Аббревиатуры:
ГАМК – γ-аминомасляная кислота
ЭЭГ – электроэнцефалография
4V – fourth ventricle – четвертый желудочек
cpl – choroid plexus – сосудистые сплетения
CBH – cerebellar hemorrhage – Кровоизлияние в мозжечок
De – dentate – зубчатый
dPVL – diffuse noncystic periventricular leukomalacia – Диффузная некистозная перивентрикулярная лейкомаляция
EAAT4 – excitatory amino acid transporter 4 – возбуждающий переносчик аминокислот 4
EEG – electroencephalography – электроэнцефалография
EGL – external granular layer – наружный зернистый слой
GABA γ-aminobutyric acid – γ-аминомасляная кислота
GLAST – glutamate/aspartate transporter – переносчик глутамата/аспартата
IGL – internal granular layer – внутренний зернистый слой;
IZ – intermediate zone – промежуточная зона
ML – molecular layer – молекулярный слой
MRI – magnetic resonance imaging – магнитно-резонансная томография
NS – nonsignificant – Незначимый
OL – olive – олива
P-cells – Purkinje cells – клетки Пуркинье
PCL – Purkinje cell layer – клеточный слой Пуркинье;
PHI – periventricular hemorrhagic infarction – перивентрикулярный геморрагический инфаркт
Pn – postnatal – послеродовой
RL – rhombic lip – ромбическая губа
Shh – Sonic hedgehog – звуковой ежик
VZ – ventricular zone – желудочковая зона
WM – white matter – белое вещество

Абстракт

Аномалия мозга у выживших недоношенных детей связана с огромным количеством нарушений развития нервной системы, проявляющихся главным образом когнитивными, поведенческими нарушениями, дефицитом внимания и социализации, чаще всего с относительно умеренным двигательным дефицитом. Наиболее признанной способствующей невропатологией является повреждение белого вещества головного мозга. Тезис этого обзора заключается в том, что приобретенная аномалия мозжечка является относительно менее признанной, но, вероятно, важной причиной нарушения развития нервной системы у маленьких недоношенных детей. Заболевание мозжечка может быть в первую очередь деструктивным (например, кровоизлияние, инфаркт) или преимущественно недоразвитым. Последнее, по-видимому, особенно распространено и связано с особой уязвимостью мозжечка маленького недоношенного ребенка. Центральное место в этой уязвимости занимают необычайно быстрые и сложные события развития, происходящие в мозжечке. Нарушение развития может быть вызвано либо прямыми неблагоприятными воздействиями на мозжечок, особенно характерный преходящий внешний зернистый слой, либо непрямыми дистанционными транссинаптическими эффектами. В этом обзоре описываются увлекательные детали развития мозжечка с акцентом на события в преждевременном периоде, основные типы аномалий мозжечка, приобретенные в течение преждевременного периода, их вероятные механизмы возникновения и новое понимание связи болезни мозжечка в раннем возрасте с последующим когнитивным/поведенческим/внимательным/социализационным дефицитом.

Ключевые слова

Premature infants, cerebellum, injury, underdevelopment, external granule cells, clinical sequelae (недоношенные дети, мозжечок, травма, недоразвитие, наружные гранулярные клетки, клинические последствия)

Аномалия мозга у выживших недоношенных детей проявляется огромным количеством нарушений развития нервной системы. Эта инвалидность состоит из значительного когнитивного, поведенческого, внимательного и социализационного дефицита примерно от 25% до 50% и серьезного двигательного дефицита (т.е. церебрального паралича) от 5% до 10% [1–7]. Таким образом, примечательно, что, вопреки многим работам, основной последующий неврологический синдром у подавляющего большинства недоношенных детей связан с когнитивным дефицитом без серьезных двигательных нарушений.
Общий масштаб этой проблемы нарушения развития нервной системы связан с большим числом пострадавших младенцев. Таким образом, в Соединенных Штатах ежегодно рождается около 63 000 младенцев с массой тела при рождении <1500 г (очень низкая масса тела при рождении) [8]. На эту группу приходится 1,5% всех живорождений, и эта доля постепенно увеличивалась в течение последнего десятилетия. При нынешних показателях выживаемости примерно в 90% ежегодное число новых случаев значительных когнитивных нарушений составляет не менее 10.000–20.000, а число младенцев с церебральным параличом приближается к 5000. Особое значение в этом контексте имеет растущее число младенцев с крайне низкой массой тела при рождении, в том числе тех, кто родился между 24 и 28 неделями беременности, т.е. на стыке второго и третьего триместров беременности. Из-за резкого увеличения выживаемости этих младенцев (50–70%) и показателей инвалидности более 50% в большинстве серий их вклад в общее бремя нарушений развития нервной системы увеличивается [4, 9–14].

Невропатология аномалии головного мозга у выживших недоношенных детей включает в себя как белое вещество, так и заболевание серого вещества [7]. На протяжении десятилетий считалось, что основное нарушение связано с белым веществом головного мозга. Действительно, перивентрикулярная лейкомаляция, в первую очередь негеморрагическое поражение белого вещества головного мозга, встречается в разной степени примерно у 50% младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Крупное геморрагическое поражение, то есть внутрижелудочковое кровоизлияние в зародышевый матрикс, встречается количественно реже (примерно 20%), а клинически наиболее важная разновидность внутрижелудочкового кровоизлияния, связанная с перивентрикулярным геморрагическим инфарктом, встречается еще реже (примерно 5%). Однако у самых маленьких младенцев (например, <750 г веса при рождении) этот тяжелый тип внутрижелудочкового кровоизлияния встречается чаще, с частотой 20% и более [15, 16]. Более того, у этих очень незрелых младенцев становятся заметными другие поражения, например, кровоизлияние в мозжечок (см. далее). В последние годы было показано, что у недоношенных детей часто встречается разнообразный спектр нейронных/аксональных нарушений, связанных с таламусом, базальными ганглиями и корой головного мозга, обычно, хотя и не исключительно, в связи с перивентрикулярной лейкомаляцией [7]. В настоящее время очевидно, что дополнительным и клинически важным компонентом этой нейронно-аксональной констелляции является участие мозжечка и ядер мозжечка в стволе мозга (т.е. основание моста и нижние оливарные ядра).
Таким образом, основное внимание в этом обзоре уделяется аномалиям мозжечка у недоношенных детей, особенно у детей с чрезвычайно низкой массой тела при рождении. В обсуждении будут подчеркнуты мозжечковые расстройства, характерные для недоношенных и приобретенные в период недоношенности, и, конечно же, не будут включены дисгенетические, инфекционные и другие поражения мозжечка, наблюдаемые у младенцев любого гестационного возраста.

Основные темы этого обзора будут заключаться в том, что мозжечок:
(1) является необычайно быстро развивающейся структурой в течение недоношенного периода,
(2) из-за этой скорости развития он уязвим для множественных травм, которым подвергается недоношенный ребенок, и
(3) из-за этой уязвимости он поддерживает отличительные структурные аномалии, которые, вероятно, будут иметь большое клиническое значение.

Далее я сначала рассматриваю развитие мозжечка с акцентом на события, происходящие в преждевременном периоде, затем основные аномалии мозжечка, приобретенные на этой стадии созревания, и, наконец, вероятные более поздние клинические корреляты.

Развитие мозжечка
Общий рост

С 24 до 40 недель беременности мозжечок претерпевает темпы роста, почти не имеющие аналогов в других частях мозга. При оценке in vivo с помощью 3-мерного объемного ультразвука объем мозжечка увеличивается в 5 раз с 24 недель до 40 недель после зачатия (рис. 1) [17]. При оценке in vivo с помощью 3-мерной объемной магнитно-резонансной томографии (МРТ) объем мозжечка увеличивается примерно в 3,5 раза с 28 до 40 недель после зачатия [18]. Десятилетия назад скорость роста мозжечка в этот период развития человеческого мозга была описана посмертно с точки зрения увеличения веса и содержания ДНК Доббингом и его коллегами [19–21], а также многими другими [22]. Структура также показывает экспоненциальный рост слоистости в этот период (рис. 2), и, как следствие, площадь поверхности коры мозжечка увеличивается более чем в 30 раз (с 448 мм 2 до 15.200 мм²) от 24 недель беременности до срока [22].

Рисунок 1. Объем мозжечка в зависимости от гестационного возраста. Три кривые представляют собой значения 5-го, 50-го и 95-го процентилей объема мозжечка, полученные с помощью 3-мерного объемного ультразвукового исследования. Данные получены из 231 исследования плодов от 20 до 40 недель беременности и выражены в процентах от объема мозжечка на 40 неделе беременности. Значение 100% – это значение 50-го процентиля на 40 неделе беременности (абсолютное значение, 17,6 мл). Обратите внимание на резкое увеличение объема мозжечка с 24 до 40 недель беременности.
ИСТОЧНИК: Адаптировано из Ultrasound Med Biol. 2000;26(6):981–988 [17].

