Лекция Г.Е. Заика
Микроскопические заболевания желудочно-кишечного тракта (эозинофильный эзофагит, эозинофильный и лимфоцитарный гастрит, эозинофильный и лимфоцитарный и коллагенозный колит)
(Составлена по материалам, собранным с 2006 по 2021 год).
Анонс: Вашему вниманию, глубокоуважаемые коллеги, представлена лекция, составленная автором (в 2021 году) в рамках последипломного образования для врачей общей практики (семейных врачей). Но с учётом возможности размещения материала на сайте, некоторые разделы её будут значительно расширены. В первую очередь, будет представлен научный обзор о современных представлениях об эозинофильном эзофагите (его клинической значимости, диагностике и лечении – зарубежная литература переполнена статьями о самых разнообразных аспектах ЭоЭ).
ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ЭЗОФАГИТ
Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — хроническое иммуновоспалительное заболевание пищевода с неизвестной этиологией и клинической картиной, во многом напоминающей гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ).В ряде заболеваний пищевода в странах Европы и в США ЭоЭ уже несколько десятилетий занимает второе по распространенности место после ГЭРБ. ЭоЭ является главной причиной дисфагии и острых эпизодов вклинения пищи в пищевод у детей и лиц молодого возраста.
Первые описания эозинофилии пищевода были опубликованы в 70-х годах прошлого века (Р. Лэндерс, 1978), а в начале 90-х годов ЭоЭ был выделен в отдельный клинико-морфологический синдром, характеризующийся дисфагией на фоне персистирующего эозинофильного воспаления (более 15 эозинофилов в поле зрения при увеличении ×400) в толще слизистой оболочки и подслизистого слоя пищевода.
С момента выделения ЭоЭ в отдельную нозологическую форму частота установления диагноза частота «эозинофильного эзофагита» стала прогрессивно нарастать, что привело к лавинообразному увеличению числа научных публикаций и распространенности этого заболевания. В дальнейшем накопленные данные о клинических, эндоскопических и гистологических особенностях нового заболевания нашли свое отражение в нескольких экспертных документах и клинических рекомендациях европейских и американских научных обществ (2007, 2011, 2013, 2014 гг.) по диагностике и лечению ЭоЭ у детей и взрослых.
Определение
ЭоЭ — хроническое, медленно прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание пищевода, характеризующееся выраженным эозинофильным воспалением слизистой оболочки пищевода, развитием подслизистого фиброза, клинически проявляющееся нарушением глотания (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и др.).
Этиология и патогенез
С патофизиологической точки зрения ЭоЭ — это хроническое Th2-ассоциированное заболевание пищевода, характеризующееся развитием выраженного эозинофильного воспаления (более 15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения с увеличением ×400) в слизистой оболочке пищевода и подслизистого фиброза, клинически проявляющееся дисфункцией пищевода (затруднения при приеме пищи у детей (рвота, поперхивание, отказ от еды) и дисфагия у подростков и взрослых).
В формировании ЭоЭ имеет место патогенетическое влияние трех групп факторов:
— генетическая предрасположенность к развитию иммунного ответа (при контакте с чужеродными антигенами) по пути активации Т-хелперов 2-го типа (Th2);
— нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода (воспаление, расширение межклеточных пространств, нарушение синтеза белков плотных контактов), способствующее более глубокой пенетрации антигенов в толщу слизистой оболочки;
— сенсибилизация к воздушным и пищевым антигенам.
Клиническая картина
ЭоЭ является медленно прогрессирующим заболеванием, в связи с чем характер и выраженность жалоб значительно отличаются в зависимости от возраста больного и длительности анамнеза заболевания (табл. 1)
Таблица 1. Симптомы ЭоЭ у детей и взрослых.
Симптомы у детей раннего возраста неспецифичны и включают срыгивания, тошноту и рвоту, возникающие во время еды, затруднения при проглатывании определенной пищи (морепродукты, яйца, орехи и др.), боли в животе, отставание в физическом развитии (редко).
Дети подросткового возраста предъявляют жалобы, более характерные для ГЭРБ: на изжогу, боли за грудиной, необходимость длительно пережевывать пищу и запивать ее водой («медленно едящие и много пьющие» пациенты).
Взрослые пациенты страдают от симптомов, свидетельствующих о прогрессирующем сужении просвета пищевода: дисфагия, загрудинные боли и эпизоды вклинения пищи в пищевод. Описаны также случаи спонтанного разрыва пищевода, возникшие у больных ЭоЭ на фоне обтурации пищевым комком (синдром Бурхаве, Boerhaave’s Syndrome).
Дисфагия у больных ЭоЭ может возникать остро (при застревании пищевого комка твердой консистенции) или беспокоить пациентов постоянно, вынуждая изменять пищевое поведение.
У взрослых пациентов эпизоды острой дисфагии возникают чаще вследствие длительно текущего воспалительного процесса с развитием стенозов и стриктур пищевода, в связи с чем приступ остройобтурационной дисфагии, случившийся на фоне полного здоровья, должен насторожить врача в отношении возможного диагноза ЭоЭ. Необходимо помнить, что ЭоЭ является наиболее распространенной причиной остройобтурационной дисфагии у взрослых!
Небольшая доля больных детского возраста, несмотря на отсутствие у них склеротических изменений пищевода, также может испытывать остро возникающие симптомы дисфагии, которые обусловлены функциональными изменениями, а именно преходящим эзофагоспазмом.
Хроническая персистирующая дисфагия у больных ЭоЭ, постепенно прогрессирующая с течением времени, вынуждает пациентов избирательно подходить к выбору продуктов питания, принимать пищу полужидкой или кашицеобразной консистенции, длительно пережевывать пищу и обильно запивать ее. Зачастую данные симптомы у детей остаются незамеченными либо воспринимаются как шалость, хотя при внимательном рассмотрении они являются основным ключом в постановке диагноза ЭоЭ.
Таким образом, дисфагия при ЭоЭ может иметь длительный анамнез, родом из детства, либо манифестировать остро. Этот тягостный симптом значительно влияет на самочувствие больных, снижает качество жизни, приводя к необходимости применения различных компенсаторных приёмов при приёме пищи.
Рис. 2. Морфологическое исследование биоптата из проксимального отдела пищевода. Окраска гематоксилином и эозином. а — скопления эозинофильных лейкоцитов (×200); б — скопления эозинофильных лейкоцитов более 60 в поле зрения; эозинофильное поверхностное наслоение («пластообразование») (×400); по степени эозинофильного воспаления степень поражения 3 балла, стадия поражения 3 балла; по степени эозинофильного «пластообразования» степень поражения 2 балла, стадия поражения 2 балла. Proximal part of esophagus. a — eosinophilic inflammation: intraepithelial eosinophils; b — eosinophilic inflammation: peak eosinophil count more that 60.
Рис. 3. Морфологическое исследование биоптата из дистального отдела пищевода. Окраска гематоксилином и эозином. а — скопления эозинофильных лейкоцитов, ×200; б — скопления эозинофильных лейкоцитов более 60 в поле зрения, ×400. Степень поражения: 3 балла, стадия поражения: 3 балла. Distal part of esophagus. a — eosinophilic inflammation: intraepithelial eosinophils; b — eosinophilic inflammation: peak eosinophil count more that 60.
Рис. 12. Гистологическое исследование биоптата из пищевода больной Г. после курса терапии кортикостероидами и ИПП: единичные эозинофилы (2—5 в поле зрения). Fig. 12. Histological examination of the esophageal specimen in patient G. after the therapy with corticosteroids and proton pump inhibitors: single eosinophils (2—5 in sight). Окраска гематоксилином и эозином, ×400. Staining with hematoxylin and eosin, ×400.
Наконец, у некоторых людей может вообще не быть симптомов, и CD может быть диагностирован случайно [6]. В патогенезе целиакии признаётся роль генетических факторов – почти все пациенты обладают человеческим лейкоцитарным антигеном II класса (HLA) DQ2 и DQ8 или их вариантами, хотя их носителями являются до 40% людей европейского и азиатского происхождения. Это открытие говорит о том, что экспрессия этих молекул необходима, но недостаточна для развития заболевания [7].
При атипичных формах заболевания диагностика в первую очередь зависит от способности врачей различных специальностей, включая гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, неврологов, дерматологов, гинекологов и, в частности, врачей общей практики, отличать целиакию от внекишечного проявления [3]. Во-вторых, необходимо провести серологию, определяемую антителами IgA к тканевым трансглутаминазам типа 2 (anti-tTG2 – anti-tissue transglutaminases type 2) и общим количеством IgA, чтобы исключить врожденный дефицит IgA. Несколько исследований показали, что у пациентов с врождённым дефицитом IgA стратегия первой линии представлена обнаружением антител IgG к глиадиновому пептиду, которые обладают той же эффективностью в диагностике целиакии, что и IgA против tTG2. [8] Наконец, подозрение должно быть подтверждено гистопатологическим исследованием биоптатов двенадцатиперстной кишки, в которых типичные воспалительные находки отличаются от лимфоцитарного энтерита до различных степеней атрофии ворсинок [6].
Цель этого обзора – представить клинический обзор спектра атипичных признаков и симптомов целиакии, не связанных с нарушением всасывания или недостатками. Знание этого поможет клиницистам провести соответствующую диагностику и своевременно приступить к). Фактически, ранняя GFD (gluten-free diet – безглютеновая диета) является единственным одобренным пожизненным методом лечения для достижения клинического и гистологического выздоровления у большинства пациентов и предотвращения возникновения долгосрочных осложнений [4].
2. Кожные и слизистые проявления
Появляется все больше свидетельств о предрасположенности пациентов с CD к развитию ряда кожных заболеваний, включая псориаз, атопический дерматит (AD), крапивницу, очаговую алопецию (AA), хронический язвенный стоматит и герпетиформный дерматит (DH), единственный с продемонстрированным иммунным механизмом, связанным с глютеном [1, 9]. У пациентов, страдающих CD, прямая токсичность глиадина на поверхности кишечника приводит к нарушению проницаемости гемато-кишечного барьера, что приводит к попаданию пептидов глютена в кровоток. Этот механизм лежит в основе аномальной воспалительной и аутоиммунной активации, которая наблюдается у больных целиакией и которая может затрагивать органы и ткани, даже внекишечные.
Воспалительный каскад активируется действием tTG2 (тканевой трансглутиманазы 2 типа), который катализирует структурное разрушение глютена, создавая новые эпитопы. Они обладают повышенным сродством к HLA-DQ2 e DQ8, что объясняет восприимчивость этих людей к развитию целиакии. Активация Th2-ответа приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (включая фактор некроза опухоли [TNF – tumor necrosis factor]-α) и интерферон-γ, участвующих в иммунопатогенезе ряда внекишечных проявлений, таких как псориаз. Во-вторых, активация Th1-ответа, в свою очередь, может стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов, которые выделяют аутоантитела, в том числе против глютена и tTG2 [4, 10].
2.1. Герпетиформный дерматит
Герпетиформный дерматит, также называемый болезнью Дюринга, является наиболее распространённым внекишечным проявлением целиакии [4, 7]. Он характеризуется небольшими зудящими пузырьками и папулами, симметрично распределёнными на разгибательных поверхностях конечностей, таких как локти, колени и ягодицы, которые часто покрыты экскориациями [9, 11].
В Финляндии и Соединенном Королевстве (Великобритания) соотношение распространённости между DH (герпетиформным дерматитом) и CD (целиакией) составляет 1:8 [4, 1]. Он поражает в основном взрослых мужчин и, в отличие от целиакии, по-видимому, реже встречается в детском возрасте. Геретиформный дерматит является типичным внекишечным проявлением недиагностированной целиакии, особенно у носителей аллелей HLA-DQ2 или HLA-DQ8 [7, 11].
Прилагательное “герпетиформный” связано с внешним видом поражений, которые представляют собой волдыри и пузырьки, собранные в скопления, напоминающие те, которые вызываются вирусом простого герпеса. Более того, они часто разъедаются и покрываются коркой из-за сильного зуда. Проявление и направление сыпи изменчивы и обычно поражают, как сообщалось выше, разгибательную поверхность конечностей, живота, верхней части спины, волосистой части головы и лица, в то время как поражение стоп и кистей встречается редко [12].
