Аббревиатуры:
АФК – активные формы ксилорода
ВЖК – внутрижелудочковое кровоизлияние
ОИТН – Отделения интенсивной терапии новорожденных
ЦНС – центральная нервная система
СН – cerebellar hypoplasia – гипоплазия мозжечка
CIMT – constraint-induced movement therapy – двигательная терапия, вызванная ограничениями
CNS – central nervous system – центральная нервная система
GCPs – granule cell progenitors – предшественники гранулярных клеток
IVH – intraventricular hemorragy – внутрижелудочковое кровоизлияние
nCPAP – nasal continuous positive airway pressure – постоянное положительное давление в носовых дыхательных путях
NICUs – Neonatal Intensive Care Units – Отделения интенсивной терапии новорожденных
NMDAR – NMDA receptor – рецептор NMDA
ROS – reactive oxygen species – активные формы кислорода
SAG – Smoothened-Hedgehog agonist – агонист Smoothened-Hedgehog
SHH – Sonic Hedgehog – Sonic Hedgehog

Абстракт

Мозжечок играет решающую регулирующую роль в координации движений, познании, поведении, языке, памяти и обучении, следовательно, контролирует множество функций. Мозжечковое развитие начинается во время раннего эмбрионального развития, продолжаясь до первых постнатальных лет. В частности, наибольшее увеличение его объема происходит в третьем триместре беременности, который представляет собой критический период для созревания мозжечка. Преждевременные роды и все связанные с ними пренатальные и перинатальные непредвиденные обстоятельства могут определять как дисматурационные события, так и события поражения, потенциально связанные с развивающимся мозжечком и способствующие констелляции нервно-психических исходов с несколькими последствиями для организации клинического наблюдения и раннего вмешательства.

Ключевые слова

Cerebellar hemorrhage, cerebellar infarction, cerebellar underdevelopment, cerebellum and neurodevelopment, early intervention, prematurity (кровоизлияние в мозжечок, инфаркт мозжечка, недоразвитие мозжечка, мозжечок и развитие нервной системы, раннее вмешательство, недоношенность)

Вступление

В последние несколько десятилетий все больше доказательств привлекли внимание к роли мозжечка в координации движений, как первоначально считалось, а также в познании, поведении, языке, памяти и обучении (Salman and Tsai, 2016). Хотя морфология и основные схемы мозжечка у взрослых описаны уже более 100 лет, молекулярные и клеточные механизмы, которые управляют развитием мозжечка, совсем недавно начали выясняться (Haldipur et al., 2018). Развитие мозжечка человека происходит на поздних сроках беременности и затруднено преждевременными родами. Кроме того, лонгитюдные исследования, изучающие траектории созревания мозжечка от рождения до детства у недоношенных детей, выявили меньшие объемы и снижение роста мозжечка как при краткосрочном, так и при долгосрочном наблюдении. Помимо гестационного возраста, несколько перинатальных факторов были связаны с меньшими объемами и ростом мозжечка (Pieterman et al., 2018). Энцефалопатия недоношенных включает в себя совокупность невропатологических и клинических признаков, возникающих как в результате дисматурационных событий, так и поражений, происходящих во время внутриутробной и перинатальной жизни, очевидно, включая развитие мозжечка (Matthews et al., 2018). Действительно, сообщается, что множественные перинатальные факторы риска, включая воздействие инвазивных процедур в отделениях интенсивной терапии новорожденных (NICUs – Neonatal Intensive Care Units – ОИТН), могут влиять на созревание центральной нервной системы (CNS – central nervous system – ЦНС), что приводит к плохим результатам развития нервной системы (Valeri et al., 2015; Montirosso et al., 2016). Здесь мы рассмотрели основные морфологические и нервно-психические особенности дисфункций мозжечка, связанных с преждевременными родами, и их значение для организации клинического наблюдения и раннего вмешательства.

Развитие мозжечка и недоношенность
Мозжечок человека развивается в течение длительного времени, начиная с раннего эмбрионального периода и заканчивая первыми постнатальными годами. На сегодняшний день принято считать, что первый мозжечковый анлаж начинает формироваться в первый месяц беременности и длится до второго постнатального года (van Essen et al., 2020). Однако большая часть его объема увеличивается в течение последнего триместра беременности, который считается критическим периодом для развития мозжечка (Volpe, 2009).