Гистогенетические/цитогенетические события

Основные гистогенетические и цитогенетические проявления развития мозжечка человека дают основания для общих измерений, описанных выше (табл. 1). До 20 недель самые ранние события происходят в первый месяц и включают развитие мозжечковых зачатков и связанных с ними понтинных структур из рострального заднего мозга под действием организатора перешейка на границе среднего и заднего мозга [24, 25]. Основные начальные события в развитии мозжечка как такового связаны с созданием 2 пролиферативных зон (рис. 3; Таблица 1) [23 – 27]. Первым из них является дорсомедиальная желудочковая зона, которая дает начало радиальной миграции интернейронам глубоких (крышечных) ядер и клеткам Пуркинье. Нейроны, происходящие из желудочковой зоны, являются γ-аминомасляной кислотой (GABA γ-aminobutyric acid – ГАМК) эргическими. Желудочковая зона позже дает начало другим ГАМК-ергическим нейронам, то есть клеткам Гольджи внутреннего зернистого слоя и корзиночным и звездчатым клеткам молекулярного слоя. Вторая пролиферативная зона – дорсолатеральная субвентрикулярная зона ромбической губы (рис. 3). Нейроны, происходящие из ромбической губы, являются глутаматергическими, а нейроны находятся в верхней части ромбическая губа дает начало гранулярным клеткам-предшественникам и некоторым нейронам глубоких ядер. Предшественники гранулярных клеток первоначально мигрируют по касательной по поверхности мозжечка, образуя внешний зернистый слой (рис. 4). В связи с этим следует отметить, что в месте их происхождения в ромбической губе предшественники нейронов имеют близкий доступ к поверхности мозжечка, потому что пиальная и желудочковая поверхности почти расположены (рис. 3). Позже клетки внешнего зернистого слоя мигрируют радиально внутрь вдоль радиальных глиальных волокон Бергмана, образуя плотный внутренний зернистый слой (см. Далее). Кроме того, предшественники ромбической губы дают начало проекционным (глутаматергическим) нейронам глубоких ядер [28]. Эти клетки сначала мигрируют по касательной под поверхностью пиала, а затем мигрируют в глубокие ядра (рис. 3). Предшественники в нижней части ромбической губы также мигрируют тангенциально, здесь вдоль вентролатеральной поверхности моста и рострального продолговатого мозга, образуя понтинные ядра (базис понтис) и нижние оливарные ядра, критические ядра мозжечка. Последние 2 позже обеспечивают решающий возбуждающий афферентный вход в мозжечок, первый через мшистые волокна к внутренним гранулярным клеткам, а второй через восходящие волокна к клеткам Пуркинье (см. Далее).

Рисунок 2. Рост поверхности мозжечка от 24 до 40 недель. Рисунки были выполнены в среднесагиттальной плоскости. Обратите внимание на необычайное увеличение площади поверхности мозжечка с 24 до 40 недель, связанное в первую очередь с увеличением шелушения, но также и с увеличением общего роста мозжечка.
ИСТОЧНИК: Адаптировано из J
Comp Neurol. 1970;139(4):473–500 [23].

Рисунок 3. Две пролиферативные зоны в развитии мозжечка. Поперечный разрез ромбового мозга примерно на 14 неделе беременности. Обратите внимание на дорсально расположенную желудочковую зону (VZ – ventricular zone, синий) и дорсолатерально расположенную ромбическую губу (RL – rhombic lip, красный). Стрелки указывают направления миграции. VZ дает начало интернейронам глубоких ядер, например зубчатых (De – dentate), и клеткам Purkinje (Пуркинье). RL состоит из 2 частей, разделенных сосудистым сплетением (cpl – choroid plexus) четвертого желудочка (4V – fourth ventricle); верхняя часть дает начало гранулярным клеткам-предшественникам наружного зернистого слоя (EGL – external granular layer) и проекционным нейронам глубоких ядер, а нижняя часть дает начало нейронам базиса pontis и нижней оливы (OL – olive).
SOURCE: Adapted from Brain Res. 1973;62(1):1–35 [26].

Рисунок 4. Основные события в гистогенезе мозжечка в 4 основных временных промежутках от 9 недель беременности до 7 месяцев после родов (pn – postnatal). 2 зоны пролиферации – это зона желудочков (VZ) и слой наружных гранулярных клеток (EGL). Стрелками обозначены три направления миграции: радиально от VZ, тангенциально над поверхностью мозжечка с образованием EGL, а затем внутрь с образованием внутреннего зернистого слоя (EGL). Пролиферация во внешней половине EGL находится под положительным контролем звукового ежика (Shh – Sonic hedgehog), секретируемого клетками Пуркинье (P-cells – Purkinje cells). Отмечают заметно активную пролиферацию и миграцию гранулярных клеток-предшественников EGL в период невынашивания. Не показано заметное увеличение размера молекулярного слоя (ML – molecular layer) в постнатальном периоде.
De – dentate – зубчатый
IZ – intermediate zone – промежуточная зона
Pn – postnatal – послеродовой
WM – white matter – белое вещество.
SOURCE: Adapted from J Comp Neurol. 1970;139(4):473–500²³; Brain Res. 1973;62(1):1–35²⁶; and J Neurol. 2003;250(9):1025–1036.²⁴

Таблица 1. Основные особенности развития мозжечка человека
ИСТОЧНИК: Адаптировано из J Comp Neurol.1970;139(4):473–500 [23]; J Neurol.2003;250(9):1025–1036 [24]; Мозговой рес. 1973;62(1):1–35 [26]; и нейробиолог. 2008;14(1):91–100 [27].

С 20 по 30 неделю развитие мозжечка ускоряется. Это ускорение проявляется в заметном увеличении поверхностного слоения (рис. 2).^22,23,26 На микроскопическом уровне внешний зернистый слой достигает своей пиковой толщины к 25 неделям, толщиной примерно от 6 до 9 клеток и обладает высокой пролиферативностью. Последний вывод частично основан на суправитальных ауторадиографических исследованиях, выполненных Rakic and Sidman [23]. Пролиферация во внешнем зернистом слое происходит главным образом во внешней половине, и, таким образом, эти быстро размножающиеся клетки подвергаются непосредственному воздействию спинномозговой жидкости (рис. 4; см. далее) [23, 27]. Пролиферация предшественников нейронов внешнего зернистого слоя находится под мощным положительным контролем Sonic hedgehog, который секретируется дифференцирующимися клетками Пуркинье (рис. 4) [27].
С 30 до 40 недель рост и дифференцировка мозжечка продолжаются на пике (рис. 4) [19, 20, 22–25]. Действительно, пролиферация гранулярных клеток-предшественников внешнего зернистого слоя (с последующей миграцией внутрь с образованием внутреннего зернистого слоя) на сегодняшний день является доминирующей клеточной детерминантой роста мозжечка. В течение этого периода, поскольку внешний зернистый слой сохраняет свою вертикальную толщину практически постоянной, но расширяется по горизонтали, чтобы приспособиться к более чем 30-кратному увеличению площади поверхности полушария, увеличение числа клеток должно быть чрезвычайным.
Важность этой пролиферативной фазы для конечного роста мозжечка, пожалуй, лучше всего понять, учитывая, что во взрослом мозжечке общее количество гранулярных клеток составляет более 95% всех нейронов в структуре [29]. Действительно, соотношение клеток Пуркинье к гранулярным клеткам составляет 1:3300, а зубчатых ядерных клеток к гранулярным клеткам – 1:21.000. Более того, количество гранулярных клеток в зрелом мозжечке, примерно 10^{на 11}, превышает общее количество нейронов во всей коре головного мозга в 4 раза и общее количество всех нейронов в организме человека в совокупности. Таким образом, происходящее на поверхности мозжечка во время преждевременного периода, особенно на границе второго и третьего триместров беременности, является чрезвычайно важной серией событий, необходимых для структурной и функциональной целостности мозжечка. Мало того, что клетки-предшественники гранул должны размножаться и мигрировать внутрь, но на пути через молекулярный слой к их окончательному размещению во внутреннем зернистом слое они вступают в критические первоначальные контакты, чтобы установить мозжечковую схему. Таким образом, до миграции гранулярных клеток дендриты клеток Пуркинье начали развиваться в молекулярном слое. Во время миграции через молекулярный слой, управляемый радиальными глиальными волокнами Bergmann, гранулярные клетки расширяют горизонтальные параллельные волокна, которые контактируют с дендритами клеток Пуркинье. Самые глубокие параллельные волокна происходят от первых мигрирующих гранулярных клеток, а те, которые находятся ближе всего к поверхности, от последних [26]. Вскоре после их прибытия во внутренний зернистый слой эти клетки контактируют с мшистыми волокнами, поступающими из моста.
После 40 недель беременности рост мозжечка замедляется, и внешний зернистый слой постепенно рассеивается (рис. 4). Тем не менее, это замедление не является резким, и истонченный внешний зернистый слой очевиден в течение первого постнатального года. В течение этого периода активна дифференцировка нейронов по всей коре мозжечка, и аксональный вход (через нижнюю ножку мозжечка [лазающие волокна] из дорсального спиноцеребеллярного, вестибулоцеребеллярного и оливоцеребеллярного трактов, а также через среднюю ножку мозжечка [мшистые волокна] из понтинных ядер) и выход (из ядер крыши) увеличиваются. Таким образом, неудивительно, что в первый постнатальный год по мере рассеивания внешнего зернистого слоя внутренний слой гранулярных клеток продолжает увеличиваться в размерах, и с сопутствующим развитием аксонов гранулярных клеток, то есть параллельных волокон, и дендритов клеток Пуркинье молекулярный слой увеличивается в несколько раз [22]. В самом деле, события, происходившие в преждевременный период, необходимы для наступления этого последующего созревания.