Для постановки диагноза необходима биопсия незатронутой кожи в непосредственной близости от активного очага поражения. Типичная гистопатологическая находка состоит из субэпидермальных пузырьков с нейтрофильными микроабсцессами на кончиках сосочков. Иммунофлуоресценция вместо этого выявляет гранулярные или фибриллярные отложения IgA (и C3 – комплемента 3) на дермо–эпидермальном соединении [9, 11]. В настоящее время наиболее общепринятой гипотезой иммунного патогенеза DH является то, что это заболевание начинается в кишечнике пациентов со скрытой целиакией, который запускает выработку IgA-антител к tTG – тканевой трансглютаминазе – (особенно 2-го типа). Впоследствии вырабатываются антитела против tTG3, в которых трансглутаминаза 3-го типа является эпидермальным антигеном, развивая заболевание в виде отложения иммунного комплекса в папиллярной дерме. Соответственно, было замечено, что антитела tTG3 и tTG2 исчезают из крови, а также из сыпи после GFD 9безглутеновой диеты). Вместо этого агрегаты IgA–tTG3 в коже исчезают медленнее [11].
У нескольких пациентов с DH (геретиформгым дерматитом) имеется недиагностированная энтеропатия, в то время как лишь немногие из них сообщают о желудочно-кишечных симптомах [1, 9]. Фактически, при биопсии двенадцатиперстной кишки у людей с DH почти у 75% пациентов наблюдается различная степень атрофии ворсинок, преимущественно лёгкой и средней степени; у остальных 25% видны только признаки воспаления, как при лимфоцитарном энтерите, без признаков атрофии ворсинок [4].
Геретиформный дерматит (DH) обладает отличным долгосрочным ответом на безглютеновую диету (GFD), которая считается предпочтительным методом лечения на протяжении всей жизни, независимо от наличия изменений в двенадцатиперстной кишке. Иногда реакция на диету может быть медленной: именно поэтому большинство пациентов первоначально принимают дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон), который может быть приостановлен в среднем через два года после жёсткой безглюте6новой диеты (GFD) [11]. Если DH сохраняется, несмотря на GFD, необходимо предположить продолжающееся воздействие глютена [9].
2.2. Крапивница
Крапивница – это состояние, которое возникает при сыпях, ангионевротическом отёке или и том, и другом. Оно определяется как “хроническое” (CU – chronic Urticaria), когда продолжительность заболевания превышает 6 недель и в нём участвует около 0,5–1% населения в целом [4]. Хроническая крапивница (CU) связана с различными аутоиммунными заболеваниями, включая злокачественную анемию, заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото или болезнь Грейва, витилиго, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит и последнее, но не менее важное, целиакию. Сообщалось о генетической ассоциации хронической крапивницы с аллелями HLA-DQ8 [7]. Как и при других внекишечных проявлениях целиакии, в нескольких случаях применение безглютеновой диеты способно контролировать кожные вспышки, показывая, что хроническая крапивница является кожным проявлением целиакии, а не только случайной ассоциацией [9].
2.3. Атопический дерматит
Атопический дерматит – хроническое воспалительное заболевание кожи, которое встречается у пациентов с CD в четыре раза чаще, чем в общей популяции [1]. Атопический дерматит (AD) характеризуется зудом и болью, а поражения кожи включают эритему, лихенификацию и шелушение. Это заболевание чаще встречается среди детей в возрасте до пяти лет, и его распространённость уменьшается с возрастом. Однако имеющихся данных об эффективности безглютеновой диеты (GFD) у атопических пациентов с целиакией (CD) всё ещё недостаточно [4].
2.4. Псориаз
Псориаз – это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое приводит к серьёзному снижению качества жизни пациентов. Он характеризуется красными, инфильтрированными и хорошо заметными бляшками, покрытыми грубыми и серебристыми чешуйками, обычно расположенными на локтях, коленях, волосистой части головы, а также в околопупочной и поясничной областях, хотя может быть затронуто любое анатомическое место. Заболевание представляет собой колеблющуюся тенденцию с периодами обострения и ремиссии [7]. О связи между псориазом и целиакией сообщалось с 1997 года, но недавно она была повторно исследована Bhatia et al. [13]. Эти авторы провели мета-анализ девяти исследований, в которых анализировалась частота положительных антител IgA к глиадину (AGA – anti-gliadin antibody) у пациентов с псориазом и контрольной группой. Они обнаружили значительно более высокий относительный риск положительного IgA AGA у пациентов с псориазом, чем в контрольной группе (отношение шансов (OR) = 2,36, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–4,83) [13]. Более того, была продемонстрирована корреляция между титром антител к целиакии и тяжестью псориатических поражений [7].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, включая сахарный диабет I типа и аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Во-вторых, пролиферация кератиноцитов, характерная для псориаза, может приводить к избытку интерлейкина (IL)-1 и IL-18, что, в свою очередь, индуцирует активацию ответа Th1, который считается одним из агентов, ответственных за воспаление слизистой оболочки при целиакии. Другое возможное объяснение включает нарушение желудочно-кишечного барьера недиагностированной или нелеченной целиакии, что может способствовать прохождению антигенов, вызывающих иммунный триггер и, следовательно, аутоиммунную активацию. Наконец, статус дефицита витамина D, обусловленный нарушением всасывания, связанным с целиакией, может предрасполагать людей к псориазу, учитывая также, что воздействие солнечного света или местное применение аналогов витамина D может вызвать ремиссию псориатических поражений [4].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, в том числе самые последние данные свидетельствуют о том, что у пациентов с псориазом и целиакией безглютеновая диета может улучшить оба заболевания, особенно у пациентов с высоким титром IgA AGA (антиглютеновых антител). По этой причине полезно проводить тестирование на целиакию у пациентов с псориазом, чтобы определить тех, кто, скорее всего, выиграет от безглютеновой диеты [7, 9].
2.5. Розацеа
Ещё одним кожным проявлением, которое свидетельствует о повышенном риске у пациентов с целиакией, особенно у женщин, является розацеа. Это воспалительное заболевание, характеризующееся постоянной эритемой в области щёк и носа, которая может серьёзно ухудшить качество жизни пациентов. Хотя его патофизиология полностью неизвестна, преобладающим механизмом является нарушение иммунной регуляции, что объясняет повышенную распространённость, о которой сообщают некоторые исследования, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), заболеваниями раздражённого кишечника (СРК – синдром раздражённой кишки), избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике или инфекцией Hеlicobacter pylori [4].
2.6. Проявления со стороны рта
Table 1. Aine’s классификация. (см. ниже)
При атипичных формах заболевания диагностика в первую очередь зависит от способности врачей различных специальностей, включая гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, неврологов, дерматологов, гинекологов и, в частности, врачей общей практики, отличать целиакию от внекишечного проявления [3]. Во-вторых, необходимо провести серологию, определяемую антителами IgA к тканевым трансглутаминазам типа 2 (anti-tTG2 – anti-tissue transglutaminases type 2) и общим количеством IgA, чтобы исключить врожденный дефицит IgA. Несколько исследований показали, что у пациентов с врождённым дефицитом IgA стратегия первой линии представлена обнаружением антител IgG к глиадиновому пептиду, которые обладают той же эффективностью в диагностике целиакии, что и IgA против tTG2. [8] Наконец, подозрение должно быть подтверждено гистопатологическим исследованием биоптатов двенадцатиперстной кишки, в которых типичные воспалительные находки отличаются от лимфоцитарного энтерита до различных степеней атрофии ворсинок [6].
Цель этого обзора – представить клинический обзор спектра атипичных признаков и симптомов целиакии, не связанных с нарушением всасывания или недостатками. Знание этого поможет клиницистам провести соответствующую диагностику и своевременно приступить к). Фактически, ранняя GFD (gluten-free diet – безглютеновая диета) является единственным одобренным пожизненным методом лечения для достижения клинического и гистологического выздоровления у большинства пациентов и предотвращения возникновения долгосрочных осложнений [4].
2. Кожные и слизистые проявления
Появляется все больше свидетельств о предрасположенности пациентов с CD к развитию ряда кожных заболеваний, включая псориаз, атопический дерматит (AD), крапивницу, очаговую алопецию (AA), хронический язвенный стоматит и герпетиформный дерматит (DH), единственный с продемонстрированным иммунным механизмом, связанным с глютеном [1, 9]. У пациентов, страдающих CD, прямая токсичность глиадина на поверхности кишечника приводит к нарушению проницаемости гемато-кишечного барьера, что приводит к попаданию пептидов глютена в кровоток. Этот механизм лежит в основе аномальной воспалительной и аутоиммунной активации, которая наблюдается у больных целиакией и которая может затрагивать органы и ткани, даже внекишечные.
Воспалительный каскад активируется действием tTG2 (тканевой трансглутиманазы 2 типа), который катализирует структурное разрушение глютена, создавая новые эпитопы. Они обладают повышенным сродством к HLA-DQ2 e DQ8, что объясняет восприимчивость этих людей к развитию целиакии. Активация Th2-ответа приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (включая фактор некроза опухоли [TNF – tumor necrosis factor]-α) и интерферон-γ, участвующих в иммунопатогенезе ряда внекишечных проявлений, таких как псориаз. Во-вторых, активация Th1-ответа, в свою очередь, может стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов, которые выделяют аутоантитела, в том числе против глютена и tTG2 [4, 10].
2.1. Герпетиформный дерматит
Герпетиформный дерматит, также называемый болезнью Дюринга, является наиболее распространённым внекишечным проявлением целиакии [4, 7]. Он характеризуется небольшими зудящими пузырьками и папулами, симметрично распределёнными на разгибательных поверхностях конечностей, таких как локти, колени и ягодицы, которые часто покрыты экскориациями [9, 11].
В Финляндии и Соединенном Королевстве (Великобритания) соотношение распространённости между DH (герпетиформным дерматитом) и CD (целиакией) составляет 1:8 [4, 1]. Он поражает в основном взрослых мужчин и, в отличие от целиакии, по-видимому, реже встречается в детском возрасте. Геретиформный дерматит является типичным внекишечным проявлением недиагностированной целиакии, особенно у носителей аллелей HLA-DQ2 или HLA-DQ8 [7, 11].
Прилагательное “герпетиформный” связано с внешним видом поражений, которые представляют собой волдыри и пузырьки, собранные в скопления, напоминающие те, которые вызываются вирусом простого герпеса. Более того, они часто разъедаются и покрываются коркой из-за сильного зуда. Проявление и направление сыпи изменчивы и обычно поражают, как сообщалось выше, разгибательную поверхность конечностей, живота, верхней части спины, волосистой части головы и лица, в то время как поражение стоп и кистей встречается редко [12].
Для постановки диагноза необходима биопсия незатронутой кожи в непосредственной близости от активного очага поражения. Типичная гистопатологическая находка состоит из субэпидермальных пузырьков с нейтрофильными микроабсцессами на кончиках сосочков. Иммунофлуоресценция вместо этого выявляет гранулярные или фибриллярные отложения IgA (и C3 – комплемента 3) на дермо–эпидермальном соединении [9, 11]. В настоящее время наиболее общепринятой гипотезой иммунного патогенеза DH является то, что это заболевание начинается в кишечнике пациентов со скрытой целиакией, который запускает выработку IgA-антител к tTG – тканевой трансглютаминазе – (особенно 2-го типа). Впоследствии вырабатываются антитела против tTG3, в которых трансглутаминаза 3-го типа является эпидермальным антигеном, развивая заболевание в виде отложения иммунного комплекса в папиллярной дерме. Соответственно, было замечено, что антитела tTG3 и tTG2 исчезают из крови, а также из сыпи после GFD 9безглутеновой диеты). Вместо этого агрегаты IgA–tTG3 в коже исчезают медленнее [11].
