные участники, независимо от приверженности и завершения исследования) с многократными сравнениями между всеми четырьмя группами, в общей сложности 12 тестов (по 6 для каждого исхода). Для анализа изменений непрерывных исходов с течением времени мы применили линейную смешанную модель с фиксированными эффектами (категориальные: неделя-8 = 1, неделя 0 = 2, неделя 4 = 3, неделя 13 = 4, неделя 26 = 5, неделя 39 = 6, неделя 52 = 7 и неделя 104 = 8), группа лечения, взаимодействие между временными группами, пол и возрастная группа (<40 лет, ≥40 лет) в качестве фиксированных эффектов. Чтобы учесть корреляцию между повторными измерениями, модель предположила неструктурированную ковариационную картину [33]. Ни у одного из участников не было отсутствующих данных ни по одной из ковариат. Отсутствующие данные неявно обрабатывались с помощью оценки максимального правдоподобия при анализе линейных смешанных моделей. Категориальные исходы (потеря массы тела ≥5%, ≥10%, ≥15% и ≥20% с 8-й по 104-ю неделю) были проанализированы с помощью логистической регрессии, чтобы выяснить, была ли вероятность потери веса через год после прекращения лечения разной между четырьмя группами. Логистический регрессионный анализ включал в себя группу, пол и возраст в качестве факторов. В логистическом регрессионном анализе для всех участников, у которых отсутствовали данные о массе тела на 104-й неделе, мы использовали прогнозируемое значение массы тела из линейной смешанной модели для расчета изменений с 0 по 104-ю неделю. Эти изменения были использованы для классификации порогов потери веса, и поэтому все рандомизированные участники были включены в анализ. Были проведены следующие дополнительные анализы первичных и вторичных исходов: анализ по протоколу (исключая тех, кто отклонялся от протокола), анализ с поправкой на потерю веса, полученную во время первоначальной низкокалорийной диеты, полный анализ случая (исключая тех, кто не участвовал в исследовании после лечения) и факторный анализ тестирования:
(1) комбинированных групп физических упражнений (группы упражнений и комбинированные группы) в сравнении с группами без упражнений (плацебо и группы лираглутида) с поправкой на эффект лираглутида и
(2) группы лираглутида вместе взятые (группы лираглутида и комбинированные группы) по сравнению с группами плацебо в сочетании (группы плацебо и группы физических упражнений) с поправкой на эффект физических упражнений.
Значения P приведены для первичных анализов; Статистически значимыми считались значения P < 0,05 при частоте ложных обнаружений <0,1. Результаты всех других предварительно заданных анализов представляются с балльными оценками и 95% доверительными интервалами, не скорректированными для многократного тестирования. Все статистические анализы были выполнены в SAS Enterprise Guide версии 8.1 (SAS Institute Inc.).

Этика
Исследование было одобрено Комитетом по этике столичного региона Дании (H-16027082) и Датским агентством по лекарственным средствам и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и Международной конференцией по гармонизации руководящих принципов надлежащей клинической практики. Исследование зарегистрировано в EudraCT (2015-005585-32) и ClinicalTrials.gov (NCT04122716). Письменные информированные согласия были получены для всех участников до включения в основное исследование. Отдельное письменное информированное согласие было получено для всех участников, принявших участие в исследовании после лечения.

Роль источника финансирования
Спонсоры исследования не играли никакой роли в разработке исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета.