Аномалии мозжечка недоношенных
Аномалии мозжечка, приобретенные в течение преждевременного периода и приводящие к структурному дефициту мозжечка при последующем наблюдении, включают расстройства, которые, по-видимому, являются в первую очередь деструктивными или в первую очередь нарушенными в развитии (недоразвитие; Таблица 2). Весьма вероятно, что между этими 2 категориями есть совпадение, но в настоящее время различие кажется наиболее рациональным. Явные деструктивные нарушения носят геморрагический или ишемический характер. Расстройства, характеризующиеся недоразвитием, вероятно, встречаются гораздо чаще и связаны в первую очередь либо с прямым воздействием на мозжечок и релейные ядра, либо с отдаленными трофическими эффектами (см. Далее).

Деструктивные поражения мозжечка
Кровоизлияние
Мозжечковое кровоизлияние является наиболее изученным деструктивным поражением мозжечка недоношенных. В нескольких отчетах использовалась ультразвуковая визуализация через заднелатеральный родничок («сосцевидное окно») или МРТ, чтобы показать, что кровоизлияние в мозжечок у недоношенных детей встречается чаще, чем ранее выявлялось при ультразвуковой визуализации через передний родничок [30–33]. Причем заболеваемость разительно зависит от степени недоношенности. Так, за последние 3 года исследования (2000–2002 гг.) самой большой зарегистрированной серии заболеваемость у младенцев <750 г массы тела при рождении составила 17%, а у детей >750–1499 г – только 2% [32].
Кровоизлияние в мозжечок обычно одностороннее, полушарное по локализации (71%) и связано с ультразвуково обнаруживаемыми супратенториальными поражениями, в первую очередь внутрижелудочковым кровоизлиянием (77%). Кровоизлияния сопровождаются атрофией мозжечка, обнаруживаемой примерно через 2 месяца, у 37%; aтрофия является очаговой при односторонних поражениях и более генерализованной в меньшинстве двусторонних кровоизлияний. Примечательно, что было определено уменьшение контралатерального объема головного мозга, которое может отражать нарушение отдаленных транссинаптических трофических эффектов (см. ниже).
Рассмотрено вероятное происхождение и патогенез мозжечкового кровоизлияния [7]. Общие очаговые односторонние поражения полушария могут возникать во внешнем зернистом слое, зародышевом матриксе, тогда как менее распространенные червячные кровоизлияния могут возникать в остаточном зародышевом матриксе желудочковой зоны в крыше четвертого желудочка. Этиология, вероятно, многофакторная, как при супратенториальном зародышевом матриксно-внутрижелудочковом кровоизлиянии [7]. Факторы кровообращения, связанные с нарушением цереброваскулярной ауторегуляции, большим открытым артериальным протоком и другими параметрами нарушенного мозгового кровообращения, по-видимому, важны в патогенезе, как и при супратенториальном внутрижелудочковом кровоизлиянии в зародышевый матрикс [7, 32].

Инфаркт
Инфаркт мозжечка является признанным осложнением недоношенности, особенно крайней недоношенности. Mercuri and colleagues первоначально описали 9 случаев очаговой односторонней атрофии мозжечка, очевидной на МРТ, среди 73 недоношенных детей от нескольких месяцев до нескольких лет после рождения; при рождении пораженные младенцы весили от 600 до 1200 г. [34]. Хотя несколько младенцев были изучены в первый постнатальный год, не было зарегистрировано никаких очевидных доказательств предшествующего кровотечения. Авторы предложили разумное предположение, что поражения представляют собой инфаркт, и, таким образом, от 10% до 15% этой относительно неотобранной популяции преждевременно родившихся были затронуты.
В серии последующих основополагающих отчетов Johnsen, Bodensteiner, and colleagues описана высокая частота МРТ-доказательств потери паренхимы мозжечка в выбранной популяции бывших недоношенных детей, то есть детей с церебральным параличом, вес которых при рождении составлял <1000 г, а гестационный возраст <28 недель [35–38]. В последней серии таких детей (n = 50) 64% имели МРТ-данные о потере мозжечковой паренхимы. Из них вовлеченные локусы (т.е. двусторонние нижние примерно в 60% и фокальные/односторонние в 10%) предполагали сосудистые распределения, особенно с участием нижних мозжечковых артерий [38]. Хотя явных доказательств ишемических событий найти не удалось, сканирование проводилось через несколько лет после неонатального периода. Почти неизменная связь поражений мозжечка с супратенториальным повреждением белого вещества, то есть кистозной перивентрикулярной лейкомаляцией и/или потерей объема белого вещества головного мозга, повысила вероятность того, что патогенез поражений мозжечка и головного мозга сходен. Связь повреждения белого вещества головного мозга с ишемией и инфекцией/воспалением была рассмотрена в другом месте [7, 39]. Таким образом, возможно, что, по крайней мере, некоторые из этих случаев были связаны с генерализованным ишемическим инсультом или инсультамими, скорее, чем с окклюзионным событием сосудов. Наконец, вероятность того, что младенцы с этим комбинированным поражением мозжечка и головного мозга представляют собой тяжелый конец спектра деструктивного заболевания паренхимы мозжечка, подсказывается тяжестью клинических признаков, то есть тяжелым смешанным спастико-дистонически-атаксическим церебральным параличом (100%), микроцефалией (63%), эпилепсией (42%) и умственной отсталостью (68%). Последующее наблюдение двусторонне малого мозжечка может отражать первоначальное деструктивное ишемическое событие, за которым следует недоразвитие мозжечка, как описано в следующем разделе.
Связь двусторонней потери мозжечковой паренхимы, обсуждаемой в этом контексте, с недоразвитием мозжечка, обсуждаемой ниже, является важной темой для будущих исследований. Наиболее критически необходим масштабный проспективный анализ с первых дней жизни с акцентом на мозжечок, который в деталях сопоставим с обычным акцентом на супратенториальные структуры. Такой подход необходим для выяснения эволюции и механизмов, а также для разграничения относительных ролей деструктивных и дисматурационных влияний.

Недоразвитие мозжечка
Недоразвитие мозжечка, не связанное с явным деструктивным заболеванием паренхимы в результате кровоизлияния или инфаркта, может представлять собой наиболее распространенный тип аномалии мозжечка недоношенного ребенка (таблица 2). Значительная распространенность этой аномалии была проиллюстрирована многочисленными нейровизуализационными исследованиями, главным образом МРТ, проводимыми, как правило, либо через несколько недель в эквивалентном возрасте, либо через месяцы или годы [18, 40–50]. Поражение мозжечка чаще всего состояло из двустороннего, как правило, симметричного дефицита объемов полушария мозжечка (рис. 5). Аномалия наиболее характерна для младенцев в гестационном возрасте от 24 до 32 недель, как правило, со средним значением от 26 до 28 недель. В самой большой зарегистрированной серии (n = 75) снижение объема мозжечка в эквивалентном сроке возрасте коррелировало с уменьшением гестационного возраста [18]. Очевидна сильная связь недоразвития мозжечка с супратенториальными поражениями, особенно перивентрикулярной лейкомаляцией и внутрижелудочковым кровоизлиянием, а также с данными МРТ о гемосидерине на поверхности мозжечка (см. Ниже). Эти результаты открывают важные возможности относительно механизма недоразвития мозжечка, как обсуждается ниже.