У нескольких пациентов с DH (геретиформгым дерматитом) имеется недиагностированная энтеропатия, в то время как лишь немногие из них сообщают о желудочно-кишечных симптомах [1, 9]. Фактически, при биопсии двенадцатиперстной кишки у людей с DH почти у 75% пациентов наблюдается различная степень атрофии ворсинок, преимущественно лёгкой и средней степени; у остальных 25% видны только признаки воспаления, как при лимфоцитарном энтерите, без признаков атрофии ворсинок [4].
Геретиформный дерматит (DH) обладает отличным долгосрочным ответом на безглютеновую диету (GFD), которая считается предпочтительным методом лечения на протяжении всей жизни, независимо от наличия изменений в двенадцатиперстной кишке. Иногда реакция на диету может быть медленной: именно поэтому большинство пациентов первоначально принимают дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон), который может быть приостановлен в среднем через два года после жёсткой безглюте6новой диеты (GFD) [11]. Если DH сохраняется, несмотря на GFD, необходимо предположить продолжающееся воздействие глютена [9].
2.2. Крапивница
Крапивница – это состояние, которое возникает при сыпях, ангионевротическом отёке или и том, и другом. Оно определяется как “хроническое” (CU – chronic Urticaria), когда продолжительность заболевания превышает 6 недель и в нём участвует около 0,5–1% населения в целом [4]. Хроническая крапивница (CU) связана с различными аутоиммунными заболеваниями, включая злокачественную анемию, заболевания щитовидной железы, такие как тиреоидит Хашимото или болезнь Грейва, витилиго, сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит и последнее, но не менее важное, целиакию. Сообщалось о генетической ассоциации хронической крапивницы с аллелями HLA-DQ8 [7]. Как и при других внекишечных проявлениях целиакии, в нескольких случаях применение безглютеновой диеты способно контролировать кожные вспышки, показывая, что хроническая крапивница является кожным проявлением целиакии, а не только случайной ассоциацией [9].
2.3. Атопический дерматит
Атопический дерматит – хроническое воспалительное заболевание кожи, которое встречается у пациентов с CD в четыре раза чаще, чем в общей популяции [1]. Атопический дерматит (AD) характеризуется зудом и болью, а поражения кожи включают эритему, лихенификацию и шелушение. Это заболевание чаще встречается среди детей в возрасте до пяти лет, и его распространённость уменьшается с возрастом. Однако имеющихся данных об эффективности безглютеновой диеты (GFD) у атопических пациентов с целиакией (CD) всё ещё недостаточно [4].
2.4. Псориаз
Псориаз – это хроническое воспалительное заболевание кожи, которое приводит к серьёзному снижению качества жизни пациентов. Он характеризуется красными, инфильтрированными и хорошо заметными бляшками, покрытыми грубыми и серебристыми чешуйками, обычно расположенными на локтях, коленях, волосистой части головы, а также в околопупочной и поясничной областях, хотя может быть затронуто любое анатомическое место. Заболевание представляет собой колеблющуюся тенденцию с периодами обострения и ремиссии [7]. О связи между псориазом и целиакией сообщалось с 1997 года, но недавно она была повторно исследована Bhatia et al. [13]. Эти авторы провели мета-анализ девяти исследований, в которых анализировалась частота положительных антител IgA к глиадину (AGA – anti-gliadin antibody) у пациентов с псориазом и контрольной группой. Они обнаружили значительно более высокий относительный риск положительного IgA AGA у пациентов с псориазом, чем в контрольной группе (отношение шансов (OR) = 2,36, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15–4,83) [13]. Более того, была продемонстрирована корреляция между титром антител к целиакии и тяжестью псориатических поражений [7].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, включая сахарный диабет I типа и аутоиммунное заболевание щитовидной железы. Во-вторых, пролиферация кератиноцитов, характерная для псориаза, может приводить к избытку интерлейкина (IL)-1 и IL-18, что, в свою очередь, индуцирует активацию ответа Th1, который считается одним из агентов, ответственных за воспаление слизистой оболочки при целиакии. Другое возможное объяснение включает нарушение желудочно-кишечного барьера недиагностированной или нелеченной целиакии, что может способствовать прохождению антигенов, вызывающих иммунный триггер и, следовательно, аутоиммунную активацию. Наконец, статус дефицита витамина D, обусловленный нарушением всасывания, связанным с целиакией, может предрасполагать людей к псориазу, учитывая также, что воздействие солнечного света или местное применение аналогов витамина D может вызвать ремиссию псориатических поражений [4].
Для объяснения связи этих двух заболеваний было сформулировано несколько гипотез – во-первых, общие гены, такие как HLA-гаплотипы, могут играть роль, аналогичную роли при других заболеваниях с аутоиммунным фоном, в том числе самые последние данные свидетельствуют о том, что у пациентов с псориазом и целиакией безглютеновая диета может улучшить оба заболевания, особенно у пациентов с высоким титром IgA AGA (антиглютеновых антител). По этой причине полезно проводить тестирование на целиакию у пациентов с псориазом, чтобы определить тех, кто, скорее всего, выиграет от безглютеновой диеты [7, 9].
2.5. Розацеа
Ещё одним кожным проявлением, которое свидетельствует о повышенном риске у пациентов с целиакией, особенно у женщин, является розацеа. Это воспалительное заболевание, характеризующееся постоянной эритемой в области щёк и носа, которая может серьёзно ухудшить качество жизни пациентов. Хотя его патофизиология полностью неизвестна, преобладающим механизмом является нарушение иммунной регуляции, что объясняет повышенную распространённость, о которой сообщают некоторые исследования, у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), заболеваниями раздражённого кишечника (СРК – синдром раздражённой кишки), избыточным ростом бактерий в тонком кишечнике или инфекцией Hеlicobacter pylori [4].
2.6. Проявления со стороны рта
Table 1. Aine’s классификация. (см. ниже)
Так, при использовании аэрозоля флутиказона необходимо сделать впрыск и глоток, задерживая дыхание. Перед применением будесонида рекомендуется приготовить густую суспензию (смешать 1—2 мг будесонида с 5 мг сукралозы). Доза будесонида у детей должна корректироваться с учетом веса и возраста. В течение 30 – 60 минут после применения топических стероидов важно воздержаться от приема пищи и жидкостей во избежание удаления лекарственного препарата со слизистой оболочки пищевода.
Особую важность в повышении эффективности лечения играет лекарственная форма препарата, обеспечивающая наиболее продолжительный контакт слизистой оболочки пищевода с действующим веществом. В исследовании E. Dellon и соавт. при лечении будесонидом в дозе 1 мг в течение 8 недель удалось достигнуть гистологической ремиссии у 64% больных, использовавших лекарственный препарат в виде густого сиропа, и лишь у 27% больных, применявших небулайзер. Объясняется это более длительной аппликацией сиропа (по сравнению с аэрозолем) будесонида на слизистой оболочке дистального отдела пищевода (что было доказано с помощью сцинтиграфии). Системные кортикостероиды в лечении ЭоЭ в настоящее время не используются.
В связи с тем что ЭоЭ — хроническое, персистирующее заболевание, большинству больных ЭоЭ для поддержания ремиссии необходима длительная поддерживающая терапия.
Критерии выбора пациентов, которым показана поддерживающая терапия:
— малый диаметр пищевода;
— прогрессирование стриктур;
— скорый рецидив после отмены терапии;
— повторяющиеся эпизоды вклинения пищи в пищевод;
— сопутствующие заболевания, осложняющие проведение дилатации пищевода;
— перфорации пищевода в анамнезе.
Топические стероиды отличаются достаточно высоким профилем безопасности. Доказанным побочным эффектом их применения является развитие кандидоза пищевода у 10% больных.
Терапия кандидоза пищевода проводится нистатином или флуконазолом per os. Тем не менее существуют некоторые опасения, касающиеся возможного влияния заглатываемых топических стероидов на секрецию эндогенного кортизола, особенно у детей.
Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные, пациентам детского возраста, принимающим высокие дозы топических стероидов, рекомендовано проведение мониторирования уровня сывороточного кортизола для предотвращения развития надпочечниковой недостаточности.
Нерешенные вопросы в диагностике эозинофильного эзофагита
На сегодняшний день диагноз и оценка эффективности терапии ЭоЭ базируются на данных, полученных при проведении ЭГДС и анализе биоптатов из пищевода. Однако, так ли важна роль эозинофилов (крайне специфичной и малочисленной популяции лейкоцитов) в патогенезе заболевания или их появление в толще слизистой оболочки пищевода отражает лишь верхушку айсберга?
Интересна серия клинических наблюдений, которая описывает случаи персистирующей дисфагии среди членов семей больных ЭоЭ, у которых при морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки пищевода выявлялась мастоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация, повышение экспрессии генов, входящих в транскриптом ЭоЭ, однако (несмотря на характерные симптомы) число эозинофилов было в пределах нормы или повышено незначительно.
С разработкой современных лекарственных препаратов, регулирующих пролиферацию, созревание эозинофилов, снижающих активность эозинофильного воспаления, ученые столкнулись с проблемой их низкой клинической эффективности, что также породило сомнения в роли эозинофилов в патогенезе ЭоЭ. Так, например, препараты меполизумаб и резлизумаб, являющиеся моноклональными антителами к ИЛ-5 и на 90% снижающие эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки пищевода, оказались малоэффективны в отношении купирования симптомов у больных ЭоЭ. Более того, на фоне лечения данными препаратами воспалительная инфильтрация слизистой оболочки пищевода Т-лимфоцитами и мастоцитами сохранялась.
Требуются дальнейшие исследования, посвященные роли других (кроме эозинофилов) клеточных популяций в патогенезе ЭоЭ.
2. ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ГАСТРИТ
Этиология неизвестна, но у 25% в анамнезе аллергия, бронхиальная астма или экзема, установлена сенсибилизация к пищевым белкам. Процесс считается хроническим рецидивирующим. Заболевание встречается во всех возрастных группах.
Поражается в основном антральный отдел, стенка его утолщена, инфильтраты локализуются глубоко, лежат на мышечной пластинке, отличительной гистологической особенностью ЭГ является сочетание эозинофильной инфильтрации с тучными клетками с морфологическими признаками высокой активности. В отличие от других гастритов поверхностный и ямочный эпителий не повреждается, но в мышечной пластинке происходят глубокие дистрофические изменения, завершающиеся фиброзом. Это связано со способностью тучных клеток модифицировать функцию фибробластов.
Но может быть и другая локализация инфильтратов: при поражении слизистого слоя развивается потеря белка и мальабсорбция, при поражении мышечной оболочки – фиброз и обструкция, при поражении серозной оболочки – асцит.
ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ГАСТРИТ
Форма гастрита, отличающаяся специфической гистологической картиной – ростом числа интраэпителиальных лимфоцитов в поверхностном и фовеолярном эпителии одновременно с вариабельным увеличением числа хронических воспалительных клеток в собственной пластинке слизистой.
У больных лимфоцитарным гастритом степень гистологических изменений ни в коей мере не коррелирует с эндоскопической макроскопической картиной. Поэтому вариолоформный гастрит (хронический эрозивный) не всегда бывает проявлением лимфоцитарного гастрита, с одной стороны, а с другой эрозивный хронический гастрит может быть обусловлен другими причинами, с другой. В то же время, хронические эрозии и утолщенные складки слизистой оболочки встречаются при лимфоцитарном гастрите достаточно часто – в 68 и 38%. При других формах гастрита они встречаются существенно реже – в 16 и 2% случаях. При лимфоцитарном гастрите эрозии и утолщенные складки наблюдаются преимущественно в теле и дне желудка, при других формах гастритов – в антральном отделе, располагаясь в виде цепочек, идущих по направлению к привратнику.
Лимфоцитарный гастрит в 76% верифицируется как пангастрит, в 18% как фундальный и в 6% – как антральный. При НР-ассоциированном гастрите, напротив, в 91% гистологические изменения локализуются в антральном отделе, в 3% в фундальном отделе и в 6% выявляется пангастрит.