Результаты
Участники были набраны для рандомизированного контролируемого исследования в период с 29 августа 2016 года по 14 сентября 2018 года [7]. Исследование после лечения проводилось с 17 декабря 2018 года по 17 декабря 2020 года. В общей сложности 109 участников приняли участие в исследовании после лечения через год после завершения запланированного вмешательства (рис. 1), что соответствует 66% тех, кто завершил фазу лечения. Среднее время от завершения лечения до оценки исходов после лечения составило 55 ± 7 недель. Характеристики участников при рандомизации были схожими между четырьмя группами вмешательства (Таблица S1) и аналогичными между теми, кто посещал исследование после лечения, и теми, кто завершил активное лечение, но не посещал исследование после лечения (Таблица S2). Посещаемость была выше в трех группах, получавших активное лечение, по сравнению с плацебо (рис. 1). Четыре участника начали лечение лираглутидом в фазе после лечения (один в группе плацебо, один в группе лираглутида и двое в группе физических упражнений).
Участники, ранее получавшие только лираглутид, набрали 9,6 кг в течение одного года после прекращения лечения (неделя 52–104), в результате чего чистый прирост массы тела в результате рандомизации (неделя 0–104) составил 8,7 кг (рис. 3A и B и таблица S3). Участники, получавшие комбинацию лираглутида и контролируемых физических упражнений, набрали 7,1 кг в фазе прекращения лечения, что привело к изменению чистого веса после рандомизации (неделя 0–104) на 3,5 кг, что было на 5,1 кг меньше, чем только лираглутид (P = 0,040) и на 4,1 кг меньше, чем плацебо (P = 0,14). Однако эти изменения не соответствовали заданному показателю ложных обнаружений (таблица S4). Участники, которые ранее получали только контролируемые физические упражнения, набрали 3,6 кг на этапе после лечения. Таким образом, повторный набор массы тела после лечения был на 6,0 кг (2,1–10,0) больше после лираглутида по сравнению с после физической нагрузки и на 2,5 кг (от −1,5 до 6,5) по сравнению с после комбинированного лечения. Дополнительный анализ изменений массы тела подтвердил первичный анализ (таблица S5). У тех, кто принял участие в исследовании после лечения, наблюдался лучший ответ во время активной фазы лечения по сравнению с теми, кто завершил активное лечение, но не участвовал в исследовании после лечения (рисунок S1 и таблица S6). Наблюдаемые измерения массы тела показаны на рисунке 3C, а наблюдаемые процентные изменения индивидуального веса с −8 по 104 неделю показаны на рисунке S2. У большего числа участников, ранее получавших комбинированное лечение, наблюдалась потеря массы тела не менее чем на 10% от исходной массы тела через год после окончания лечения (неделя от −8 до 104) по сравнению с участниками, получавшими плацебо (отношение шансов [ОR] 7,2; 95% CI 2,4; 21,3) и лираглутид (ОR 4,2; 95% CI 1,6; 10,8) (рис. 3г и таблица S7). У большего числа участников, получавших физические упражнения, наблюдалась потеря веса не менее чем на 5% от первоначальной массы тела по сравнению с лираглутидом (ОR 2,9; 95% CI 1,3; 6,6) и не менее чем на 10% по сравнению с плацебо (ОR 3,7, 95% CI 1,2; 11,1). При сравнении физических упражнений с нефизическими упражнениями с поправкой на эффект лираглутида, физические упражнения ассоциировались со снижением веса на −4,6 кг (от −8,2 до −1,9) с 0-й по 104-ю неделю (рис. 3E). Для лираглутида по сравнению с плацебо с поправкой на эффект физических упражнений снижения массы тела лираглутидом не наблюдалось с 0 по 104 неделю (−0,7 кг; от −4,3 до 2,9) (рис. 3F).

Рисунок 3. Изменение массы тела во время исследования.

Данные относятся к популяции, намеревающейся лечиться, и представляются как оценочные средние изменения ± SE, полученные на основе линейной смешанной модели с фиксированными эффектами времени, группы, пола, возраста и взаимодействия между временными группами, если не указано иное.
На панели А показаны предполагаемые средние изменения массы тела во время низкокалорийной диеты (неделя от −8 до 0), вмешательства по поддержанию веса (неделя 0–52) с плацебо, физической нагрузкой плюс плацебо, лираглутидом или комбинацией физических упражнений и лираглутида, а также фазы после лечения (неделя 52–104). Значение рандомизации (неделя 0) устанавливается равным нулю.
На панели B показаны изменения массы тела в период рандомизации (неделя 0) до 104-й недели с предполагаемой разницей средних и 95% доверительными интервалами между всеми четырьмя группами.
На панели С показана наблюдаемая средняя масса тела ± SE в исследовании.
На панели D показана гистограмма процентного соотношения участников, у которых потеря веса на 104-й неделе составила не менее 5%, 10%, 15% и 20% от первоначальной массы тела (на 8-й неделе). Проценты рассчитывались с помощью логистической регрессии. Для отсутствующих данных категоризация была основана на прогнозируемых значениях линейной смешанной модели.
На панели E показаны предполагаемые средние изменения массы тела после рандомизации (неделя 0) для тех, кто был рандомизирован для физических упражнений (упражнения плюс плацебо и упражнения плюс лираглутид, n = 97) по сравнению с отсутствием упражнений (плацебо и лираглутид, n = 98) с поправкой на эффект лираглутида.
Панель F показывает предполагаемые средние изменения массы тела в результате рандомизации для тех, кто был рандомизирован в группу лираглутида (лираглутид и физические упражнения плюс лираглутид, n = 98) по сравнению с плацебо (плацебо и физические упражнения плюс плацебо, n = 97) с поправкой на эффект физических упражнений.
С момента рандомизации и до одного года после прекращения лечения (неделя 0–104) у участников, ранее получавших комбинированное лечение, наблюдалось снижение процента жира на 2,3% пункта по сравнению с участниками, ранее получавшими лираглутид (P = 0,026) (рис. 4A и B), что не соответствовало заранее определенному показателю ложных открытий (таблица S4). В двух группах, занимавшихся физическими упражнениями, процент жира был снижен по сравнению с группами, не занимавшимися физическими упражнениями (−1,5%-баллы; от −3,0 до −0,0) (рис. 4C) через год после окончания лечения. Напротив, две группы лираглутида, вместе взятые, имели такой же процент жира, как и группы плацебо вместе взятые (0,0%-баллов; от −1,5 до 1,5) (рис. 4D).