Рисунок 5. Недоразвитие мозжечка, о чем свидетельствует магнитно-резонансная томография в возрасте 7 месяцев у младенца, родившегося на 29 неделе гестации. Сагиттальное изображение (А) показывает заметно маленькую червь и мост ниже наклонного тентория. Корональное изображение (B) показывает небольшие полушария мозжечка непосредственно под тенторием.
ИСТОЧНИК: Воспроизведено с разрешения AJNR Am J Neuroradiol. 2005;26(7):1659–1667 [44].

Невропатологическую основу уменьшения объема мозжечка еще предстоит выяснить. Крупнейшее аутопсийное исследование современных недоношенных детей (n = 41) включало младенцев со средним гестационным возрастом около 32 недель, то есть сразу после периода наибольшей уязвимости мозжечка [51]. Потеря нейронов была отмечена в зубчатом ядре, коре мозжечка или релейных ядрах мозжечка ствола мозга, базисном понтисе и нижней оливе только у 5–15% младенцев [51]. Однако потеря нейронов была в основном ограничена теми младенцами с перивентрикулярной лейкомаляцией (n = 17), у которых дефицит нейронов наблюдался у 25–30% младенцев. Точно так же глиоз в этих структурах был более распространен при наличии перивентрикулярной лейкомаляции, и в этой группе заболеваемость составляла 43% в зубчатой ткани, 29% в коре мозжечка, 100% в базисном понтисе и 92% – в нижней оливке. Патологические результаты могут быть вторичными по отношению к прямым инсультам или трофическому эффекту, или и тому, и другому (см. Ниже). Самое главное, что специфических исследований наружного зернистого слоя, количественного изучения слоев коры мозжечка или более детального механистического исследования (например, каспазы или другого окрашивания для апоптоза) не проводилось. Необходимо более детальное нейропатологическое исследование цитологических характеристик мозжечка недоношенного ребенка.

Механизмы
Наиболее правдоподобными представляются два широких механизма, объясняющих нарушение развития мозжечка после преждевременных родов (табл. 2). Первый из них включает в себя прямое воздействие на быстро растущий мозжечок, а второе – отдаленные эффекты, действующие через измененные трофические транссинаптические взаимодействия. Хотя эти механизмы не являются взаимоисключающими и действительно могут действовать одновременно, они для ясности будут обсуждаться отдельно.

Прямые эффекты
Более 3 десятилетий назад Dobbing and coworkers постулировали, что структуры мозга, претерпевающие наиболее быстрый рост (т.е. во время «скачка роста»), наиболее уязвимы к негативным последствиям инсультов [19, 52]. Мозжечок считался особенно уязвимым у развивающегося животного из-за его очень быстрого роста во время периода, сравнимого с перинатальным человеческим. Концепция особой уязвимости мозжечка во время фазы его быстрого роста была задокументирована в конце 1960-х и начале 1970-х годов в экспериментальных моделях недоедания, воздействия глюкокортикоидов и рентгеновского облучения [19, 20, 52–54]. Основным оцениваемым результатом было снижение содержания ДНК, свидетельствующее об уменьшении количества клеток. Воздействие глюкокортикоидов и недоедание могут играть важную роль в развитии недоношенного ребенка (см. ниже).

Продукты крови, гемосидерин
Возможность того, что недоразвитие мозжечка у недоношенных детей может быть связано с неблагоприятным воздействием продуктов крови, была поднята главным образом наблюдениями Messerschmidt and coworkers, которые описали тяжелый конец спектра приобретенной недостаточности роста мозжечка [44, 49, 50]. В их серии из 35 младенцев (средний гестационный возраст 27 недель; средний вес при рождении 900 г) после первоначально нормального ультразвукового исследования мозжечка в первую неделю жизни последующее УЗИ, а затем МРТ выявили постепенный дефицит объема без каких-либо видимых повреждений в течение последующих недель (рис. 6). Мост и мозговое вещество также были обнаружены небольшими впоследствии. Используя последовательности МРТ, оптимальные для выявления гемосидерина, они идентифицировали инфратенториальное отложение гемосидерина у 70% младенцев [50]. Отложения были особенно заметны на поверхности мозжечка, но также отмечались на поверхности ствола мозга и в области четвертого желудочка (рис. 6). Гемосидерин в задней черепной ямке передавал чувствительность 0,70 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,48–0,86) и специфичность 0,95 (ДИ, 0,84–0,99) с положительной прогностической ценностью 0,88 и отрицательной прогностической ценностью 0,87 для недоразвития мозжечка [50]. Почти у всех младенцев наблюдалось внутрижелудочковое кровоизлияние, а у 69% была постгеморрагическая гидроцефалия. В других отчетах, которые включали менее тяжелую часть спектра недоразвития мозжечка, внутрижелудочковое кровоизлияние наблюдалось только у меньшинства младенцев и, как изолированный фактор, не было четко коррелировано с объемом мозжечка [18, 45, 46]. Однако важно признать, что субарахноидальное кровоизлияние при отсутствии внутрижелудочкового кровоизлияния часто встречается у недоношенных детей [7]. Действительно, в одной старшей серии недоношенных детей, изученных с помощью компьютерной томографии (КТ) после обнаружения кровавой спинномозговой жидкости при люмбальной пункции, у 29% было субарахноидальное кровоизлияние без признаков внутрижелудочкового кровоизлияния 7 (еще у 63% было внутрижелудочковое кровоизлияние с сопутствующей субарахноидальной кровью). Таким образом, наличие продуктов крови в спинномозговой жидкости недоношенных детей не редкость даже при отсутствии явного внутрижелудочкового кровоизлияния.

Рисунок 6. Недоразвитие мозжечка и отложение гемосидерина с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) у доношенного новорожденного. Сагиттальная Т2-взвешенная МРТ (А) 13-недельного ребенка, родившегося на 26 неделе беременности, показывает маленький червь, увеличенный четвертый желудочек, уменьшенные размеры ствола мозга и наклонный тенторий; отложение гемосидерина проявляется на поверхности моста и слизистой оболочки четвертого желудочка (черные стрелки). Горизонтальная МРТ (В) показывает уменьшенный объем полушарий мозжечка с отложением гемосидерина в обоих полушариях (черные стрелки).
ИСТОЧНИК: Воспроизведено с разрешения Eur J Paediatr Neurol. 2008;12(6):455–460 [50].

Связь между отложением гемосидерина и атрофией мозжечка хорошо задокументирована у взрослых [55, 56]. При субарахноидальном кровоизлиянии отложения гемосидерина, а также негемового железа откладываются особенно над поверхностью мозжечка, и инфильтрация коры мозжечка особенно сильна [56]. Склонность к коре мозжечка и стволу мозга может быть частично связана с характером потока спинномозговой жидкости. Во взрослом мозге нарушенными клеточными структурами являются аксоны в молекулярном слое и клетки Пуркинье. Связанное с этим явление, вероятно, объясняет неожиданную последующую атрофию мозжечка, описанную у детей с черепно-мозговой травмой [57]. Аналогичным образом, у недоношенных детей старшего возраста с постгеморрагической гидроцефалией при вскрытии были обнаружены субарахноидальные продукты крови на поверхности мозжечка, ферритин-положительная глия в молекулярном слое и потеря клеток Пуркинье и нижних оливарных нейронов [58]. Необходимы исследования маленьких недоношенных детей на стыке второго и третьего триместров беременности.
Тем не менее, взятые вместе, данные повышают вероятность того, что ключевыми мишенями для неблагоприятного воздействия крови на поверхность мозжечка маленького недоношенного ребенка являются гранулярные клетки-предшественники внешнего зернистого слоя. Пролиферирующие клетки наружного зернистого слоя располагаются непосредственно на границе раздела с субарахноидальным пространством (см. рис. 4). Нарушение выживаемости или пролиферации, или того и другого, этих клеток может привести к недоразвитию мозжечка, о чем свидетельствует МРТ. Воздействие на внешний зернистый слой приведет не только к недостаточной генерации внутренних гранулярных клеток, но и к нарушению гранулярного возбуждающего входа в клетки Пуркинье и другие клетки молекулярного слоя. Результатом будет недостаточное развитие всего спектра мозжечковых схем (рис. 7).