Следует помнить, что ЛГ м.б. диагностирован только при гистологическом исследовании, так как при эндоскопии слизистая может выглядеть неизмененной или может иметь место гастрит без эрозий. Поэтому ЛГ при эндоскопии выявляется лишь в 0,8 – 2,5%. Гистологическая картина имеет и другие особенности: локализация лимфоцитов только в эпителиальном слое и отсутствие их в собственной пластинке слизистой и в местах эрозий, в то время как при других гастритах такая инфильтрация выявляется в эпителии и в собственной пластинке. ИЭЛ, как правило, оказываются Т-лимфоцитами, имеющими CD8+ цитотоксический и супрессорный фенотип. В собственной пластинке слизистой преобладают CD4+ Т-лимфоциты и плазматические клетки, но их число вариабельно.
О ЛГ можно говорить тогда, когда число Ly превышает 30/100 эпителиоцитов (при НР-гастрите – 4–7/100). Это рассматривается в качестве гистологического теста. Гистологическая картина напоминает изменения в кишечнике при целиакии (обнаруживается в 45% случаев у пациентов с целиакией). Обнаружено большое число пациентов с субклинической формой целиакии или предрасположенностью к ней. У определенной части пациентов с ЛГ (4/22) обнаружена атрофия ворсиной ДПК и выявлялись антиэндомизиальные антитела. У этих пациентов наступало значительное улучшение на аглютеновой диете.
У некоторых пациентов ЛГ сопровождался НР-инфекцией, и точно также улучшение наступало после эрадикации НР. Вероятно, НР – наиболее достоверный антиген, к которому развивается сенсибилизация и иммунопатологическая реакция. Наиболее вероятно, что НР запускает иммунопатологический процесс в СОЖ, изменяя ее реактивность к чужеродным антигенам у генетически предрасположенных индивидуумов. Возможно, что глютен и НР являются не единственными антигенами, запускающими патологический процесс.
МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ КОЛИТ
КОЛЛАГЕНОЗНЫЙ И ЛИМФОЦИТАРНЫЙ КОЛИТ
Коллагеновый колит как особая форма хронических воспалительных заболеваний кишечника был описан впервые в 1976 году независимо друг от друга Lindrstrom & Freeman et al. Лимфоцитарный колит впервые описан в 1980 году Read с соавт. Вместе с лимфоцитарным и эозинофильным коллагеновый колит вначале рассматривался в рамках так называемого микроскопического колита, но и сегодня, после подробного описания обеих форм он, в определенном контексте, рассматривается как микроскопический колит.
Термин применялся и применяется для характеристики пациентов, у которых клинически отмечается водянистая (секреторная) диарея, а рентгенологические и эндоскопические исследования не выявляют изменений. В то же время при микроскопическом исследовании биоптата слизистой оболочки толстой кишки признаки воспаления выявляются. В последующем для обозначения этих самостоятельных форм хронических воспалительных заболеваний толстой кишки стали применяться термины: «лимфоцитарный колит» и «коллагеновый колит» (в немецкой литературе носит название «коллагенозного колита».
Частота лимфоцитарного колита – 2,1–5,1 случаев на 100.000, и чаще они встречаются в возрасте 58–70 лет. Частота коллагенового колита составляет 0,6–6,1 случаев на 100.000 населения и увеличивается в возрасте 60–69 лет, особенно у женщин.
В 1989 году Sylwestrowicz с соавт. предложил термин «синдром колита с водянистой диареей».
За три десятилетия, прошедшие с момента первого описания ученый мир значительно продвинулся в понимании этих патологических состояний, особенно коллагенозного колита. Значительно возросло число публикаций по этому поводу. В 1988 году была публикация о поражении 12ПК, к 1990 году в литературе было приведено 268 случаев микроскопического колита. К 1996 году насчитали 500 опубликованных сообщений о МК. Вначале это заболевание лечили эмпирически, а в 2003 году были приведены данные о рандомизированном исследовании лечения МК. В 2005 году в Великобритании появился будесонид и был одобрен как средство лечения МК (коллагенозного колита).
Распространённость микроскопического колита
Различна в разных странах: от 0,6 – 2,3 на 100.000 населения для коллагенозного колита в Испании до 4,9 в скандинавских странах. Средний возраст больных к моменту установления диагноза составляет 53 года. Отчетливое преобладание женщин – 4,75 : 1.
При лимфоцитарном колите преобладание женщин менее отчетливо: 2,4 : 1. Средний возраст больных к моменту установления диагноза – 59 лет. Общая распространенность заболевания в скандинавских странах – 4,4 на 100.000 населения. У 12% пациентов исследователи выявили наличие родственников первой или второй степени родства, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, спру или коллагенозным колитом. В последние годы, по данным американских авторов, отмечается существенный рост заболеваемости микроскопическим колитом.
Предполагаемые патогенетические факторы:
Как коллагенозный, так и лимфоцитарный колит представляют собой заболевания, при которых поражается мембрана СОК. Установлено большое число различных факторов, участвующих в патогенезе:
1. Наследственная предрасположенность (возможно определяемая системой HLA).
2. Перенесенная иерсиниозная инфекция (выявлен повышенный титр антител к этим патогенам).
3. Описан измененный иммунный ответ, сопровождающийся повреждением эпителиальных клеток.
4. Потенциальное патогенетическое значение некоторых маркеров.
5. Возможна триггерная роль растущего приема НПВП. Было выдвинуто положение о повышении проницаемости мембраны СОК под влиянием НПВП, которое облегчает проникновение агентов, содержащихся в его просвете.
6. Изменение метаболизма желчных кислот, снижение их всасывания в терминальном отделе тонкой (подвздошной) кишки.
7. Не отмечено признаков повышенной продукции коллагена при коллагенозном колите, речь идет о снижении его деградации за счет снижения активности металлопротеиназы 1 в матриксе и возрастанием активности ингибитора металлопротеиназы 1 в тканях. В то же время сохранена нормальная архитектоника и сохранен экстрацеллюлярный матрикс, отсутствует повышение образования информационной РНК коллагена 6 типа. Не было обнаружено признаков повышенного образования коллагена у таких больных.
8. Была продемонстрирована роль содержимого кишечника на развитие МК. При наложении илеостомы ниже оперативного вмешательства отмечено истончение коллагеновых волокон с 20 мкм до 2 мкм, прекратилась и диарея. У другого пациента была первично наложена сигмоидостома, в прямой кишке восстановилась гистологическая картина, но выше anys praeternaturalis сохранялись коллагеновые волокна толщиной 30 мкм. После повторного наложения илеостомы эти утолщенные волокна исчезли. Было показано и снижение повышенной проницаемости СОК.
9. Заболеваемость коллагеновым колитом нарастала после 6-месясчного приема НПВП. Частота употребления НПВП была выше у больных коллагеновым колитом по сравнению с больными СРК и дивертикулезом.
10. Выявлена более высокая продукция гистамина, то есть может определенную роль играть аллергия – пищевая аллергия.
11. Предполагают роль сниженного всасывания хлоридов в кишечнике и более высокая их секреция в просвет кишечника.
12. Секреторный характер диареи в настоящее время следует считать установленным. Возможные патофизиологические механизмы наиболее отчетливо указывают на многофакторный процесс, в котором агенты, находящиеся в просвете кишечника, и изменение проницаемости СО ведут к повреждению эпителиальных клеток с последующей активацией иммунной системы (при лимфоцитарном колите) и нарушением баланса между синтезом и деградацией коллагена (при коллагеновом колите).
В этиологии и патогенезе именно лимфоцитарного колита в связи с недостаточной изученностью лишь предполагается участие некоторых факторов, например, аутоиммунных, косвенным доказательством которых являются обнаружение антинуклеарных и антимикросомальных антител и сочетание с такими заболеваниями, как спру, синдром Шегрена, увеит, идиопатический фиброз легких, пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и недеформирующий полиартрит. Отмечена повышенная частота обнаружения антигена гистосовместимости HLA-A1 и более низкая частота выявления HLA-A3. Провоцирующую роль может играть прием некоторых лекарственных средств, например, ранитидина и карбамазепина, НПВП и секретолитиков. J. Bohr (Швейцария) подчеркивает роль следующих факторов в генезе микроскопических колитов:
1. генетических
2. факторов внешней среды
3. инфекционных агентов: Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica
1. желчных кислот
2. оксида азота
3. нарушений электролитного обмена, особенно при коллагеновом колите.
Этиология и патогенез КК:
До конца не выяснены. Поскольку коллаген III типа продуцируется преимущественно при повышенной регенерации, высказано предположение, что его повышенная продукция является следствием нарушения функций фибробластов в ответ на действие неизвестного раздражителя. Раздражителями могут быть НПВП, длительный прием которых предшествует развитию заболевания более чем у половины пациентов. С момента начала приема НПВП до возникновения диареи проходит в среднем около 5 лет. Описан случай возникновения КК после приема симвастатина. Наиболее вероятно аутоиммунное происхождение КК. КК также нередко сочетается со спру, сахарным диабетом, поражением щитовидной железы, обнаружением антинуклеарных антител.
Клиника лимфоцитарного колита:
Заболевание обычно возникает на 5–6-й декадах жизни. Одинаково часто выявляется у мужчин и у женщин. Учащенный стул с жидкими (водянистыми) фекалиями (до 4–6 раз в сутки), иногда схваткообразные боли в животе. Диарея носит интермиттирующий характер, возможны длительные эпизоды спонтанной ремиссии. Обычно ЛК характеризуется доброкачественным течением, но очень редко возникает синдром мальабсорбции с анемией и гипоальбуминемией. Иногда со временем ЛК трансформируется в коллагеновый.
Клиника коллагенозного колита:
КК развивается также преимущественно на 5–6-й декадах жизни, но описаны случаи заболевания и у детей. У женщин встречается в 10 – 20 раз чаще, чем у мужчин, что также косвенно подтверждает аутоиммунную природу. В 40% случаев заболевание имеет острое начало.
Ведущий клинический симптом – диарея с объемом фекалий до 4 л/сутки. Она имеет секреторный характер и является следствием усиленного выделения в просвет кишечника воды и электролитов. Тяжесть диареи обусловлена не толщиной коллагенового слоя, как предполагали ранее, а выраженностью воспаления. Могут быть схваткообразные боли в животе, иногда тошнота и рвота, потеря массы тела. У 10% пациентов отмечены воспалительные поражения суставов в виде моно- или полиартрита с поражением лучезапястных суставов кисти.
В 85 % случаев КК имеет хроническое интермиттирующее и, в целом, доброкачественное течение. Неблагоприятный исход связан, как правило, с большим числом других аутоиммунных нарушений. У некоторых больных может быть спонтанное наступление ремиссии, ассоциированное с уменьшением и гистологических нарушений СОК. Нет склонности к повышенному развитию злокачественных новообразований ободочной кишки.
Особую важность в повышении эффективности лечения играет лекарственная форма препарата, обеспечивающая наиболее продолжительный контакт слизистой оболочки пищевода с действующим веществом. В исследовании E. Dellon и соавт. при лечении будесонидом в дозе 1 мг в течение 8 недель удалось достигнуть гистологической ремиссии у 64% больных, использовавших лекарственный препарат в виде густого сиропа, и лишь у 27% больных, применявших небулайзер. Объясняется это более длительной аппликацией сиропа (по сравнению с аэрозолем) будесонида на слизистой оболочке дистального отдела пищевода (что было доказано с помощью сцинтиграфии). Системные кортикостероиды в лечении ЭоЭ в настоящее время не используются.
В связи с тем что ЭоЭ — хроническое, персистирующее заболевание, большинству больных ЭоЭ для поддержания ремиссии необходима длительная поддерживающая терапия.
Критерии выбора пациентов, которым показана поддерживающая терапия:
— малый диаметр пищевода;
— прогрессирование стриктур;
— скорый рецидив после отмены терапии;
— повторяющиеся эпизоды вклинения пищи в пищевод;
— сопутствующие заболевания, осложняющие проведение дилатации пищевода;
— перфорации пищевода в анамнезе.