Мозжечок берет свое начало из заднего мозга из-за взаимодействия нескольких эмбриональных структур (ten Donkelaar et al., 2003). Первый этап этого процесса состоит в экспрессии транскрипционных факторов Otx2 и Gbx2, которые позволяют организовать территории переднего/среднего и заднего мозга, соответственно, определяя пограничную структуру, называемую истмическим организатором (Marin and Puelles, 1994; Liu et al., 1999). Это центр паттерна, необходимый для установления передне-задней оси и сегментации ромбомеров (De Luca et al., 2016; van Essen et al., 2020), а нарушение его организации в самый ранний период развития мозжечка может привести к гипоплазии мозжечка (СН – cerebellar hypoplasia) с непропорционально гипоплазии червя (Basson and Wingate, 2013).
Позже, в ромбомере 1, белки Atoh1 и Ptf1a идентифицируют ромбическую губу и желудочковую зону, соответственно, области, включающие предшественников мозжечка: ромбическая губа будет производить глутаматергические клетки, в то время как желудочковая зона будет продуцировать ГАМКергические клетки (Hoshino et al., 2005; Machold and Fishell, 2005; Wang et al., 2005). Клетки гранулярного слоя представляют собой глутаматергические нейроны, происходящие из предшественников гранулярных клеток (GCPs – granule cell progenitors), популяции, которая мигрирует по касательной, образуя внешний слой гранул в течение последних месяцев беременности, и подвергается клонированию, в конечном итоге давая начало 95% всех нейронов мозжечка.

Будучи наиболее представленным типом клеток в мозжечке, расстройство в этой быстрой и массивной пролиферации может определить тяжелую гипоплазию (Basson and Wingate, 2013). Этот процесс чрезмерного роста опосредован экспрессией Sonic Hedgehog (SHH – Sonic Hedgehog), белка, продуцируемого зрелыми клетками Purkinje, глией Bergmann и клетками сосудистого сплетения (De Luca et al., 2016; Cheng et al., 2018). Следовательно, дефект сигнального пути SHH может вызвать уменьшение всего объема мозжечка, вызывая более однородную гипоплазию (Basson and Wingate, 2013).
В третьем триместре беременности клетки Пуркинье (ГАМКергические нейроны, происходящие из желудочковой зоны) организуются в один слой и начинают соединяться в молекулярном слое с параллельными волокнами и звездчатыми клетками (Leto et al., 2016). Это созревание происходит между 24-й и 40-й неделями беременности, что определяет общее пятикратное увеличение мозжечка и его последующее слоение для размещения в задней черепной ямке (Volpe, 2009).
Последние несколько месяцев беременности также являются временем, в течение которого ядра мозжечка начинают формировать свои основные афференты и эфференты от/к коре головного мозга и подкорковым структурам, т.е. таламус, и это развитие будет продолжаться в течение первых лет после рождения, вызывая расширение мозжечкового анляжа (Pierson and Al Sufiani, 2016; Sathyanesan et al., 2019).