Механизмы нарушения внешнего зернистого слоя в контексте осаждения гемосидерина почти наверняка связаны с образованием свободных радикалов, особенно активных форм кислорода. Гемосидерин получают из крови следующими последовательными стадиями: гемолиз эритроцитов, образование гема, превращение гема в свободное железо (и биливердин, окись углерода) гемоксигеназой и образование ферритина, а затем гемосидерина [59]. Cвободное железо токсично, потому что оно приводит к образованию активных форм кислорода, особенно гидроксильного радикала, в результате реакции Fenton [7]. В одном взрослом исследовании мозга с отложениями гемосидерина свободное железо было увеличено в 2,5 раза в коре мозжечка и в 14,5 раза в мозговом веществе [56]. В экспериментальных моделях внутрикорковые инъекции свободного железа приводят к продуктам перекисного окисления липидов и эпилептогенным некротическим очагам [60– 62]. Кроме того, гемосидерин, хотя и является аккумулирующей формой железа, может также высвобождать железо из своего белкового матрикса [56]. Центральная нервная система имеет ограниченную способность выделять железо, и, таким образом, накопленное железо может оказывать хроническое вредное воздействие. Примечательно, что исследования спинномозговой жидкости младенцев с постгеморрагической гидроцефалией показывают сохранение обильных количеств небелкового железа в течение нескольких недель после внутрижелудочкового кровоизлияния [63].

Рисунок 7. Вероятные механизмы, с помощью которых прямое неблагоприятное воздействие на внешний слой гранулярных клеток приводит к уменьшению объемного развития мозжечка и понтинных и оливарных ядер. Подробности см. в тексте.
Другие механизмы могут способствовать мозжечковому нарушению с субарахноидальной кровью. Таким образом, нейропатологические исследования субарахноидального кровоизлияния в мозжечок у недоношенных новорожденных показывают снижение переносчиков глутамата, возбуждающего переносчика аминокислот 4 (EAAT4 – excitatory amino acid transporter 4) в дендритах клеток Пуркинье и переносчика глутамата/аспартата (GLAST – glutamate/aspartate transporter) в глии Bergmann [64]. Последствия этих 2 нарушений переносчика могут привести к увеличению внеклеточного глутамата и эксайтотоксической гибели клеток Пуркинье. Кроме того, было показано, что субарахноидальная кровь у поросят приводит к усилению сосудосуживающих реакций пиала и, следовательно, к локальной ишемии на поверхности мозжечка [65].

Гипоксия-ишемия и инфекция/воспаление
Возможная связь недоразвития мозжечка с гипоксией-ишемией или инфекцией/воспалением, или и тем, и другим, предполагает сильная корреляция in vivo аномалии мозжечка с перивентрикулярной лейкомаляцией, продемонстрированной МРТ [18, 41, 43, 45–47]. Как отмечалось ранее, потеря нейронов или глиоз или и то, и другое в мозжечке были отмечены при патологоанатомическом исследовании почти исключительно у недоношенных детей с перивентрикулярной лейкомаляцией.⁵¹ Эти корреляции повышают вероятность того, что недоразвитие мозжечка может быть вторичным по отношению к действию одного или нескольких патогенетических инсультов, действующих при перивентрикулярной лейкомаляции, то есть гипоксии-ишемии и инфекции/воспаления [7]. В этом контексте следует отметить, что существует достаточно экспериментальных доказательств того, что либо гипоксия-ишемия, либо инфекция/воспаление могут привести к пагубным последствиям для развивающегося мозжечка [66–68].

Что касается гипоксии-ишемии, то в исследованиях плода овец на ранних сроках беременности, когда мозжечок содержит внешний зернистый слой, примерно сопоставимый с таковым у младенца человека на границе второго и третьего триместров, гипоксемия (вызванная ограничением маточно-плацентарного кровотока) привела к снижению митотических клеток во внешнем зернистом слое на 25% и увеличению пикнотических (апоптотехнических) клеток в 3 раза [68]. Чуть позже в развитии было идентифицировано повреждение клеток Пуркинье [66]; это открытие повышает вероятность того, что производство и секреция Sonic hedgehog (звукового ежа) клетками Пуркинье, событие, критическое для пролиферации во внешнем зернистом слое (см. ранее), может быть нарушено. Результатом может стать недостаточная пролиферация во внешнем зернистом слое и сбой развития внутреннего слоя гранулярных клеток с его критическими связями для мозжечковой схемы (рис. 7).

Возможность того, что гипоксия-ишемия действует у недоношенного ребенка человека и приводит к аномалии мозжечка, косвенно предполагается в исследованиях недоношенных детей по корреляции с уменьшением объема мозжечка клинических факторов, согласующихся с гипоксией-ишемией. В 1 крупном исследовании (n = 145) эти факторы включали продолжительность и интенсивность искусственной вентиляции легких и наличие открытого артериального протока [18]. В другом отчете (n = 35) потребность в «ранней интубации» и «поддержке катехоламинов» была в значительной степени связана с недоразвитием мозжечка [50]. Кроме того, может произойти прямое воздействие свободных радикалов в спинномозговой жидкости на пролиферирующие клетки во внешней половине внешнего зернистого слоя свободных радикалов в спинномозговой жидкости с учетом наблюдения Inder and colleagues за повышенным содержанием продуктов свободных радикалов в спинномозговой жидкости у младенцев с очень низкой массой тела при рождении с признаками МРТ перивентрикулярной лейкомаляции [69].
Тесная связь внутриутробной инфекции матери с системным воспалением плода или постнатальной неонатальной инфекции с системным воспалением и возникновением перивентрикулярной лейкомаляции хорошо задокументирована [7, 70, 71]. Потенциальная значимость недоразвития мозжечка предполагается экспериментальными исследованиями системного воспаления у плода овец, которые показывают апоптоз клеток Пуркинье и повреждение их дендритов [66]. Эти эффекты, по-видимому, были опосредованы атакой свободных радикалов, возможно, главным образом вызванной микроглией, механизмом, действующим в белом веществе головного мозга человека при перивентрикулярной лейкомаляции [7]. Экспериментальные исследования были проведены на более позднем этапе развития мозжечка, чем у человека с очень низкой массой тела при рождении, хотя некоторые результаты могут иметь значение. В настоящее время нет прямых данных о роли инфекции/воспаления в генезе аномалии мозжечка недоношенного ребенка.

Воздействие глюкокортикоидов
Что касается воздействия глюкокортикоидов, ни одно из вышеупомянутых сообщений о недоношенных детях с недоразвитием мозжечка не показало четкой связи объема мозжечка с антенатальным или постнатальным воздействием глюкокортикоидов. Однако распространенность этих воздействий настолько высока, часто от 85% до 100%, что «контрольные» группы сравнения трудно определить с достаточной статистической мощностью для анализа. Хорошо известно, что постнатальное введение дексаметазона недоношенным детям для профилактики или лечения бронхолегочной дисплазии связано с неблагоприятным неврологическим исходом [72–76]. Кроме того, эта терапия связана с уменьшением объема серого вещества коры головного мозга в срок [77]. Особый интерес представляло бы конкретное исследование мозжечка в этом контексте.
Действительно, недавнее экспериментальное исследование особенно примечательно и потенциально актуально для человеческого младенца [78]. Таким образом, у развивающейся мыши, изученной в возрасте, когда внешний зернистый слой заметен (постнатальный 7-й день), как и у недоношенного ребенка человека, однократная инъекция дексаметазона или кортикостерона приводила к быстрой (в течение 4 часов) и селективной, каспаз-3-зависимой апоптотической гибели клеток-предшественников гранул во внешнем зернистом слое и постоянному сокращению количества нейрональных клеток их потомства, нейроны внутреннего зернистого слоя [78]. Этот эффект был утрачен после 10-го дня после рождения, когда внешний зернистый слой рассеивается у мыши, как у человеческого младенца (см. ранее). Важно отметить, что иммуноцитохимические исследования показали, что иммунореактивность глюкокортикоидных рецепторов в это время резко повышается в клетках-предшественниках гранул (рис. 8). Активация рецептора активирует путь смерти, регулируемый проапоптотической молекулой, членом семейства Bcl-2 Puma [78]. Экспериментальные данные определяют ранее неизвестное окно уязвимости, когда однократное воздействие глюкокортикоидов в клинически значимых дозах приводит к апоптозу клеток-предшественников гранул и постоянному дефициту мозжечка [78]. Полученные данные повышают вероятность того, что введение глюкокортикоидов может играть роль в недоразвитии мозжечка у человека. Дополнительное значение в этом контексте имеют результаты:
(1) того, что у недоношенных детей базальная и пиковая реакция кортизола в сыворотке крови в первые 2 недели жизни сильно варьирует,
(2) что высокие уровни кортизола в сыворотке, зарегистрированные у некоторых недоношенных детей, вероятно, представляют собой «продолжающийся стресс» от различных респираторных и связанных с ними расстройств, и
(3) что такие высокие уровни связаны с неонатальной заболеваемостью (хроническое заболевание легких, ретинопатия недоношенных) [79].
Взятые вместе, данные свидетельствуют о том, что мозжечок больного маленького недоношенного ребенка может подвергаться воздействию высоких уровней глюкокортикоидов из различных источников, эндогенных и экзогенных, и что эти соединения могут служить важным добавлением и/или играть центральную роль в нарушении пролиферации внешнего зернистого слоя и, следовательно, недоразвитии мозжечка.