Топические стероиды отличаются достаточно высоким профилем безопасности. Доказанным побочным эффектом их применения является развитие кандидоза пищевода у 10% больных.
Терапия кандидоза пищевода проводится нистатином или флуконазолом per os. Тем не менее существуют некоторые опасения, касающиеся возможного влияния заглатываемых топических стероидов на секрецию эндогенного кортизола, особенно у детей.
Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные, пациентам детского возраста, принимающим высокие дозы топических стероидов, рекомендовано проведение мониторирования уровня сывороточного кортизола для предотвращения развития надпочечниковой недостаточности.
Нерешенные вопросы в диагностике эозинофильного эзофагита
На сегодняшний день диагноз и оценка эффективности терапии ЭоЭ базируются на данных, полученных при проведении ЭГДС и анализе биоптатов из пищевода. Однако, так ли важна роль эозинофилов (крайне специфичной и малочисленной популяции лейкоцитов) в патогенезе заболевания или их появление в толще слизистой оболочки пищевода отражает лишь верхушку айсберга?
Интересна серия клинических наблюдений, которая описывает случаи персистирующей дисфагии среди членов семей больных ЭоЭ, у которых при морфологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки пищевода выявлялась мастоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация, повышение экспрессии генов, входящих в транскриптом ЭоЭ, однако (несмотря на характерные симптомы) число эозинофилов было в пределах нормы или повышено незначительно.
С разработкой современных лекарственных препаратов, регулирующих пролиферацию, созревание эозинофилов, снижающих активность эозинофильного воспаления, ученые столкнулись с проблемой их низкой клинической эффективности, что также породило сомнения в роли эозинофилов в патогенезе ЭоЭ. Так, например, препараты меполизумаб и резлизумаб, являющиеся моноклональными антителами к ИЛ-5 и на 90% снижающие эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки пищевода, оказались малоэффективны в отношении купирования симптомов у больных ЭоЭ. Более того, на фоне лечения данными препаратами воспалительная инфильтрация слизистой оболочки пищевода Т-лимфоцитами и мастоцитами сохранялась.
Требуются дальнейшие исследования, посвященные роли других (кроме эозинофилов) клеточных популяций в патогенезе ЭоЭ.
2. ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ ГАСТРИТ
Этиология неизвестна, но у 25% в анамнезе аллергия, бронхиальная астма или экзема, установлена сенсибилизация к пищевым белкам. Процесс считается хроническим рецидивирующим. Заболевание встречается во всех возрастных группах.
Поражается в основном антральный отдел, стенка его утолщена, инфильтраты локализуются глубоко, лежат на мышечной пластинке, отличительной гистологической особенностью ЭГ является сочетание эозинофильной инфильтрации с тучными клетками с морфологическими признаками высокой активности. В отличие от других гастритов поверхностный и ямочный эпителий не повреждается, но в мышечной пластинке происходят глубокие дистрофические изменения, завершающиеся фиброзом. Это связано со способностью тучных клеток модифицировать функцию фибробластов.
Но может быть и другая локализация инфильтратов: при поражении слизистого слоя развивается потеря белка и мальабсорбция, при поражении мышечной оболочки – фиброз и обструкция, при поражении серозной оболочки – асцит.
ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ГАСТРИТ
Форма гастрита, отличающаяся специфической гистологической картиной – ростом числа интраэпителиальных лимфоцитов в поверхностном и фовеолярном эпителии одновременно с вариабельным увеличением числа хронических воспалительных клеток в собственной пластинке слизистой.
У больных лимфоцитарным гастритом степень гистологических изменений ни в коей мере не коррелирует с эндоскопической макроскопической картиной. Поэтому вариолоформный гастрит (хронический эрозивный) не всегда бывает проявлением лимфоцитарного гастрита, с одной стороны, а с другой эрозивный хронический гастрит может быть обусловлен другими причинами, с другой. В то же время, хронические эрозии и утолщенные складки слизистой оболочки встречаются при лимфоцитарном гастрите достаточно часто – в 68 и 38%. При других формах гастрита они встречаются существенно реже – в 16 и 2% случаях. При лимфоцитарном гастрите эрозии и утолщенные складки наблюдаются преимущественно в теле и дне желудка, при других формах гастритов – в антральном отделе, располагаясь в виде цепочек, идущих по направлению к привратнику.
Лимфоцитарный гастрит в 76% верифицируется как пангастрит, в 18% как фундальный и в 6% – как антральный. При НР-ассоциированном гастрите, напротив, в 91% гистологические изменения локализуются в антральном отделе, в 3% в фундальном отделе и в 6% выявляется пангастрит.
Следует помнить, что ЛГ м.б. диагностирован только при гистологическом исследовании, так как при эндоскопии слизистая может выглядеть неизмененной или может иметь место гастрит без эрозий. Поэтому ЛГ при эндоскопии выявляется лишь в 0,8 – 2,5%. Гистологическая картина имеет и другие особенности: локализация лимфоцитов только в эпителиальном слое и отсутствие их в собственной пластинке слизистой и в местах эрозий, в то время как при других гастритах такая инфильтрация выявляется в эпителии и в собственной пластинке. ИЭЛ, как правило, оказываются Т-лимфоцитами, имеющими CD8+ цитотоксический и супрессорный фенотип. В собственной пластинке слизистой преобладают CD4+ Т-лимфоциты и плазматические клетки, но их число вариабельно.
О ЛГ можно говорить тогда, когда число Ly превышает 30/100 эпителиоцитов (при НР-гастрите – 4–7/100). Это рассматривается в качестве гистологического теста. Гистологическая картина напоминает изменения в кишечнике при целиакии (обнаруживается в 45% случаев у пациентов с целиакией). Обнаружено большое число пациентов с субклинической формой целиакии или предрасположенностью к ней. У определенной части пациентов с ЛГ (4/22) обнаружена атрофия ворсиной ДПК и выявлялись антиэндомизиальные антитела. У этих пациентов наступало значительное улучшение на аглютеновой диете.
У некоторых пациентов ЛГ сопровождался НР-инфекцией, и точно также улучшение наступало после эрадикации НР. Вероятно, НР – наиболее достоверный антиген, к которому развивается сенсибилизация и иммунопатологическая реакция. Наиболее вероятно, что НР запускает иммунопатологический процесс в СОЖ, изменяя ее реактивность к чужеродным антигенам у генетически предрасположенных индивидуумов. Возможно, что глютен и НР являются не единственными антигенами, запускающими патологический процесс.
МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ КОЛИТ
КОЛЛАГЕНОЗНЫЙ И ЛИМФОЦИТАРНЫЙ КОЛИТ
Коллагеновый колит как особая форма хронических воспалительных заболеваний кишечника был описан впервые в 1976 году независимо друг от друга Lindrstrom & Freeman et al. Лимфоцитарный колит впервые описан в 1980 году Read с соавт. Вместе с лимфоцитарным и эозинофильным коллагеновый колит вначале рассматривался в рамках так называемого микроскопического колита, но и сегодня, после подробного описания обеих форм он, в определенном контексте, рассматривается как микроскопический колит.
Термин применялся и применяется для характеристики пациентов, у которых клинически отмечается водянистая (секреторная) диарея, а рентгенологические и эндоскопические исследования не выявляют изменений. В то же время при микроскопическом исследовании биоптата слизистой оболочки толстой кишки признаки воспаления выявляются. В последующем для обозначения этих самостоятельных форм хронических воспалительных заболеваний толстой кишки стали применяться термины: «лимфоцитарный колит» и «коллагеновый колит» (в немецкой литературе носит название «коллагенозного колита».
Частота лимфоцитарного колита – 2,1–5,1 случаев на 100.000, и чаще они встречаются в возрасте 58–70 лет. Частота коллагенового колита составляет 0,6–6,1 случаев на 100.000 населения и увеличивается в возрасте 60–69 лет, особенно у женщин.
В 1989 году Sylwestrowicz с соавт. предложил термин «синдром колита с водянистой диареей».
За три десятилетия, прошедшие с момента первого описания ученый мир значительно продвинулся в понимании этих патологических состояний, особенно коллагенозного колита. Значительно возросло число публикаций по этому поводу. В 1988 году была публикация о поражении 12ПК, к 1990 году в литературе было приведено 268 случаев микроскопического колита. К 1996 году насчитали 500 опубликованных сообщений о МК. Вначале это заболевание лечили эмпирически, а в 2003 году были приведены данные о рандомизированном исследовании лечения МК. В 2005 году в Великобритании появился будесонид и был одобрен как средство лечения МК (коллагенозного колита).
Распространённость микроскопического колита
Различна в разных странах: от 0,6 – 2,3 на 100.000 населения для коллагенозного колита в Испании до 4,9 в скандинавских странах. Средний возраст больных к моменту установления диагноза составляет 53 года. Отчетливое преобладание женщин – 4,75 : 1.
При лимфоцитарном колите преобладание женщин менее отчетливо: 2,4 : 1. Средний возраст больных к моменту установления диагноза – 59 лет. Общая распространенность заболевания в скандинавских странах – 4,4 на 100.000 населения. У 12% пациентов исследователи выявили наличие родственников первой или второй степени родства, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника, спру или коллагенозным колитом. В последние годы, по данным американских авторов, отмечается существенный рост заболеваемости микроскопическим колитом.
Предполагаемые патогенетические факторы:
Как коллагенозный, так и лимфоцитарный колит представляют собой заболевания, при которых поражается мембрана СОК. Установлено большое число различных факторов, участвующих в патогенезе:
1. Наследственная предрасположенность (возможно определяемая системой HLA).
2. Перенесенная иерсиниозная инфекция (выявлен повышенный титр антител к этим патогенам).
3. Описан измененный иммунный ответ, сопровождающийся повреждением эпителиальных клеток.
4. Потенциальное патогенетическое значение некоторых маркеров.
5. Возможна триггерная роль растущего приема НПВП. Было выдвинуто положение о повышении проницаемости мембраны СОК под влиянием НПВП, которое облегчает проникновение агентов, содержащихся в его просвете.
6. Изменение метаболизма желчных кислот, снижение их всасывания в терминальном отделе тонкой (подвздошной) кишки.
7. Не отмечено признаков повышенной продукции коллагена при коллагенозном колите, речь идет о снижении его деградации за счет снижения активности металлопротеиназы 1 в матриксе и возрастанием активности ингибитора металлопротеиназы 1 в тканях. В то же время сохранена нормальная архитектоника и сохранен экстрацеллюлярный матрикс, отсутствует повышение образования информационной РНК коллагена 6 типа. Не было обнаружено признаков повышенного образования коллагена у таких больных.
8. Была продемонстрирована роль содержимого кишечника на развитие МК. При наложении илеостомы ниже оперативного вмешательства отмечено истончение коллагеновых волокон с 20 мкм до 2 мкм, прекратилась и диарея. У другого пациента была первично наложена сигмоидостома, в прямой кишке восстановилась гистологическая картина, но выше anys praeternaturalis сохранялись коллагеновые волокна толщиной 30 мкм. После повторного наложения илеостомы эти утолщенные волокна исчезли. Было показано и снижение повышенной проницаемости СОК.
9. Заболеваемость коллагеновым колитом нарастала после 6-месясчного приема НПВП. Частота употребления НПВП была выше у больных коллагеновым колитом по сравнению с больными СРК и дивертикулезом.
10. Выявлена более высокая продукция гистамина, то есть может определенную роль играть аллергия – пищевая аллергия.
11. Предполагают роль сниженного всасывания хлоридов в кишечнике и более высокая их секреция в просвет кишечника.
12. Секреторный характер диареи в настоящее время следует считать установленным. Возможные патофизиологические механизмы наиболее отчетливо указывают на многофакторный процесс, в котором агенты, находящиеся в просвете кишечника, и изменение проницаемости СО ведут к повреждению эпителиальных клеток с последующей активацией иммунной системы (при лимфоцитарном колите) и нарушением баланса между синтезом и деградацией коллагена (при коллагеновом колите).