Рисунок 4. Изменения состава тела во время исследования.

Данные относятся к популяции, намеревающейся лечиться, и представляются как оценочные средние изменения ± SE, полученные на основе линейной смешанной модели с фиксированными эффектами времени, группы, пола, возраста и взаимодействия между временными группами, если не указано иное.
На панели А показаны предполагаемые средние изменения процентного содержания жира в организме во время низкокалорийной диеты (неделя от −8 до 0), вмешательства по поддержанию веса (неделя 0–52) с плацебо, физических упражнений плюс плацебо, лираглутида или комбинации физических упражнений и лираглутида, а также фазы после лечения (неделя 52–104). Значение рандомизации (неделя 0) устанавливается равным нулю.
Панель B показывает изменения в процентном соотношении жира в организме от рандомизации (неделя 0) до недели 104 с оценочной разницей средних и 95% доверительными интервалами между всеми четырьмя группами.
На панели C показаны предполагаемые средние изменения процента жира в организме по результатам рандомизации для тех, кто был рандомизирован для выполнения физических упражнений (упражнения плюс плацебо и упражнения плюс лираглутид, n = 97) по сравнению с отсутствием упражнений (плацебо и лираглутид, n = 98) с поправкой на эффект лираглутида.
Панель D показывает предполагаемые средние изменения процента жира в организме в результате рандомизации для тех, кто был рандомизирован в группу лираглутида (лираглутид и физические упражнения плюс лираглутид, n = 98) по сравнению с плацебо (плацебо и физические упражнения плюс плацебо, n = 97) с поправкой на эффект физических упражнений.
На панели E показаны предполагаемые средние изменения жировой массы в результате рандомизации.
На панели F показаны предполагаемые средние изменения окружности талии по результатам рандомизации.
Комбинированное лечение привело к уменьшению жировой массы по сравнению с применением только лираглутида (рис. 4E и таблица S8) и уменьшению окружности талии по сравнению с плацебо и только лираглутидом (рис. 4F). Во всех группах наблюдалось одинаковое увеличение мышечной массы (рис. S3).
Изменения в исходах, связанных с метаболическим здоровьем, показаны на рисунках S3 и S4 и в таблице S8. Улучшения уровня HbA1c и глюкозы натощак, которые были получены с помощью только лираглутида и в сочетании с физическими упражнениями, были потеряны через год после прекращения лечения. Комбинированное лечение ассоциировалось со снижением частоты сердечных сокращений в состоянии покоя по сравнению с приемом только лираглутида. Изменения в результатах обследования состояния здоровья RAND из 36 пунктов показаны на рисунке S5 и в таблице S8. Участники, которые ранее получали комбинированное лечение, имели улучшенные показатели физического функционирования, меньше ограничений, связанных с физическим здоровьем и энергией/усталостью, по сравнению с лираглутидом. Только физические упражнения были связаны с улучшением показателей энергии, усталости и боли по сравнению с лираглутидом.
Через год после окончания лечения участники, получавшие физические упражнения отдельно или в комбинации с лираглутидом, сообщили о самых высоких уровнях физической активности умеренной и высокой интенсивности. Больше людей, получавших лираглутид без физической нагрузки, сообщили об отсутствии активности: в среднем 150 мин/неделю для плацебо, 240 мин/неделю для физических упражнений, 30 мин/неделю для лираглутида и 225 мин/неделю для комбинированного лечения (рис. 5А). Измерения физической активности с помощью акселерометров также показали более высокий уровень физической активности в группах упражнений (рис. 5В). Время, проведенное в сидячем положении и в сидячем положении с помощью акселерометра, было одинаковым между группами (рис. 5, B и D).