Недостаточное питание
Что касается недоедания, то как предыдущие, так и недавние сообщения указывают на настоятельную необходимость устранения потенциальной связи недоразвития мозжечка у недоношенных детей с недоеданием. Как отмечалось ранее, многочисленные экспериментальные данные показывают, что во время фазы быстрого роста мозжечок особенно уязвим к недоеданию [19, 52]. Текущая информация указывает на четкую связь между недоеданием и нарушением структурного и функционального развития мозга человека (см. ниже). Более ранние сообщения показали, что раннее постнатальное недоедание у доношенных детей может привести к последующему когнитивному дефициту и нарушениям общего роста мозга [80–94]. Более позднее исследование, проведенное Lucas and coworkers, показало, что всего лишь 4-недельное воздействие «стандартной» или «высокопитательной» диеты у недоношенных детей (≤30 недель гестационного возраста) сопровождалось более быстрым соматическим ростом и ростом мозга, последующими когнитивными способностями и хвостатыми объемами [95–97].

Рисунок 8. Иммунореактивность глюкокортикоидных (GC – Glucocorticoid) рецепторов во внешнем зернистом слое (EGL –) развивающегося мозжечка. Иммуногистохимия глюкокортикоидных рецепторов у щенка мыши после рождения на 7-й день показывает специфические, резко повышенные уровни иммунореактивности в EGL. В этот конкретный момент времени однократная инъекция GC in vivo приводит к заметной дегенерации.
ЕGL – external granular layer – наружный зернистый слой;
IGL – internal granular layer – внутренний зернистый слой;
ML – molecular layer – молекулярный слой;
PCL – Purkinje cell layer – клеточный слой Пуркинье;
WM – white matter – белое вещество.
ИСТОЧНИК: Воспроизведено с разрешения Cell Death Differ. 2008;15(10):1582–1592 х [78].

В другом проспективном исследовании Hayakawa and colleagues показали, что у 21 младенца гестационного возраста от 24 до 27 недель у детей с ранним энтеральным питанием (<3 недели) через 15 недель после рождения улучшился соматический рост, рост мозга (рост головы) и электроэнцефалография (EEG – electroencephalography – ЭЭГ) созревание по сравнению с младенцами с задержкой энтерального питания (>3 недели) [98]. Хотя необходимы подробные исследования взаимосвязи между питанием и развитием мозжечка, в частности, Limperopoulos and coworkers в своем исследовании 169 недоношенных детей показали, что объем мозжечка значительно коррелирует как с процентилем веса, так и с процентилем окружности головы в доношенном возрасте [18]. Таким образом, это важное первоначальное наблюдение согласуется с представлением о том, что постнатальное недоедание может играть роль в недоразвитии мозжечка у недоношенных.
Еще одним подтверждением пагубного влияния недоедания на развитие мозга у недоношенных детей является недавняя работа, касающаяся структурных и функциональных исходов у младенцев маленького для гестационного возраста детей с очень низкой массой тела при рождении. Недоношенные дети маленького размера для гестационного возраста представляют значительный интерес в этом контексте, потому что внутриутробное недоедание, вероятно, происходит, особенно во время фаз быстрого развития мозга, включая особенно развитие мозжечка, во второй половине беременности. Результаты исследований документально подтвердили нарушение когнитивного развития в детстве среди недоношенных детей с малым весом для гестационного возраста [99–102], а исследования объемной МРТ показали уменьшение общего объема мозга, а также снижение серого вещества коры головного мозга и объемов гиппокампа у аналогичных младенцев [103, 104]. Мозжечок не изучался отдельно в исследованиях МРТ. Потенциальная связь внутриутробного недоедания с неблагоприятными последствиями чрезмерного глюкокортикоида, описанная выше, представляется возможной, поскольку было показано, что недоедание во время беременности изменяет экспрессию плацентарной стероиддегидрогеназы, которая метаболизирует кортизол матери, тем самым подвергая плод избытку кортизола [105–107]. В этом контексте следует отметить, что исследования плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития у плодных овец и морских свинок показали ограниченный рост и дифференцировку мозжечка [108–113]. В моделях, в которых гистологическое развитие мозжечка оказалось наиболее близким к человеческому мозжечку примерно через 24 недели, было задокументировано последующее снижение общего роста мозжечка на 25% и уменьшение объема слоя гранулярных клеток на 22% [109]. Внешний зернистый слой специально не изучался, но ввиду конечного уменьшения объема внутреннего слоя гранулярных клеток вероятно нарушение пролиферации во внешнем зернистом слое.

Дистанционные эффекты
Второй механизм, потенциально связанный с недоразвитием мозжечка у маленького недоношенного ребенка, включает отдаленные транссинаптические эффекты, в первую очередь связанные с нейронными связями между головным мозгом и мозжечком (рис. 9). Этот механизм будет представлять собой характерную для созревания форму диашизиса, термин, первоначально использованный Von Monakow [114], а затем другими для характеристики потери функции в области мозга, нейронно связанной, но удаленной от отдельной пораженной области мозга. Доказательства, подтверждающие роль диашиза в недоразвитии мозжечка, включают сильную связь аномалии с перивентрикулярной лейкомаляцией и другими поражениями головного мозга в недавних объемных исследованиях МРТ у недоношенных детей, как описано в следующем разделе.

Рисунок 9. Основные афферентные и эфферентные связи между головным мозгом и мозжечком. У недоношенных детей наиболее вероятные нарушения афферентных связей происходят на уровне головного мозга (белого вещества и коры головного мозга) и эфферентных связей на уровне мозжечка и таламуса. Подробности см. в тексте.

Связь с церебральными поражениями
Тесная связь недоразвития мозжечка с поражениями белого вещества головного мозга подтверждается несколькими крупномасштабными исследованиями с использованием объемной МРТ [18, 43, 45, 46, 50]. Хотя чаще всего аномалии МРТ согласуются с диффузной некистозной перивентрикулярной лейкомаляцией, наблюдались такие другие поражения, как перивентрикулярный геморрагический инфаркт и постгеморрагическая гидроцефалия. В одном исследовании, в котором тяжесть повреждения белого вещества оценивалась по отношению к дефициту объема мозжечка, наблюдалась прямая корреляция [46]. Примечательно, что также в отношении отдаленных эффектов (см. Далее), в 2 исследованиях МРТ, в которых анализировались размер понтa (моста), диаметр понта, а также объем мозжечка, было обнаружено, что у недоношенных детей с перивентрикулярной лейкомаляцией уменьшается [41, 47].

Скрещенные церебральные и мозжечковые эффекты
Связь недоразвития мозжечка с супратенториальными аномалиями может включать множественные отдаленные трофические транснейрональные взаимодействия (рис. 9). Наиболее детальное и систематическое исследование структурных взаимосвязей головного мозга и мозжечка у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (n = 74) проводилось с использованием 3-мерной объемной МРТ (табл. 3) [43]. Примечательные результаты заключались в том, что у младенцев с двусторонней диффузной перивентрикулярной лейкомаляцией наблюдалось двустороннее симметричное снижение не только объемов головного мозга, но и объемов мозжечка, что повышает вероятность того, что поражения головного мозга оказывают неблагоприятное воздействие на мозжечок. Эта возможность дополнительно подтверждается выводом о том, что при одностороннем перивентрикулярном геморрагическом инфаркте наблюдалась не только ожидаемая заметная потеря ипсилатерального объема головного мозга, но и заметная потеря контралатерального объема мозжечка (таблица 3). Обнаружение перекрестной мозжечковой «атрофии» у детей, которые родились преждевременно и имели односторонние поражения головного мозга, было первоначально сделано путем качественной визуализации 7 бывших недоношенных детей (гестационный возраст от 25 до 28 недель) Rollins et al. [115]. Кроме того, однако, в исследовании Limperopoulos et al. [43] при двустороннем кровоизлиянии в мозжечок наблюдалось не только симметричное уменьшение объема мозжечка, но и симметричное уменьшение объема мозга, что позволяет предположить, что поражения мозжечка оказывали неблагоприятное воздействие на головной мозг (таблица 3). Кроме того, при одностороннем кровоизлиянии в мозжечок, в дополнение к ожидаемому резкому уменьшению объема ипсилатерального мозжечка, наблюдалось статистически значимое уменьшение контралатерального объема мозга.