Основными афферентными путями мозжечка являются мшистые волокна и лазающие волокна. Первый происходит из ядер ствола мозга, спинного мозга и ретикулярной формации, а второй - из нижнего оливарного комплекса (Roostaei et al., 2014). И наоборот, глубокие ядра представляют собой выходы мозжечка, через которые эфференты, исходящие от червей и полушарий, достигают своих целей (Kandel et al., 2013). Эфференты архицеребеллума (соответствующие флоккулонодулярной доле) составляют исключение, поскольку они достигают своей цели (вестибулярных ядер), минуя глубокие ядра (Roostaei et al., 2014). В частности, червь получает визуальные, слуховые и вестибулярные входы и вместе с промежуточными зонами полушарий (паравермисом) приветствует сенсомоторную информацию.
Эфференты, исходящие из этих двух зон (во всем мире известных как спиноцеребеллум), в основном нацелены на медиальный рудиментарный и интерпозиционный ядра, давая начало нисходящей двигательной системе. Латеральные зоны полушарий (мозжечок) взаимно связаны с корой головного мозга, и их выходы нацелены на зубчатое ядро (Basson and Wingate, 2013; Roostaei et al., 2014). В целом разумно констатировать, что «для большей части мозжечка ориентация на выход каждого ядра определяет функциональный выход вышележащей коры мозжечка» (Basson and Wingate, 2013), признавая соответствие между анатомической и функциональной организацией.
В настоящее время многочисленные исследования четко установили связи мозжечка с контралатеральной корой головного мозга и, в частности, с дорсолатеральной префронтальной корой, теменной и верхней височной долями (Dijkshoorn et al., 2020). Прерывание этой хорошо сформированной цепи между областями ЦНС может определить диашизис, что означает функциональное нарушение области, связанной с одним субъектом структурного поражения (Catsman-Berrevoets, 2017). Таким образом, можно четко предположить, что повреждение территорий ЦНС, коррелирующих с формирующимся мозжечком, может также изменить его морфологическую архитектуру из-за транссинаптической дегенерации (Volpe, 2009).
Нарушение белого вещества головного мозга и мозжечка из-за недоношенности и его осложнений в сочетании с супратенториальными травмами или даже при их отсутствии было исследовано с помощью относительно новых методов нейровизуализации, таких как трактография. В связи с этим Hasegawa et al. (2018) показали снижение фракционной анизотропии в верхней ножке мозжечка (через которую эфференсы направляются из мозжечка в кору головного мозга) и в медиальной (через которую мозжечок получает слуховые, зрительные, вестибулярные и некоторые эстетические афференсы); принимая во внимание, что Броссар-Расин и др. (2017) выявлено увеличение фракционной анизотропии в зубчатых ядрах. Кроме того, сообщалось о более низкой средней диффузии в червях, которая коррелировала с тяжестью супратенториальных травм (Brossard-Racine et al., 2017).

Мозжечковая невропатология
Травма мозжечка у недоношенных была предметом интереса в течение многих лет. Действительно, преждевременные поражения мозжечка можно разделить на две основные группы:
(1) недоразвитие мозжечка (а именно атрофия/гипоплазия мозжечка, которая может быть региональной или глобальной); и
(2) деструктивные поражения мозжечка (которые являются первичными и очаговыми повреждениями, проявляющимися в виде кровоизлияния или инфаркта) (Volpe, 2009; Tam, 2018).

Недоразвитие мозжечка
На сегодняшний день недоразвитие мозжечка (следовательно, атрофия и гипоплазия) является одним из наиболее распространенных осложнений у недоношенных детей, связанных с плохим исходом развития нервной системы (Gano and Barkovich, 2019). В частности, гипоплазия относится к структуре, демонстрирующей неполное развитие или недоразвитие, часто из-за остановки развития, тогда как атрофия происходит из-за дегенерации ранее существовавших клеток в сформированной структуре, что приводит к уменьшению размера органа или ткани. Поскольку оба эти проявления приводят к уменьшению объема мозжечка, трудно различить эти две сущности; следовательно, в литературе они обычно упоминаются как уникальное состояние (Pierson and Al Sufiani, 2016; Poretti and Boltshauser, 2015).
Гипоплазия мозжечка после недоношенности была впервые зарегистрирована в исследовании, проведенном Allin et al. (2001), которые обнаружили уменьшение объема мозжечка в группе подростков, родившихся до 33-й недели беременности, по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что CH может глобально поражать мозжечок (в равной степени затрагивая полушария и червя) или, напротив, может проявляться потерей объема обоих полушарий с аномалиями вермиса или без них (Tam, 2018). В связи с этим в недавнем исследовании, проведенном Wu et al. (2020), сравнивались недоношенные дети и здоровые контрольные группы, демонстрируя, что недоношенные демонстрируют не только меньшие объемы (глобальные и региональные), но и разные формы как мозжечка, так и ствола мозга, даже когда структурное повреждение этих областей не может быть обнаружено с помощью МРТ. Несмотря на то, что сообщалось о многочисленных паттернах поражения, наиболее часто наблюдаемые включают двустороннее и симметричное поражение двух полушарий мозжечка, связанное с меньшими мостами, и супратенториальные травмы (Pierson and Al Sufiani, 2016). Однако также необходимо помнить, что 25% сопутствующих случаев СН с гипоплазией понтина связаны с генетическими причинами (Poretti et al., 2014). Эти условия должны быть приняты во внимание при оценке и дифференциальной диагностике СН. Тем не менее, они не будут обсуждаться в этом обзоре, так как они могут определять per se CH, независимо от потенциального сосуществования преждевременных родов.
В настоящее время известно, что многие факторы являются потенциальными причинами недоразвития мозжечка у недоношенных детей. Среди них наиболее значимыми являются продукты крови (гемосидерин), перинатальное воздействие глюкокортикоидов, опиоиды и боль, недостаточное питание, инфекции, воспаления, гипоксически-ишемические инсульты, черепно-мозговые травмы и социально-экономический статус (Volpe, 2009; Таm, 2018).