В этиологии и патогенезе именно лимфоцитарного колита в связи с недостаточной изученностью лишь предполагается участие некоторых факторов, например, аутоиммунных, косвенным доказательством которых являются обнаружение антинуклеарных и антимикросомальных антител и сочетание с такими заболеваниями, как спру, синдром Шегрена, увеит, идиопатический фиброз легких, пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и недеформирующий полиартрит. Отмечена повышенная частота обнаружения антигена гистосовместимости HLA-A1 и более низкая частота выявления HLA-A3. Провоцирующую роль может играть прием некоторых лекарственных средств, например, ранитидина и карбамазепина, НПВП и секретолитиков. J. Bohr (Швейцария) подчеркивает роль следующих факторов в генезе микроскопических колитов:
1. генетических
2. факторов внешней среды
3. инфекционных агентов: Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Yersinia enterocolitica
1. желчных кислот
2. оксида азота
3. нарушений электролитного обмена, особенно при коллагеновом колите.
Этиология и патогенез КК:
До конца не выяснены. Поскольку коллаген III типа продуцируется преимущественно при повышенной регенерации, высказано предположение, что его повышенная продукция является следствием нарушения функций фибробластов в ответ на действие неизвестного раздражителя. Раздражителями могут быть НПВП, длительный прием которых предшествует развитию заболевания более чем у половины пациентов. С момента начала приема НПВП до возникновения диареи проходит в среднем около 5 лет. Описан случай возникновения КК после приема симвастатина. Наиболее вероятно аутоиммунное происхождение КК. КК также нередко сочетается со спру, сахарным диабетом, поражением щитовидной железы, обнаружением антинуклеарных антител.
Клиника лимфоцитарного колита:
Заболевание обычно возникает на 5–6-й декадах жизни. Одинаково часто выявляется у мужчин и у женщин. Учащенный стул с жидкими (водянистыми) фекалиями (до 4–6 раз в сутки), иногда схваткообразные боли в животе. Диарея носит интермиттирующий характер, возможны длительные эпизоды спонтанной ремиссии. Обычно ЛК характеризуется доброкачественным течением, но очень редко возникает синдром мальабсорбции с анемией и гипоальбуминемией. Иногда со временем ЛК трансформируется в коллагеновый.
Клиника коллагенозного колита:
КК развивается также преимущественно на 5–6-й декадах жизни, но описаны случаи заболевания и у детей. У женщин встречается в 10 – 20 раз чаще, чем у мужчин, что также косвенно подтверждает аутоиммунную природу. В 40% случаев заболевание имеет острое начало.
Ведущий клинический симптом – диарея с объемом фекалий до 4 л/сутки. Она имеет секреторный характер и является следствием усиленного выделения в просвет кишечника воды и электролитов. Тяжесть диареи обусловлена не толщиной коллагенового слоя, как предполагали ранее, а выраженностью воспаления. Могут быть схваткообразные боли в животе, иногда тошнота и рвота, потеря массы тела. У 10% пациентов отмечены воспалительные поражения суставов в виде моно- или полиартрита с поражением лучезапястных суставов кисти.
В 85 % случаев КК имеет хроническое интермиттирующее и, в целом, доброкачественное течение. Неблагоприятный исход связан, как правило, с большим числом других аутоиммунных нарушений. У некоторых больных может быть спонтанное наступление ремиссии, ассоциированное с уменьшением и гистологических нарушений СОК. Нет склонности к повышенному развитию злокачественных новообразований ободочной кишки.
ДИАГНОСТИКА
Диагноз ЛК:
Диагноз основывается на характерных патогистологических изменениях. Важно брать биоптаты не только из сигмовидной кишки, но и из восходящей отдела и купола слепой кишки. Лабораторные анализы не выявляют каких-либо изменений (отклонений от нормы) за исключением легкого ускорения СОЭ. Уже упоминалось о том, что рентгенологическая и эндоскопическая картина остаются нормальными.
Эндоскопическая картина
О диагнозе микроскопического колита следует думать при наличии у пациента водянистой диареи, продолжающейся свыше 4-х недель. При эндоскопическом исследовании проводится ступенчатая биопсия СОК, даже если при этом отмечается нормальная эндоскопическая картина. Несколько проведенных исследований показали, что диагноз микроскопического колита может быть установлен более чем у 10% больных с диареей, продолжающейся более 4-х недель при наличии нормальной эндоскопической картины СОК. В каждом подобном случае нужно проводить исследование всей толстой кишки со ступенчатой биопсией, поскольку примерно у 25% больных коллагенозный колит ограничивается только правой половиной ободочной кишки.
Гистологическая диагностика
1. Коллагенозный колит
Коллагеновый колит (КК) характеризуется гистологически субэпителиальным гомогенным отложением утолщенных коллагеновых волокон толщиной 10–100 мкм (в норме – 2–7 мкм), представленных коллагеном IIIтипа и фибронектином (в норме – преобладает коллаген IV типа). Как и при ЛК, при КК могут обнаруживаться участки поврежденной слизистой оболочки с наличием воспалительных инфильтратов из лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов в собственной пластинке – это является другим диагностическим признаком КК. Иногда встречаются локальные участки криптита, но абсцессы крипт крайне редки.
Далее приведены микрофото гистологических препаратов (собственное наблюдение) 59-летней женщины на 52 день от начала болезни. За консультативной помощью обратилась на 45 день болезни в связи с неэффективностью лечения в поликлинике по месту жительства. Была, в том числе, проведена Ректороманоскопия, не выявившая изменений слизистой оболочки прямой, сигмовидной и части восходящей ободочной кишки. Биотат не был взят (ошибка!!!). Гистологическое исследование выявило повышенное содержание коллагена в слизистой оболочке (гомогенное розовое окрашивание), что позволило подтвердить диагноз коллагенозного колита. Врач-эндоскопист С.Н. Саблин, врач-патолог – профессор В.А. Рыков.
2. Лимфоцитарный колит (ЛК) гистологически характеризуется диффузным увеличением числа межэпителиальных лимфоцитов (Ly) в покровном эпителии СО толстой кишки до 24 и более на 100 эпителиальных клеток (у здоровых людей и больных острым бактериальным или язвенным колитом – 4,4–5,2 Ly/100 эпителиальных клеток). Покровный эпителий суживается и уплощается. Ly распределяются не равномерно, а в виде отдельных групп, скапливаясь преимущественно в восходящем отделе ободочной и в куполе слепой кишки. Увеличивается и число эозинофилов в собственной пластинке (lamina propria), а содержание нейтрофилов не меняется значительно. В отдельных участках кишки отмечается не только уплощение и слущивание эпителия, но и исчезновение крипт. Среди гистологических признаков, помимо увеличенной лимфоидной инфильтрации и числа межэпителиальных лимфоцитов, фигурируют: нарушения микроциркуляции, дистрофические изменения. В отличие от коллагенозного колита утолщенные коллагеновые волокна в субэпителиальном слое отсутствуют. Такая гистологическая картина позволяет отличить лимфоцитарный колит от:
1. Воспалительных заболеваний кишки (ВЗК: язвенного колита, болезни Крона и др.)
2. Инфекционных колитов
3. Постинфекционного синдрома раздраженного кишечника и других форм СРК.
4. Лекарственных колитов.
Диагноз ЛК:
Диагноз лимфоцитарного колита основывается на характерных патогистологических изменениях. Важно брать биоптаты не только из сигмовидной кишки, но и из восходящей отдела и купола слепой кишки. Лабораторные анализы не выявляют каких-либо изменений (отклонений от нормы) за исключением легкого ускорения СОЭ. Уже упоминалось о том, что рентгенологическая и эндоскопическая картина остаются нормальными.
Диагноз коллагенозного колита: Результаты физикального, рентгенологического и эндоскопического исследования, как правило, не отличаются от нормы, за исключением умеренного повышения СОЭ. Диагноз основывается на данных гистологического исследования биоптата ободочной кишки, полученного при эндоскопическом исследовании. При обследовании пациентов нужно иметь в виде, что у 70% пациентов коллагеновым (коллагенозным) колитом утолщение субэпителиального коллагенового слоя в прямой кишке может отсутствовать. Поэтому, если при гистологическом исследовании биоптата СО прямой и сигмовидной кишки не выявлено изменений, характерных для КК, нужно провести полную колоноскопию и получить биоптат из проксимальных отделов кишки – восходящего и слепой. Нередко только в этих отделах субэпителиальный коллагеновый слой оказывается утолщенным.
Между ЛК и КК выявляется определенное сходство, но есть и отличия, приведенные в таблице 1. Подходы к лечению ЛК и КК одинаковы.
Таблица 1.
Сходство и различие между лимфоцитарным и коллагеновым колитом
(по F.M. Giardello et al., 1989).
1. Воспалительных заболеваний кишки (ВЗК: язвенного колита, болезни Крона и др.)
2. Инфекционных колитов
3. Постинфекционного синдрома раздраженного кишечника и других форм СРК.
4. Лекарственных колитов.
Диагноз ЛК:
Диагноз лимфоцитарного колита основывается на характерных патогистологических изменениях. Важно брать биоптаты не только из сигмовидной кишки, но и из восходящей отдела и купола слепой кишки. Лабораторные анализы не выявляют каких-либо изменений (отклонений от нормы) за исключением легкого ускорения СОЭ. Уже упоминалось о том, что рентгенологическая и эндоскопическая картина остаются нормальными.
Диагноз коллагенозного колита: Результаты физикального, рентгенологического и эндоскопического исследования, как правило, не отличаются от нормы, за исключением умеренного повышения СОЭ. Диагноз основывается на данных гистологического исследования биоптата ободочной кишки, полученного при эндоскопическом исследовании. При обследовании пациентов нужно иметь в виде, что у 70% пациентов коллагеновым (коллагенозным) колитом утолщение субэпителиального коллагенового слоя в прямой кишке может отсутствовать. Поэтому, если при гистологическом исследовании биоптата СО прямой и сигмовидной кишки не выявлено изменений, характерных для КК, нужно провести полную колоноскопию и получить биоптат из проксимальных отделов кишки – восходящего и слепой. Нередко только в этих отделах субэпителиальный коллагеновый слой оказывается утолщенным.
Между ЛК и КК выявляется определенное сходство, но есть и отличия, приведенные в таблице 1. Подходы к лечению ЛК и КК одинаковы.
Таблица 1.
Сходство и различие между лимфоцитарным и коллагеновым колитом
(по F.M. Giardello et al., 1989).
И лимфоцитарный и коллагенозный колит, таким образом, характеризуются значительным увеличением содержания внутриэпителиальных лимфоцитов, количество которых превышает 20 внутриэпителиальных лимфоцитов на 100 эпителиальных клеток (Veress et al., 1995).
1. Патологическое утолщение коллагеновых волокон является патогномоничным признаком коллагенозного колита и не встречается при других заболеваниях, в том числе воспалительных заболеваниях кишечника (ЯК и БКр).
2. Lazenby et al., 1989, представил обзорные данные, показывающие, что для хронических воспалительных- заболеваний кишечника характерно увеличение содержания нейтрофильных лейкоцитов – гранулоцитов и нарушение строения крипт.
1. Патологическое утолщение коллагеновых волокон является патогномоничным признаком коллагенозного колита и не встречается при других заболеваниях, в том числе воспалительных заболеваниях кишечника (ЯК и БКр).
2. Lazenby et al., 1989, представил обзорные данные, показывающие, что для хронических воспалительных- заболеваний кишечника характерно увеличение содержания нейтрофильных лейкоцитов – гранулоцитов и нарушение строения крипт.
Сочетание с другими заболеваниями:
Коллагенозный колит может сочетаться с большим числом заболеваний аутоиммунной природы, включая:
– Синдром Шегрена
– Синдром Рейно
– Ревматоидный артрит (как серопозитивный, так и серонегативный) в 3% случаев
– Псориаз в 2%
– Спру
– Гипер- и гипотиреоз
Течение заболевания:
При длительном наблюдении за пациентами с коллагенозным колитом отмечено длительное доброкачественное течение заболевания (Bonderup et al., 1999).