Рисунок 5. Физическая активность и сидячий образ жизни.
Скрипичные графики физической активности и сидячего образа жизни в исследовании после лечения.
На панели А показана самооценка физической активности умеренной и высокой интенсивности в течение недели, предшествовавшей оценке состояния после лечения (неделя 104).
На панели B показано ежедневное время, проведенное в сидячем положении в течение недели, предшествующей оценке состояния после лечения (неделя 104).
На панели С показана ежедневная физическая активность умеренной и высокой интенсивности, измеренная с помощью акселерометров, носимых на запястье, в течение недели, предшествующей оценке состояния после лечения (неделя 104).
На панели D показано время сидячего образа жизни, измеренное с помощью акселерометров. Черными линиями обозначены медианы, белыми ромбами – наблюдаемые средние значения, а черными точками – отдельные наблюдения.
Самооценка показателей была рассчитана на основе International Physical Activity Questionnaire (Международного опросника по физической активности) [32]. Измерения, полученные с помощью акселерометра, рассчитывались с помощью R-пакета GGIR [29].
MVPA – moderate-to-vigorous-intensity physical activity – физическая активность умеренной и высокой интенсивности.

Обсуждение
В этом исследовании мы изучали, улучшают ли физические упражнения во время фармакотерапии ожирения поддержание здорового веса после одного года активного лечения, а затем одного года в реальных условиях после прекращения лечения. Через год после окончания лечения участники, которые ранее получали комбинированные контролируемые физические упражнения и лечение агонистами рецепторов GLP-1, поддерживали потерю веса и уменьшение жира в организме по сравнению с агонистом рецептора GLP-1. У большего числа участников, ранее получавших комбинированное лечение, сохранялась потеря веса не менее чем на 10% от первоначальной массы тела через год после прекращения лечения по сравнению с участниками, получавшими только лираглутид или плацебо. Повторный набор веса в течение одного года после лечения был на 6 кг больше у участников, которые ранее получали только лираглутид, по сравнению с участниками, которые ранее получали только упражнения под наблюдением, несмотря на аналогичную первоначальную потерю веса. В совокупности эти результаты указывают на то, что добавление контролируемых физических упражнений во время фармакотерапии ожирения улучшает поддержание здоровой массы тела и состава тела после окончания лечения.
На этапе вмешательства в исследовании S-LiTE потеря веса успешно поддерживалась в течение одного года с помощью физических упражнений и лираглутида в качестве отдельных методов лечения, и комбинация обоих была наиболее эффективной стратегией с точки зрения здоровой массы тела и уменьшения жира [7]. В настоящем исследовании примерно две трети первоначальной потери веса были восстановлены через год после прекращения лечения только лираглутидом. Эта величина восстановления при приеме только лираглутида аналогична той, которая наблюдалась через 52 недели после 68-недельной фазы лечения семаглутидом в дозе 2,4 мг в неделю [19]. Тем не менее, клинические исследования ожирения с фазами без лекарств ранее не оценивали жировую массу [18, 19, 34, 35]. В нашем исследовании прекращение приема только лираглутида ассоциировалось с восстановлением 6,3 кг жировой массы через год, что соответствует повторному набору более 70% снижения жировой массы после прекращения приема только лираглутида. В отличие от этого, при приеме лираглутида в сочетании с физическими упражнениями, после одного года привычного образа жизни после прекращения лечения у участников снизился вес на 5,1 кг по сравнению с теми, кто прекратил прием только лираглутида. Эта разница обусловлена увеличением веса на 2,7 кг во время активного лечения и на 2,5 кг меньшим набором веса в период вне лечения. Сочетание лираглутида с физическими упражнениями также привело к снижению процента жира, жировой массы и окружности талии по сравнению с одним лираглутидом, что свидетельствует о более здоровом составе тела. Значительно большая доля участников, которые занимались физическими упражнениями, по сравнению с теми, кто не занимался физическими упражнениями, смогли выдержать потерю веса, по крайней мере, на 10% и более от первоначальной массы тела через год после окончания лечения.
Анализ групп, занимавшихся физическими упражнениями, по сравнению с группами, не занимавшимися физическими упражнениями, показал, что улучшения массы тела и состава тела, полученные при выполнении упражнений в течение одного года, сохранялись в течение года после завершения вмешательства. И наоборот, анализ сравнения групп лираглутида и плацебо показал, что преимущества в отношении массы тела, состава тела и уровня глюкозы, полученные при приеме лираглутида, были утрачены через год после лечения. Таким образом, наши результаты показывают, что контролируемые упражнения, как стратегия поддержания веса, улучшают массу и состав тела, что может сохраняться после прекращения контролируемых упражнений. Напротив, мы не обнаружили никаких признаков устойчивого эффекта лираглутида после прекращения лечения.