Продукты крови (гемосидерин)
Продукты крови образуются в результате различных типов кровоизлияний, либо непосредственно затрагивающих мозжечок (внутрипаренхиматозные кровоизлияния), либо прилегающие структуры (внутрижелудочковые и субарахноидальные кровоизлияния). Хотя верно, что кровоизлияния в мозжечок (CBHs – cerebellar hemorrhages) могут привести к деструктивному поражению (которое будет обсуждаться позже), продукты крови сами по себе, особенно гемосидерин, могут определять CH. Это может быть связано с прямым действием гемосидерина, который достигает поверхности мозжечка и ствола мозга, перемещаясь внутри спинномозговой жидкости и генерируя активные формы кислорода (ROS – reactive oxygen species – АФК) (Volpe, 2009; Gano and Barkovich, 2019). Опорные точки внешнего зернистого слоя, по-видимому, очень чувствительны к повреждениям, опосредованным АФК (ROS), и после инсульта могут привести к недоразвитию мозжечка (Volpe, 2009; Gano and Barkovich, 2019). Как следствие, может возникнуть обструктивная гидроцефалия, что, в свою очередь, может привести к дальнейшим механическим повреждениям ЦНС (Tam, 2018). Другой предлагаемый механизм, посредством которого гемосидерин может привести к СН, подразумевает дисфункцию пути FOXC1, обычно ответственного за рост эмбрионального мозжечка посредством мезенхимально-зависимой передачи сигналов (Haldipur et al., 2014). Более того, другой потенциальный механизм, хотя, насколько нам известно, еще не продемонстрирован, может включать путь SHH, известный своим пролиферативным действием на внешние GCP. Обычно изменение этого специфического пути описывается в литературе относительно воздействия глюкокортикоидов (Heine and Rowitch, 2009). Поэтому дальнейшее изучение этой потенциальной корреляции может представлять интерес для будущих исследований.

Воздействие глюкокортикоидов
Перинатальное воздействие глюкокортикоидов может оказывать неблагоприятное воздействие на развивающуюся ЦНС, что может привести к плохим результатам развития нервной системы. Однако существует широкий спектр состояний, требующих введения глюкокортикоидов, как в пренатальном, так и в постнатальном периодах. В антенатальном периоде бетаметазон или дексаметазон являются наиболее часто используемыми глюкокортикоидами у матери с высоким риском преждевременных родов для стимулирования созревания легких. Постнатально дексаметазон используется для предотвращения или лечения хронических бронхолегочных заболеваний, в то время как гидрокортизон обычно используется для лечения рефрактерной гипотензии у недоношенных новорожденных (Tam, 2018). В недавней серии случаев подчеркивалось использование гидрокортизона для лечения рефрактерных неонатальных судорог (Di Rosa et al., 2020).
В частности, четкую модель долгосрочного влияния глюкокортикоидов на объем мозга может дать адренокортикотропный гормон, золотой стандарт лечения инфантильных спазмов. В этом случае потеря объема мозга, по-видимому, была пропорциональна незрелости мозга (Salpietro et al., 2014). Согласно этим предположениям, возраст плода, в течение которого мозжечок заметно еще растет, можно считать наиболее «подверженным риску». Кроме того, самые высокие концентрации глюкокортикоидных рецепторов в головном мозге были зарегистрированы во внутриутробном и раннем постнатальном периодах (Pavlík and Buresová, 1984). Экспериментальные исследования показали, что глюкокортикоиды могут мешать нормальному развитию нервной системы с помощью механизмов, включающих факторы транскрипции и ферменты протеазы (Aden et al., 2008; Noguchi et al., 2008; Bhatt et al., 2013; Austdal et al., 2016).
Таким образом, пролиферация клеток-предшественников мозга (а именно опорных точек в мозжечке – GCPs) может быть нарушена, что приведет к апоптозу и потере нервной функции. Считалось, что опосредованное глюкокортикоидами ингибирование передачи сигналов Sonic-Hedgehog-Smoothened, особенно участвующее в пролиферации GCPs (Heine and Rowitch, 2009), лежит в основе дисфункции мозжечка. И наоборот, взаимодействие между SHH и глюкокортикоидами было дополнительно подтверждено тем фактом, что было показано, что агонист Smoothened-Hedgehog (SAG – Smoothened-Hedgehog agonist) играет потенциальный нейропротекторный эффект, опосредуя активацию пути 11ß-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11ßHSD2). 11ßHSD2 представляет собой НАД-зависимый высокоаффинный фермент, высоко экспрессируемый в плаценте и развивающейся ЦНС (особенно в GCP), в основном участвующий в локальной метаболической инактивации эндогенных глюкокортикоидов, таких как преднизолон и кортикостерон (Heine et al., 2011; Nguyen et al., 2018).