Дифференциальный диагноз при наличии водянистой диареи без потери массы тела включает:
– Микроскопический колит
– Синдром раздраженного кишечника с диареей
– Непереносимость лактозы
– Инфекционные заболевания кишечника
– НПВП-ассоциированный колит
Хронические воспалительные заболевания кишечника (ЯК, Болезнь Крона – они поражают молодых людей, в то время как средний возраст развития микроскопического колита значительно превышает 50 лет – 56 и 59 лет, 80% больных микроскопическим колитом составляют женщины; диарея может быть только водянистой, в то время как при ЯК и БКр стул может быть и кашицеобразным и содержать примесь крови). Общее состояние при МК не страдает или нарушается незначительно, но масса тела также может снижаться. При макроскопическом исследовании при МК СОК не изменена, при ЯК и БКр вывляются типичные макроскопические изменения: афты, язвы, геморрагии.
Диагноз МК должен быть подтвержден микроскопически – результатами гистологического исследования.
Лечение микроскопического колита
Прежде лечили обычными антидиарейными средствами: лоперамидом, холестирамином. Предлагали лечение противовоспалительными препаратами: аминосалицилаты, кортикостероиды, антибиотики. Проверенные данные, касающиеся диетичесикх рекомендаций, сегодня отсутствуют.
Контролируемые исследования, основанные на принципах доказательной медицины, проведены только при коллагенозном колите. Изучена эффективность висмута, будесонида и преднизолона.
Коллагенозный колит может сочетаться с большим числом заболеваний аутоиммунной природы, включая:
– Синдром Шегрена
– Синдром Рейно
– Ревматоидный артрит (как серопозитивный, так и серонегативный) в 3% случаев
– Псориаз в 2%
– Спру
– Гипер- и гипотиреоз
Течение заболевания:
При длительном наблюдении за пациентами с коллагенозным колитом отмечено длительное доброкачественное течение заболевания (Bonderup et al., 1999).
Дифференциальный диагноз при наличии водянистой диареи без потери массы тела включает:
– Микроскопический колит
– Синдром раздраженного кишечника с диареей
– Непереносимость лактозы
– Инфекционные заболевания кишечника
– НПВП-ассоциированный колит
Хронические воспалительные заболевания кишечника (ЯК, Болезнь Крона – они поражают молодых людей, в то время как средний возраст развития микроскопического колита значительно превышает 50 лет – 56 и 59 лет, 80% больных микроскопическим колитом составляют женщины; диарея может быть только водянистой, в то время как при ЯК и БКр стул может быть и кашицеобразным и содержать примесь крови). Общее состояние при МК не страдает или нарушается незначительно, но масса тела также может снижаться. При макроскопическом исследовании при МК СОК не изменена, при ЯК и БКр вывляются типичные макроскопические изменения: афты, язвы, геморрагии.
Диагноз МК должен быть подтвержден микроскопически – результатами гистологического исследования.
Лечение микроскопического колита
Прежде лечили обычными антидиарейными средствами: лоперамидом, холестирамином. Предлагали лечение противовоспалительными препаратами: аминосалицилаты, кортикостероиды, антибиотики. Проверенные данные, касающиеся диетичесикх рекомендаций, сегодня отсутствуют.
Контролируемые исследования, основанные на принципах доказательной медицины, проведены только при коллагенозном колите. Изучена эффективность висмута, будесонида и преднизолона.
Препараты висмута:
Лечение проведено у 13 пациентов с микроскопическим колитом (7 – с коллагеновым и 6 – с лимфоцитарным), 1 пациент затем выбыл из исследования (Fine & Lee, 1998). Субсалицилат висмута в дозе 8 таблеток по 262 мг в день в течение 8 недель. Ответ на лечение коллагенозного и лимфоцитарного колита отмечался в среднем через 2 недели. У 11 из 12 пациентов исчезла диарея и существенно уменьшился объем стула. При гистологическом исследовании у 9 из 12 исчезли воспалительные изменения. У всех 7 пациентов с коллагенозным колитом коллагеновые волокна больше не обнаруживались. То есть применение препаратов висмута при микроскопическом колите на сегодняшний день оправдано.
Второе исследование (Fine, 1999) касалось 14 пациентов – 9 с коллагенозным колитом, 5 – с лимфоцитарным. Лечили 3 таблетками висмута салицилата по 262 мг в сутки в течение 8 недель. 7 больных получали лечение, 7 составили контрольную группу. У всех леченных отмечен эффект, в контрольной группе ни у кого не наступило улучшения. У всех 7 леченных отмечено уменьшение частоты стула и ее объема. При последующем перекрестном сравнении эффект висмута выявлен у 5 из 6 пациентов, один пациент (7-й) прекратил прием препарата из-за тошноты.
Механизм терапевтического эффекта препаратов висмута при микроскопическом колите может быть либо результатом его антибактериальной активности, либо проявлением его симптоматического действия. Данных пока недостаточно для окончательного заключения
Будесонид (Буденофальк)
Благодаря его специальной галеновой форме топический кортикостероид будесонид начинает высвобождаться после перорального приема только в подвздошной кишке. Из-за очень высокого накопления в СО и его хорошей способности связываться с рецепторами препарат оказывает эффективное местное действие. Из-за очень отчетливого эффекта первого прохождения через печень (инактивируется более 90% активного препарата) кортикостероид почти не попадает в системный кровоток.
Лекарственная форма Буденофалька представляет собой твердую желатиновую капсулу, растворимую в желудочном соке, которая содержит гастрорезистентные микросферические гранулы (пеллеты). Матрица содержит сахарное ядро. Высвобождение активаной судстанции из пеллет, покрытых эудрагитом, является рН-зависимым процессом и начинается в терминальном отделе подвздошной кишки при рН ≥ 6,4. Рациональным обоснованием применение будесонида с рН-зависимым высвобождением препарата служит высокая биодоступность действующего вещества в зоне лимфоцитарной инфильтрации и коллагеновых волокон.
В пяти пилотных исследованиях буденофальк применялся в суточной дозе 9 мг. Отменчен положительный эффект, который выразился в купировании симптомов водянистой диареи. Гистологичнеское исследование, проведенное в 2-х случаях, показало, что при коллагенозном колите коллагеновых волокон после лечения больше не обнаруживали (Janetschek & Bokmann, 1998). В более крупном исследовании (Tromm с соавт., 1999) показал отчетливое и статистиченски достоверное уменьшение коллагеновых волокон при применении будесонида.
Три плацебо контролируемые исследования с применением 9 мг будесонида в сутки в течение 6 – 8 недель выявил достоверную эффективность препарата. Применение препарата представляется высоко обоснованным при коллагенозном колите. Он одобрен в Дании, Финляндии, Великобритании, Ирландии, Испании и Швеции. Другие страны намерены следовать за ними в ближайшем будущем. Не определен еще вопрос о длительности лечения, о частоте рецидивирования процесса.
С большой осторожностью оценивается возможность применения преднизолона у больных микроскопическими колитами, в частности, коллагенозным колитом. Испытывали 50 мг преднизолона в сутки в течение 2 недель. Был получен некоторый эффект лишь у одного больного, выразившегося в уменьшении объема стула.
Новые направления терапии:
Использован штамм микроорганизмов E. Coli Nissle 1917. Получены первые положительные результаты, исследование продолжается. Не оправдало себя применение экстракта Boswellia serrata.
Еще более неопределенны представления о лечении лимфоцитарного колита.
ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОЦИТАРНОГО И КОЛЛАГЕНОВОГО КОЛИТА
Лечение строится по ступенчатому принципу с учетом в целом доброкачественного течения заболевания.
На первом этапе:
Отмена препаратов, которые могут иметь отношение к развитию заболевания, прежде всего НПВП.
Коррекция диеты с исключением продуктов, усиливающих диарею (например, кофе).
Симптоматические антидиарейные средства.
При остром начале заболевания полезны могут быть антибактериальные средства, в частности, метронидазол.
На втором этапе:
Если приведенные выше мероприятия не дают эффекта может быть добавлен холестирамин, который связывает желчные кислоты и бактериальные токсины в кишечнике, которые могут участвовать в патогенезе заболевания. Препарат назначается в дозе 4 г (1 пакетик) перед завтраком. При необходимости суточная доза холестирамина может быть увеличена до 12 г/сутки, добавляя его прием перед обедом и ужином.
Есть данные о пользе применения при ЛК и КК субсалицилата висмута, обладающего антидиарейным, противовоспалительным и антибактериальным действием. Препарат назначается в дозе 0,35 г 3 раза в день перед едой. Продолжительность курса – до 2 месяцев.
На третьем этапе:
При сохранении диареи назначают сульфасалазин (СС) или препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). СС способствует возникновению частых и выраженных нежелательных эффектов, поэтому в настоящее время применяется все реже, уступив место 5-АСК в суточной дозе 1,5–3 г. При достижении в течение 1–2 месяцев клинического эффекта лечение продлевают еще на 2–3 месяца, постепенно снижая дозу препарата, вплоть до полной его отмены. В случае рецидива симптомов заболевания лечение возобновляется.
На четвертом этапе:
При значительной выраженности клинических симптомов заболевания и отсутствии эффекта от всех проводимых мероприятий назначаются кортикостероиды (КС). Начальная доза преднизолона составляет обычно 30–40 мг/сутки. Через 4–6 недель лечения при достижении ремиссии дозу постепенно снижают в течение 8 недель (на 5 мг в неделю) до установления поддерживающей дозы (5 – 10 мг/сутки) или полной отмены с переходом на препараты 5-АСК.
На пятом этапе:
У немногих пациентов с КК и ЛК, рефрактерных к лечению, клиническая и гистологическая ремиссия достигается благодаря оперативному выключению пассажа кала по кишечнику (наложение илеостомы). Это свидетельствует о том, что различные вещества, содержащиеся в просвете (содержимом) кишечника, играют, возможно, важную роль в развитии коллагенового колита.
При обсуждении на Фальк-симпозиумах A. Tromm (Хаттинген) рекомендовал при лечении микроскопических колитов использовать в стандартных дозах:
– НПВП
– Висмут
– Преднизолон
– Будесонид.
В порядке дискуссии поставлены вопросы о показаниях для поддерживающей терапии микроскопического колита, к выбору препаратов для поддерживающего лечения и выборе их доз.
Заключение:
Таким образом, многие вопросы, касающиеся нозологической самостоятельности, этиологии и патогенеза ЛК и КК, остаются пока недостаточно изученными. Однако, сравнительное мягкое в большинстве случаев течение заболевания, достаточно высокая эффективность лечения у таких пациентов обусловливают сравнительно благоприятный прогноз.
Заключение
Основываясь на полученных в настоящее время данных, касающихся этиологии и патогенеза коллагенозного колита, таким пациентам необходимо рекомендовать:
Прекратить прием НПВП
С учетом патофизиологии заболевания больным коллагенозным колитом показана терапия топическим противовоспалительным препаратом будесонидом и холестирамином (с симптоматическими целями).
Использованная литература:
1. Голофеевский В.Ю. Новое в диагностике, лечении и профилактике воспалительных заболеваний кишечника и рака органов пищеварения / По материалам Фальк-симпозиумов № 147 (Бирмингем) и № 149 (Берлин) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2005. - № 3 – 4. – С. 61 – 64.
2. Клинические рекомендации / Clinical guidelineswww.gastro-j.ru
В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.С. Трухманов, Т.Л. Лапина, Д.Н. Андреев, Е.К. Баранская, А.С. Тертычный, С.С. Пирогов, А.А. Шептулин, Д.И. Абдулганиева, Д.Т. Дичева, А.В. Заборовский, Н.Ю. Ивашкина, Н.В. Корочанская, А.В. Параскевова / Клинические рекомендации // Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эозинофильного эзофагита Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2018; 28(6) / Rus J Gastroenterol Hepatol Coloproctol 2018; 28(6)
3. Кайбышева В.О., Кашин С.В., Михалёва Л.М., Видяева Н.С., Куваев Р.О. и др. Эозинофильный эзофагит: Современный взгляд на проблему и собственные клинические наблюдения / Доказательная гастроэнтерология. 2019; 8(1): 58 – 83.