Возможное объяснение сохраняющихся преимуществ после тренировки заключается в том, что участники оставались более физически активными самостоятельно после вмешательства. Больше участников, которые занимались физическими упражнениями умеренной или высокой интенсивности в течение недели, предшествовавшей оценке после лечения, по сравнению с лираглутидом, принимавшим только лираглутид, что также было подтверждено в анкетах. Таким образом, люди, рандомизированные для физических упражнений, возможно, приобрели физическое поведение во время вмешательства и, следовательно, смогли поддерживать более высокий уровень физической активности после прекращения приема лекарств, чтобы свести к минимуму настойчивый повторный набор веса. Это понятие также может объяснить наблюдаемые улучшения частоты сердечных сокращений и физического функционирования в состоянии покоя после прекращения комбинированных упражнений с лираглутидом по сравнению с прекращением приема только лираглутида. В Финском исследовании профилактики диабета (Finnish Diabetes Prevention Study) больше участников в группе, придерживающейся здорового образа жизни, чем в контрольной группе, оставались физически активными, что было оценено с помощью анкеты, заполненной через три года после активного вмешательства [24]. У взрослых в возрасте +65 лет вмешательства, основанные на физических упражнениях, приводили к устойчивому увеличению физической активности через шесть месяцев после вмешательства, но не через год [21]. Таким образом, увеличение физической активности может сохраняться после контролируемых физических вмешательств. Несмотря на то, что программа упражнений в нашем исследовании не была специально ориентирована на поддержание привычек после вмешательства, устойчивый эффект на здоровый вес наблюдался через год после завершения вмешательства. Несмотря на устойчивое снижение веса и жира после прекращения комбинированных упражнений и лираглутида по сравнению с прекращением приема только лираглутида, некоторое увеличение веса после лечения не было полностью предотвращено. Поэтому для поддержания здорового веса целесообразно целенаправленное продолжение физической активности после прекращения фармакотерапии. Будущие методы лечения, основанные на образе жизни, во время фармакотерапии ожирения могут еще больше улучшить результаты по массе тела и составу с дополнительным акцентом на стратегии и инструменты для поддержания здоровых привычек физической активности после прекращения фармакотерапии.
В нашем исследовании увеличение веса в результате одного года лечения лираглутидом с последующим годовым перерывом в лечении превысило увеличение веса после физических упражнений и плацебо. Агонисты рецепторов GLP-1 вызывают потерю веса в первую очередь за счет ингибирования аппетита ^5,6,36 и замедления опорожнения желудка,37 и, как было показано, улучшают пищевое поведение, т.е. уменьшают неконтролируемое и эмоциональное переедание и улучшают когнитивную сдержанность [6, 38]. При прекращении лечения агоинстом рецептора GLP-1 происходит угнетение аппетита и улучшение пищевого поведения, и у участников нет никаких доступных средств для противодействия этим изменениям, что является вероятной причиной наблюдаемого быстрого набора веса. Это контрастирует с вмешательствами в области физической активности, где повышенная физическая активность в принципе может быть продолжена в реальных условиях после прекращения вмешательства и, таким образом, эффект лечения может быть сохранен.
Настоящее исследование имеет несколько сильных сторон. Это первое исследование, в котором сравниваются изменения массы тела после физической активности и фармацевтических вмешательств по лечению ожирения, а также изучается их сочетание. Состав тела оценивали в дополнение к массе тела с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для оценки здорового веса. Включение одногодичной фазы после лечения без активного вмешательства отражает реальную обстановку и имеет важное значение при оценке лечения ожирения из-за рецидивирующего характера ожирения. Восстановление веса часто происходит после окончания лечения, независимо от того, была ли потеря веса достигнута с помощью лекарств или вмешательств, основанных на образе жизни [19, 39]. Учитывая то, что многие люди во всем мире начинают фармакотерапию ожирения, но при этом снова прекращают лечение [14, 15, 16, 17], для выяснения реального потенциала фармакотерапии необходимы оценки вне лечения, которые являются клинически значимыми. Таким образом, мы исследовали устойчивость индивидуального или комбинированного лечения, основанного на физических упражнениях и фармакологии, для поддержания потери веса в реальной ситуации. В общей сложности 71% участников, которые прошли активную терапию для поддержания веса (физические упражнения, лираглутид или их комбинация), приняли участие в исследовании после лечения. Таким образом, размер выборки в группах активного лечения был достаточно высоким, чтобы дать представление о том, что происходит в реальной ситуации. В целом, показатели снижения частоты последующего наблюдения в нашем исследовании были аналогичны другим последующим исследованиям после вмешательства, посвященным физическим упражнениям и долгосрочным фармакологическим вмешательствам [13, 40, 41].
Исследование также имеет ограничения. Меньшее количество участников из группы плацебо участвовало в исследовании после лечения. Как правило, в исследованиях фармакотерапии ожирения больше людей в группе плацебо теряются для последующего наблюдения, чем в группе активного лечения.^8,10,35 Здесь мы стремились исследовать и сравнить устойчивость различных активных методов поддержания веса. Во всех группах лечения у тех, кто посещал исследование после лечения, наблюдался лучший средний ответ на лечение во время активного лечения, чем у тех, кто не участвовал в исследовании. Тем не менее, в статистической модели повторные измерения, зарегистрированные во время исследования, были использованы для оценки недостающих значений при оценке после лечения, тем самым, вероятно, уменьшая потенциальную систематическую ошибку отбора.
Таким образом, контролируемые физические упражнения в сочетании с фармакотерапией ожирения могут предотвратить повторный набор массы тела и жировой массы после прекращения лечения по сравнению с фармакотерапией ожирения без физических упражнений.