Боль и опиоиды
Недоношенные дети часто испытывают боль во время диагностических и терапевтических процедур в отделении интенсивной терапии. Поэтому употребление опиоидов довольно распространено у этих младенцев. Последние данные установили корреляцию между болью, недоразвитием мозжечка и опиоидами. Ranger et al. (2015) выявили значительное уменьшение задних долек VIIIA и VIIIB мозжечка при МРТ головного мозга группы из 56 глубоко недоношенных детей в школьном возрасте, которые страдали от неонатальной процедурной боли. Кроме того, сообщалось об уменьшении объема мозжечка в когорте недоношенных детей, получавших морфин (Zwicker et al., 2016). Более высокая частота травм мозжечка и более низкие диаметры мозжечка были выявлены в другом исследовании недоношенных детей, подвергшихся воздействию фентанила (McPherson et al., 2015). Кроме того, на животных моделях подчеркивалось потенциальное пагубное влияние опиоидов на развитие нервной системы. Исследование, проведенное Sabir et al. (2018), показало индуцированный фентанилом апоптоз гранулированных клеток внутреннего слоя у 13 здоровых новорожденных поросят. Aboulhoda и Hassan (2018) обнаружили взаимосвязь между введением трамадола во время беременности, окислительным стрессом и структурными аномалиями в постнатальной коре мозжечка в группе крыс. Наконец, другое исследование продемонстрировало возможное влияние опиоидов, вводимых в период развития, на экспрессию и функцию рецептора NMDA (NMDAR – NMDA receptor), используя модели на животных. В частности, он показал, как мозжечок крысы, постоянно подвергающийся воздействию опиоидов в пренатальном возрасте, может представлять собой индуцированное опиоидами снижение субъединицы NMDAR GluN2B (субъединица, в основном экспрессируемая пренатально у грызунов) в течение первых 3 недель после рождения. Этот вывод подтверждает идею о том, что NMDAR может быть важной мишенью опиоидов, особенно во время развития нервной системы, потенциально участвуя в их нейротоксических эффектах и долгосрочных пагубных последствиях (Fjelldal et al., 2019).