Таблица 3. Взаимосвязь между объемами мозжечка и полушария головного мозга у недоношенных детей в доношенном возрасте

SOURCE: Adapted from Pediatrics. 2005;116(4):844–850 [43].
Заметка:
CBH, cerebellar hemorrhage – Кровоизлияние в мозжечок;
dPVL, diffuse noncystic periventricular leukomalacia – Диффузная некистозная перивентрикулярная лейкомаляция;
MRI, magnetic resonance imaging – магнитно-резонансная томография;
NS, nonsignificant – Незначимый;
PHI, periventricular hemorrhagic infarction – перивентрикулярный геморрагический инфаркт.
^a Значения выражены в процентах, при этом значения для младенцев с нормальной МРТ присвоены 100%. Абсолютные значения и стандартные отклонения см. в исходном отчете. Абсолютные значения 100% для мозжечка составляли 12,4 мл (ипсилатерально) и 12,3 мл (контралатерально), а для головного мозга 181,2 мл (ипсилатерально) и 179,8 мл (контралатерально). Значения P относятся к ипсилатерально-контралатеральным сравнениям.

Созревание – отличительный диашизис
Как отмечалось выше, диашизис – это термин, наиболее часто используемый во взрослой неврологии для обозначения потери функции в нейронно-связанной области, удаленной от поражения головного мозга. Отдаленное нарушение функции, как правило, представляет собой снижение кровотока или метаболизма или появление неврологических признаков, относящихся к отдаленной области [116–123]. Чаще всего первичное поражение происходило в коре головного мозга (например, инфаркт), а отдаленный эффект – в контралатеральном мозжечке, что приводило к термину перекрестный мозжечковый диашизис (или перекрестный мозжечковый диашизис). У взрослого человека структурное последствие необычное. Таким образом, легкая атрофия мозжечка была зарегистрирована через несколько лет после первичного поражения только примерно в 30% случаев [118]. Скрещенный мозжечковый диашизис объясняется потерей возбуждающего входа из головного мозга через кортико-понтинные тракты, которые синапс на понтинных ядрах, волокна которых пересекают мост и поднимаются в контралатеральной ножке мозжечка к контралатеральному полушарию мозжечка (рис. 9). Примечательно, что скрещенный церебелло-церебральный диашиз был показан у взрослых с поражениями мозжечка; Контралатеральная церебральная аномалия проявляется снижением перфузии или развитием соответствующих церебральных неврологических признаков [119–123]. Церебелло-церебральный диашизис был связан с потерей обратной связи от полушария мозжечка через пересеченный дентато-рубро-таламо-корковый путь к контралатеральной коре головного мозга (рис. 9).
Результаты Limperopoulos et al. (таблица 3) [43] согласуются как с скрещенным цереброцеребеллярным диашизисом, так и с скрещенным церебеллоцеребральным диашизисом. Структурный объемный дефицит роста у маленьких недоношенных детей, по-видимому, значительно больше и чаще, чем легкая атрофия, наблюдаемая только у меньшинства взрослых. Возможная причина характерного для созревания диашизиса у маленького недоношенного ребенка может быть связана с фазой быстрого развития мозжечка; Таким образом, тщательные исследования развивающейся крысы (14-дневного возраста) показывают, что одностороннее повреждение переднего мозга сопровождается через несколько часов повышенным апоптозом в клетках гранул мозжечка [67]. (Внешний зернистый слой не мог быть изучен, потому что через 14 дней после рождения у крысы слой исчез.) Более того, тот факт, что апоптоз является гораздо более активным процессом развития, чем во взрослых нейронах, предполагает, что апоптотический стимул может оказывать более глубокое воздействие на быстро развивающийся мозжечок маленького недоношенного ребенка, чем на мозжечок взрослого.
Потенциальные механизмы, лежащие в основе мозжечкового и церебеллоцеребрального диашизиса у недоношенных детей, очевидны на рисунке 9. При перекрестном дефиците мозжечка потеря кортикопонтина может быть связана с заболеванием белого вещества головного мозга или связанной с ним аномалией коры головного мозга или и тем, и другим. За этим последует потеря возбуждающего понтоцеребеллярного входа в контралатеральное полушарие мозжечка, хотя также следует учитывать роль возможного первичного повреждения понтинных ядер (см. Ранее о патологии понтины у недоношенных детей при вскрытии). При пересеченном церебеллоцеребральном дефиците потеря коркового входа может быть связана с заболеванием мозжечка и нарушением дентато-рубро-таламо-кортикального пути (рис. 9). Кроме того, высокая частота диффузного таламического заболевания у недоношенных детей, как недавно описано [51, 124], может еще больше прервать реверберирующий корковый вход головного мозга из мозжечка на уровне таламуса (рис. 9).

Выводы
В заключение, недоразвитие мозжечка у маленького недоношенного ребенка существует в континууме тяжести от легкого объемного дефицита до чрезвычайного мозжечкового дефицита. Происхождение расстройства, по-видимому, в первую очередь находится на стыке второго и третьего триместров беременности и приобретается внутриутробно. Наиболее уязвимым участком, по-видимому, является внешний зернистый слой, расположенный на поверхности мозжечка, хотя могут быть затронуты и другие элементы коры мозжечка. 2 наиболее вероятных операционных патогенетических механизма включают либо прямое воздействие на мозжечок, особенно наружный зернистый слой, либо отдаленные транссинаптические трофические эффекты. Что касается прямых эффектов, ведущими негативными эффекторами являются отложение гемосидерина как маркера накопления железа и атаки свободных радикалов, гипоксия-ишемия или инфекция/воспаление или и то, и другое, глюкокортикоиды и недоедание. Первый из этих эффекторов может быть наиболее важным, но каждый из них может быть оперативным, причем степень зависит от гестационного возраста младенца, послеродового заболевания, воздействия наркотиков и так далее. Важно отметить, что 2 или более эффекторов могут быть синергетическими или, по крайней мере, действовать согласованно. Что касается отдаленных транссинаптических эффектов, то, по-видимому, рост и развитие мозжечка могут быть нарушены из-за дефицита возбуждающего сигнала от головного мозга, а также, что важно, из-за отказа мозжечкового выхода в головной мозг. Неповрежденный реверберирующий контур между головным мозгом и мозжечком и наоборот может быть особенно важен для нормального роста во время этой критической фазы развития. Опять же, отдаленные транссинаптические эффекты могут работать совместно с прямыми эффектами аддитивным или синергетическим образом. Как прямые, так и отдаленные эффекты могут действовать постнатально в течение длительного периода, возможно, достаточно продолжительного, чтобы вредные последствия были прерваны соответствующими вмешательствами и профилактикой.

Клинико-патологические корреляции
Клинико-патологические корреляции при мозжечковой болезни недоношенного ребенка особенно трудно установить из-за частого отсутствия подробного наблюдения за развитием нервной системы и частого смешанного присутствия сопутствующих поражений супратенториальных структур, особенно перивентрикулярной лейкомаляции, тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния и перивентрикулярного геморрагического инфаркта, которые могут независимо привести к последующему неврологическому дефициту. Кроме того, многие исследования аномалии мозжечка не включали МРТ в неонатальном периоде или впоследствии, и, таким образом, наличие супратенториальных поражений, особенно диффузных некистозных перивентрикулярных лейкомаляций, не может быть оценено. Тем не менее, некоторые предварительные выводы представляются оправданными, и первоначальные данные свидетельствуют о том, что аномалия мозжечка, приобретенная в преждевременном периоде, связана с клинически разнообразными и несколько неожиданными последствиями. В следующих разделах отдельно обсуждаются клинико-патологические корреляции для 2 категорий аномалий мозжечка (см. ранее), то есть в первую очередь деструктивное заболевание и в первую очередь нарушение развития.