Участники
SST, SBKJ, и SM внесли свой вклад в разработку исследования после лечения. SBKJ, LMO, RMS, CRJ, JRL, и CJ внесли свой вклад в сбор данных исследования S-LITE. SBKJ и LMO способствовали практическому проведению исследования после лечения. SST, SBKJ, и MBB Написан план статистического анализа при участии CRJ, SM, BMS, и JJH. MBB проведен анализ первичных и вторичных исходов, и SBKJ Проведен анализ поддерживающих исходов. SBKJ и RMS обработали данные акселерометра. SBKJ и SST написали первый черновик рукописи. Все авторы внесли свой вклад в последующие черновики и интерпретацию данных. Все авторы имели полный доступ ко всем данным исследования и несли окончательную ответственность за решение о представлении к публикации.

Заявление об обмене данными
Обезличенные данные участников, лежащие в основе результатов, представленных в этой статье, будут доступны для целей исследовательского сотрудничества по запросу и одобрению запрашиваемого использования данных соответствующим автором и потребуют заключения соглашения об обработке данных.

Декларация интересов
RMS: family member owns Novo Nordisk stocks.
S.M.: Advisory boards: AstraZeneca; Boehringer Ingelheim; Eli Lilly; Merck Sharp & Dohme; Novo Nordisk; Sanofi Aventis. Lecture fees: AstraZeneca; Boehringer Ingelheim; Merck Sharp & Dohme; Novo Nordisk; Sanofi Aventis. Research Grant Recipient: Novo Nordisk, Boehringer-Ingelheim.
S.S.T.: Research Grant and Lecture Fee Recipient: Novo Nordisk.
J.J.H.: Advisory board: Novo Nordisk.
M.B.B.: Research Grant Novo Nordisk A/S, payment made to institution.
B.M.S.: Board member of Steno Diabetes Center Copenhagen. Board member of the Centre for Childhood Health, appointed by the Novo Nordisk Foundation.

Благодарности
Исследование финансировалось Novo Nordisk Foundation (NNF16OC0019968 and NNF15CC0018486) и Helsefonden (20-B-0389). Авторы благодарят всех, кто согласился принять участие в исследовании. Компания «Ново Нордиск А/С» поставила исследуемый препарат (лираглутид и плацебо-ручки). Cambridge Weight Plan поставляет продукты-заменители пищи для низкокалорийной диеты.

Сноски
Приложение A. Подробные данные, относящиеся к этой статье, можно найти по адресу https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102475.