4. Каюрова М.С., Автономова Т.С. Эозинофильный колит // Медицина: Теория и практика, 2020. – Том 5, № 1.- С. 112 – 120. УДК: 616.34-002+57.083.32-053.2+616.155.35+616-056.25
5. Могильная Г.М., Дурлештер В.М., Могильная В.Л., Ковалёва Л.К., Дряева Л.Г. Микрокопические колиты: общность и различия // Кубанский научный медицинский вестник – 2019. – Т. 26, № 5. – С. 65 – 76.
6. Плотникова Е.Ю., Вологжанина Л.Г., Игумнова О.А., Колмогорова Т.О. Принципы лечения хронического эзофагита различной этиологии. 10.21518/2079-701X-2017-20-124-130
7. Садиков И.С., Мачрадзе Д.Ш., Хомерики С.Г. Особенности диагностики эозинофильного эзофагита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 114(2):52 – 59.
8. Шаповалова М. М., Дробышева Е. С., Овсянников Е. С. — Первичная гастроинтестинальная эозинофилия // Молодой ученый. — 2016. — № 26 (130). — С. 218-221. — URL: https://moluch.ru/archive/130/36121/
9. Шаповалова Н.С. Эозинофильный гастрит в структуре эозинофильных гастроинтестинальных нарушений (ЭГИН), биологическая терапия (Обзор). Медицина: теория и практика. 2019. – Т. 4, № 1. – С. 138 – 143.
10. Шептулин А.А. Лимфоцитарный и коллагенозный колит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 6. – С. 5 – 8.
Лечение проведено у 13 пациентов с микроскопическим колитом (7 – с коллагеновым и 6 – с лимфоцитарным), 1 пациент затем выбыл из исследования (Fine & Lee, 1998). Субсалицилат висмута в дозе 8 таблеток по 262 мг в день в течение 8 недель. Ответ на лечение коллагенозного и лимфоцитарного колита отмечался в среднем через 2 недели. У 11 из 12 пациентов исчезла диарея и существенно уменьшился объем стула. При гистологическом исследовании у 9 из 12 исчезли воспалительные изменения. У всех 7 пациентов с коллагенозным колитом коллагеновые волокна больше не обнаруживались. То есть применение препаратов висмута при микроскопическом колите на сегодняшний день оправдано.
Второе исследование (Fine, 1999) касалось 14 пациентов – 9 с коллагенозным колитом, 5 – с лимфоцитарным. Лечили 3 таблетками висмута салицилата по 262 мг в сутки в течение 8 недель. 7 больных получали лечение, 7 составили контрольную группу. У всех леченных отмечен эффект, в контрольной группе ни у кого не наступило улучшения. У всех 7 леченных отмечено уменьшение частоты стула и ее объема. При последующем перекрестном сравнении эффект висмута выявлен у 5 из 6 пациентов, один пациент (7-й) прекратил прием препарата из-за тошноты.
Механизм терапевтического эффекта препаратов висмута при микроскопическом колите может быть либо результатом его антибактериальной активности, либо проявлением его симптоматического действия. Данных пока недостаточно для окончательного заключения
Будесонид (Буденофальк)
Благодаря его специальной галеновой форме топический кортикостероид будесонид начинает высвобождаться после перорального приема только в подвздошной кишке. Из-за очень высокого накопления в СО и его хорошей способности связываться с рецепторами препарат оказывает эффективное местное действие. Из-за очень отчетливого эффекта первого прохождения через печень (инактивируется более 90% активного препарата) кортикостероид почти не попадает в системный кровоток.
Лекарственная форма Буденофалька представляет собой твердую желатиновую капсулу, растворимую в желудочном соке, которая содержит гастрорезистентные микросферические гранулы (пеллеты). Матрица содержит сахарное ядро. Высвобождение активаной судстанции из пеллет, покрытых эудрагитом, является рН-зависимым процессом и начинается в терминальном отделе подвздошной кишки при рН ≥ 6,4. Рациональным обоснованием применение будесонида с рН-зависимым высвобождением препарата служит высокая биодоступность действующего вещества в зоне лимфоцитарной инфильтрации и коллагеновых волокон.
В пяти пилотных исследованиях буденофальк применялся в суточной дозе 9 мг. Отменчен положительный эффект, который выразился в купировании симптомов водянистой диареи. Гистологичнеское исследование, проведенное в 2-х случаях, показало, что при коллагенозном колите коллагеновых волокон после лечения больше не обнаруживали (Janetschek & Bokmann, 1998). В более крупном исследовании (Tromm с соавт., 1999) показал отчетливое и статистиченски достоверное уменьшение коллагеновых волокон при применении будесонида.
Три плацебо контролируемые исследования с применением 9 мг будесонида в сутки в течение 6 – 8 недель выявил достоверную эффективность препарата. Применение препарата представляется высоко обоснованным при коллагенозном колите. Он одобрен в Дании, Финляндии, Великобритании, Ирландии, Испании и Швеции. Другие страны намерены следовать за ними в ближайшем будущем. Не определен еще вопрос о длительности лечения, о частоте рецидивирования процесса.
С большой осторожностью оценивается возможность применения преднизолона у больных микроскопическими колитами, в частности, коллагенозным колитом. Испытывали 50 мг преднизолона в сутки в течение 2 недель. Был получен некоторый эффект лишь у одного больного, выразившегося в уменьшении объема стула.
Новые направления терапии:
Использован штамм микроорганизмов E. Coli Nissle 1917. Получены первые положительные результаты, исследование продолжается. Не оправдало себя применение экстракта Boswellia serrata.
Еще более неопределенны представления о лечении лимфоцитарного колита.
ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОЦИТАРНОГО И КОЛЛАГЕНОВОГО КОЛИТА
Лечение строится по ступенчатому принципу с учетом в целом доброкачественного течения заболевания.
На первом этапе:
Отмена препаратов, которые могут иметь отношение к развитию заболевания, прежде всего НПВП.
Коррекция диеты с исключением продуктов, усиливающих диарею (например, кофе).
Симптоматические антидиарейные средства.
При остром начале заболевания полезны могут быть антибактериальные средства, в частности, метронидазол.
На втором этапе:
Если приведенные выше мероприятия не дают эффекта может быть добавлен холестирамин, который связывает желчные кислоты и бактериальные токсины в кишечнике, которые могут участвовать в патогенезе заболевания. Препарат назначается в дозе 4 г (1 пакетик) перед завтраком. При необходимости суточная доза холестирамина может быть увеличена до 12 г/сутки, добавляя его прием перед обедом и ужином.
Есть данные о пользе применения при ЛК и КК субсалицилата висмута, обладающего антидиарейным, противовоспалительным и антибактериальным действием. Препарат назначается в дозе 0,35 г 3 раза в день перед едой. Продолжительность курса – до 2 месяцев.
На третьем этапе:
При сохранении диареи назначают сульфасалазин (СС) или препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК). СС способствует возникновению частых и выраженных нежелательных эффектов, поэтому в настоящее время применяется все реже, уступив место 5-АСК в суточной дозе 1,5–3 г. При достижении в течение 1–2 месяцев клинического эффекта лечение продлевают еще на 2–3 месяца, постепенно снижая дозу препарата, вплоть до полной его отмены. В случае рецидива симптомов заболевания лечение возобновляется.
На четвертом этапе:
При значительной выраженности клинических симптомов заболевания и отсутствии эффекта от всех проводимых мероприятий назначаются кортикостероиды (КС). Начальная доза преднизолона составляет обычно 30–40 мг/сутки. Через 4–6 недель лечения при достижении ремиссии дозу постепенно снижают в течение 8 недель (на 5 мг в неделю) до установления поддерживающей дозы (5 – 10 мг/сутки) или полной отмены с переходом на препараты 5-АСК.
На пятом этапе:
У немногих пациентов с КК и ЛК, рефрактерных к лечению, клиническая и гистологическая ремиссия достигается благодаря оперативному выключению пассажа кала по кишечнику (наложение илеостомы). Это свидетельствует о том, что различные вещества, содержащиеся в просвете (содержимом) кишечника, играют, возможно, важную роль в развитии коллагенового колита.
При обсуждении на Фальк-симпозиумах A. Tromm (Хаттинген) рекомендовал при лечении микроскопических колитов использовать в стандартных дозах:
– НПВП
– Висмут
– Преднизолон
– Будесонид.
В порядке дискуссии поставлены вопросы о показаниях для поддерживающей терапии микроскопического колита, к выбору препаратов для поддерживающего лечения и выборе их доз.
Заключение:
Таким образом, многие вопросы, касающиеся нозологической самостоятельности, этиологии и патогенеза ЛК и КК, остаются пока недостаточно изученными. Однако, сравнительное мягкое в большинстве случаев течение заболевания, достаточно высокая эффективность лечения у таких пациентов обусловливают сравнительно благоприятный прогноз.
Заключение
Основываясь на полученных в настоящее время данных, касающихся этиологии и патогенеза коллагенозного колита, таким пациентам необходимо рекомендовать:
Прекратить прием НПВП
С учетом патофизиологии заболевания больным коллагенозным колитом показана терапия топическим противовоспалительным препаратом будесонидом и холестирамином (с симптоматическими целями).
Использованная литература:
1. Голофеевский В.Ю. Новое в диагностике, лечении и профилактике воспалительных заболеваний кишечника и рака органов пищеварения / По материалам Фальк-симпозиумов № 147 (Бирмингем) и № 149 (Берлин) // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2005. - № 3 – 4. – С. 61 – 64.
2. Клинические рекомендации / Clinical guidelineswww.gastro-j.ru
В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.С. Трухманов, Т.Л. Лапина, Д.Н. Андреев, Е.К. Баранская, А.С. Тертычный, С.С. Пирогов, А.А. Шептулин, Д.И. Абдулганиева, Д.Т. Дичева, А.В. Заборовский, Н.Ю. Ивашкина, Н.В. Корочанская, А.В. Параскевова / Клинические рекомендации // Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эозинофильного эзофагита Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2018; 28(6) / Rus J Gastroenterol Hepatol Coloproctol 2018; 28(6)
3. Кайбышева В.О., Кашин С.В., Михалёва Л.М., Видяева Н.С., Куваев Р.О. и др. Эозинофильный эзофагит: Современный взгляд на проблему и собственные клинические наблюдения / Доказательная гастроэнтерология. 2019; 8(1): 58 – 83.
4. Каюрова М.С., Автономова Т.С. Эозинофильный колит // Медицина: Теория и практика, 2020. – Том 5, № 1.- С. 112 – 120. УДК: 616.34-002+57.083.32-053.2+616.155.35+616-056.25
5. Могильная Г.М., Дурлештер В.М., Могильная В.Л., Ковалёва Л.К., Дряева Л.Г. Микрокопические колиты: общность и различия // Кубанский научный медицинский вестник – 2019. – Т. 26, № 5. – С. 65 – 76.
6. Плотникова Е.Ю., Вологжанина Л.Г., Игумнова О.А., Колмогорова Т.О. Принципы лечения хронического эзофагита различной этиологии. 10.21518/2079-701X-2017-20-124-130
7. Садиков И.С., Мачрадзе Д.Ш., Хомерики С.Г. Особенности диагностики эозинофильного эзофагита // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 114(2):52 – 59.
8. Шаповалова М. М., Дробышева Е. С., Овсянников Е. С. — Первичная гастроинтестинальная эозинофилия // Молодой ученый. — 2016. — № 26 (130). — С. 218-221. — URL: https://moluch.ru/archive/130/36121/
9. Шаповалова Н.С. Эозинофильный гастрит в структуре эозинофильных гастроинтестинальных нарушений (ЭГИН), биологическая терапия (Обзор). Медицина: теория и практика. 2019. – Т. 4, № 1. – С. 138 – 143.
10. Шептулин А.А. Лимфоцитарный и коллагенозный колит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 6. – С. 5 – 8.