В первую очередь деструктивная болезнь
Кровоизлияние в мозжечок
В наиболее подробном исследовании коррелятов развития нервной системы кровоизлияния в мозжечок участвовали 35 недоношенных детей (средний гестационный возраст 26 недель), которых сравнивали с 35 недоношенными детьми соответствующего возраста без кровоизлияния и 16 младенцами с кровоизлиянием в мозжечок и супратенториальным повреждением паренхимы [125]. Клинические корреляты изолированного кровоизлияния в мозжечок были серьезными. Таким образом, у 66% наблюдались последующие неврологические нарушения, в том числе значительные нейромоторные нарушения, некоторые из которых ожидались как следствие поражения мозжечка, то есть гипотонии, аномалий походки и экстраокулярных нарушений. Другие дефициты расширили область очевидных последствий, связанных с мозжечком, то есть нарушение рецептивной (37%) и экспрессивной (42%) речи, когнитивный дефицит (40%), социализационно-поведенческий дефицит (34%) и аномальные результаты скрининга аутизма (37%). Эти дефициты были редкими или отсутствовали у младенцев без кровоизлияния в мозжечок и не могли быть четко объяснены сопутствующим повреждением головного мозга. Дефицит был явно хуже у пациентов с двусторонним или односторонним поражением полушария, и особенно младенцы с поражением червя почти исключительно приходились на детей с трудностями социализации и аномальным скринингом аутизма. Поражения мозжечка, особенно в черве, были описаны в нейропатологических и нейровизуализационных исследованиях детей с аутизмом [126–129]. В целом, наблюдения показывают, что мозжечок участвует в широком спектре когнитивно-поведенческих функций социализации (см. ниже).

Инфаркт
Для клинико-патологических корреляций инфаркт мозжечка у недоношенных детей лучше всего рассматривать с точки зрения односторонних очаговых и двусторонних поражений. Имеется ограниченная информация об односторонних очаговых поражениях, которые, по-видимому, наиболее явно являются инфарктами, но в целом наблюдались фокальная атаксия и гипотония [34]. Сопутствующее супратенториальное повреждение паренхимы было связано с двусторонними неврологическими признаками. Клинико-патологические корреляции, связанные конкретно с заболеванием мозжечка в этих, как правило, тяжелых случаях, особенно сложны при двусторонних поражениях мозжечка из-за частого наличия большого супратенториального заболевания (перивентрикулярная лейкомаляция, перивентрикулярный геморрагический инфаркт, «потеря объема» белого вещества, постгеморрагическая гидроцефалия). Таким образом, в интересной серии Bodensteiner, Johnsen and colleagues [35–38] отобранных из детей с церебральным параличом, масса тела при рождении которых составляла менее 1000 г (в среднем, примерно 750 г) и гестационный возраст менее 28 недель (в среднем, примерно 26 недель), 85% имели супратенториальные аномалии. Примерно у 65% позже наблюдалась микроцефалия, что соответствовало тяжелому двустороннему церебральному заболеванию. Клинический исход был плохим – у 40% была эпилепсия и у 70% была умственная отсталость [38]. Картина церебрального паралича была отличительной и состояла из смешанного двигательного дефицита со спастичностью, дистонией и атаксией, в отличие от преимущественно «чистой» спастичности у младенцев без мозжечковой болезни. По опыту авторов, этот отличительный двигательный паттерн и болезнь мозжечка составляли 15% пациентов с церебральным параличом в крупном региональном реабилитационном учреждении, из которого были выведены дети [38]. Основная анатомическая картина повреждения мозжечка была в целом симметричной с преимущественным вовлечением нижних полушарий мозжечка. Вероятно, что поражение мозжечка имеет решающее значение в определении смешанного типа церебрального паралича, учитывая его роль в формировании соответствующих паттернов движений конечностей и корректировке двигательного выброса [130]. Однако роль мозжечка в генезисе других дефицитов, отдельно от роли супратенториального заболевания, неясна.

В первую очередь нарушение развития мозжечка
Те расстройства, при которых в первую очередь нарушено мозжечковое развитие, то есть недоразвито, встречаются в спектре степени тяжести. Наиболее тяжело пораженные младенцы, описанные, например, Messerschmidt and coworkers [44, 49, 50], демонстрировали тяжелое недоразвитие мозжечка к доношенному эквивалентному возрасту (без каких-либо промежуточных признаков травмы) и впоследствии имели тяжелые неврологические особенности, сравнимые с теми, которые описаны выше Bodensteiner, Johnsen and colleagues, (см. выше). Таким образом, у всех младенцев (n = 31) наблюдалась характерная смешанная картина церебрального паралича (спастическая, атаксическая, дискинетическая), у 94% были тяжелые когнитивные нарушения, у 90% были микроцефалические и у 55% была эпилепсия [49]. Что касается сопутствующего повреждения головного мозга, постгеморрагическая гидроцефалия встречалась примерно у 70%, но некистозная перивентрикулярная лейкомаляция не была включена в их анализ [49, 50]. Таким образом, трудно различить относительную роль повреждения белого вещества головного мозга и аномалии мозжечка по отношению к неврологическим последствиям. Вполне вероятно, что аномалия мозжечка вносит важный вклад в отличительную картину церебрального паралича. Потенциальная роль мозжечкового дефицита в когнитивном дефиците может быть значительной, но ее трудно окончательно проанализировать в отсутствие более подробного анализа сопутствующего церебрального поражения.
Менее тяжело пораженные младенцы с недоразвитием мозжечка, то есть большая популяция младенцев, описанная в вышеупомянутых объемных исследованиях МРТ [18, 40, 45, 46, 48], могут быть особенно склонны к дефициту, связанному с аномалией мозжечка как таковой. Таким образом, эти младенцы в целом не имеют такого тяжелого смешанного церебрального заболевания, как у людей с тяжелым недоразвитием мозжечка, описанным выше. В результате дефицит мозжечка может быть «разоблачен». Что касается клинических коррелятов менее тяжелого недоразвития мозжечка, исследования человеческих младенцев по-прежнему в некоторой степени путаются с сопутствующим заболеванием белого вещества головного мозга, хотя и в меньшей степени, чем для детей с тяжелым недоразвитием мозжечка. В одном отчете о 83 недоношенных детях объем мозжечка коррелировал с показателями индекса психомоторного развития Бейли (Bayley Psychomotor Developmental Index scores), но, как признают авторы, тест вряд ли будет достаточно чувствительным, чтобы обнаружить связанные с мозжечком дефициты когнитивных функций более высокого уровня [46]. В исследовании недоношенных детей в подростковом возрасте была выявлена значительная связь между объемом мозжечка и различными когнитивными показателями, включая дефицит исполнительных и зрительно-пространственных функций и языка [40]. Как отмечалось ранее, последующие исследования младенцев с кровоизлиянием в мозжечок без церебрального заболевания показывают, что могут возникать нарушения речи, познания, социализации и аффекта [125]. Сопоставимые последующие исследования недоразвития мозжечка, обсуждаемые здесь, ограничены. Таким образом, необходимы более подробные данные о популяциях недоношенных детей, изученные с помощью МРТ, для оценки церебральных заболеваний, а также заболеваний мозжечка, а также путем тщательного нейропсихологического анализа для оценки полного когнитивного спектра.
Потенциальные клинические корреляты аномалии мозжечка у недоношенных детей могут быть получены из исследований детей и взрослых с болезнью мозжечка (таблица 4) [131–137]. Топографические аспекты роли мозжечка в этих функциях были выяснены с помощью нейроанатомических и функциональных нейровизуализационных исследований, которые подчеркивают реверберирующие связи оттока мозжечка через дентато-рубро-таламическую цепь с префронтальной корой (исполнительные функции), задней теменной корой (пространственное познание), верхней височной корой (язык и сложная слуховая и визуальная обработка), и мозжечковый вход из этих областей коры через кортикопонтинные тракты и понтоцерелинарные волокна (рис. 9). Недавние тщательные нейропсихологические исследования детей с пороками развития мозжечка подтверждают корреляцию аномалии мозжечка с когнитивными и аффективными нарушениями, такими как отмеченные в таблице 4 [132]. Особо следует отметить, что пороки развития полушарий мозжечка особенно связаны с селективным нейропсихологическим дефицитом, затрагивающим в основном исполнительные функции, зрительно-пространственные и лингвистические способности, тогда как пороки развития, влияющие на черви мозжечка, особенно связаны с аффективными и социальными расстройствами и часто с аутистическим синдромом [132]. В некотором роде эти наблюдения напоминают так называемый мозжечковый когнитивно-аффективный синдром, хорошо описанный у взрослых с приобретенными поражениями мозжечка [138]. Отношение к недоношенному новорожденному подтверждается вышеупомянутыми выводами Limperopoulos and colleagues [125]. При наблюдении за недоношенными детьми с кровоизлиянием в мозжечок было обнаружено, что младенцы с трудностями социализации и положительным скринингом аутизма были почти исключительно младенцами с поражением червя. Кроме того, следует отметить, что среди младенцев с пороками развития мозжечка двигательный дефицит менее серьезен, чем когнитивный дефицит, и, что важно, постепенно улучшается [132]. Эта констелляция аналогична наблюдению за недоношенными детьми (см. ранее).