Недостаточное питание
Питание играет важную роль в общих процессах роста и развитии структур ЦНС, таких как мозжечок. Хотя питание младенцев часто принимается во внимание среди переменных, влияющих на развитие нервной системы, особенно у недоношенных детей, до сих пор этот вопрос рассматривался в ограниченном числе исследований. Limperopoulos et al. (2005) продемонстрировали значительную корреляцию между уменьшением объема мозжечка у недоношенных и клиническими параметрами, такими как окружность головы и вес. Этот вывод косвенно подтверждает важность надлежащего питания ребенка для развития мозжечка, особенно в раннем постнатальном периоде (когда недоношенный мозжечок все еще находится в разгаре своего развития). Аналогичные выводы были недавно описаны Coviello et al. (2018), которые сообщили в когорте из 131 младенца, родившихся на 31-й неделе беременности и исследованных в доношенном эквивалентном возрасте, о значительной корреляции между сбалансированной и нормокалорической диетой ребенка и большими объемами структур ЦНС, включая мозжечок. Они также продемонстрировали положительную корреляцию между питанием младенцев, созреванием белого вещества в доношенном возрасте и лучшими результатами развития нервной системы в скорректированном возрасте 2 года. Соответственно, Choudhri et al. (2014) продемонстрировали меньший мозг, включая мозжечок, и нарушение развития нервной системы у недоношенных свиней, которых кормили парентерально. Наконец, недостаточное питание матери в течение гестационного возраста было связано с аномальной экспрессией фермента, регулирующего метаболизм материнского кортизола, а именно плацентарной стероиддегидрогеназы, что приводит к чрезмерному воздействию кортизола на плод (Volpe, 2009). Эти данные представляются особенно интересными в свете ранее упомянутого влияния глюкокортикоидов на недоношенный мозжечок. Интересно, что Koning et al. (2017) провели обсервационное исследование, в котором подчеркивалась связь между более высоким материнским ИМТ и снижением траекторий роста мозжечка, вероятно, из-за различных механизмов (например, рациона питания, состояния питания, хронического воспаления и окислительного стресса). В заключение, хотя точные механизмы, с помощью которых питание влияет на развитие мозга, остаются в значительной степени необъяснимыми, представляется, что адекватное потребление макронутриентов и калорий для матери (во время беременности), а также для ребенка (с первых моментов постнатальной жизни) играет важную роль в развитии мозга, что, безусловно, заслуживает дальнейшего изучения (Volpe, 2009).

Инфекция/воспаление и гипоксия-ишемия
Пренатальная и перинатальная инфекция/воспаление могут играть центральную роль в этиопатогенезе СН. Обычно сообщалось о врожденных цитомегаловирусных инфекциях и плохих исходах развития нервной системы, часто при наличии структурных поражений ЦНС, включая СН (Smithers-Sheedy et al., 2014; Nishida et al., 2020). Lee et al. (2014) ретроспективно изучили когорту из 155 недоношенных детей, обнаружив значительную корреляцию между наличием некротизирующего энтероколита с сепсисом и уменьшением диаметров трансцеребеллюма. Ranger et al. (2015) продемонстрировали, что другие факторы, включая инфекции, могут вызывать СН у недоношенных детей, помимо неонатальной процедурной боли. Прямая связь между парвовирусными инфекциями животных и обширными повреждениями мозжечка, включая СН, была зарегистрирована у многих видов (Aeffner et al., 2006; Marusak et al., 2010; Wünschmann et al., 2020), в то время как мало что известно, когда речь идет о людях. Grant et al. (2009) показали парвовирус человека в мозжечке человека, предполагая возможную роль в травмах мозжечка. Кроме того, Sanapo et al. (2017) недавно описали случай врожденной парвовирусной инфекции, связанной с двусторонними полушариями мозжечка и гипоплазией нижнего червя, что еще раз указывает на возможное участие парвовируса в патологии головного мозга. Действительно, о взаимосвязи между иммунно-воспалительными реакциями и дисфункциями ЦНС все чаще сообщается из-за пагубного действия свободных радикалов, цитокинов и нескольких нейротоксических факторов. В связи с этим было продемонстрировано, что системное воспаление у плодных овец вызывает разрушительные поражения мозжечка с помощью различных механизмов, таких как аномальная активация микроглии и апоптоз клеток Пуркинье (Hutton et al., 2014). Гипоксия-ишемия играет потенциальную роль в недоразвитии мозжечка, опосредованном эффектами искусственной вентиляции легких, открытого артериального протока, ранней интубации и лечения катехоламинами, что приводит к уменьшению объемов мозжечка у недоношенных (Volpe, 2009; Gano and Barkovich, 2019). В частности, опорные точки, по-видимому, являются потенциальной мишенью гипоксии-ишемии (Volpe, 2009).

Черепно-мозговые травмы (перекрестный мозжечковый диашизис)
Опытное использование УЗИ черепа и раннего МРТ головного мозга позволило выявить супратенториальные травмы, причинно связанные с СН, у тех младенцев, у которых не было прямых поражений мозжечка (Gano and Barkovich, 2019). В целом, по-видимому, черепно-мозговые травмы, такие как некистозная перивентрикулярная лейкомаляция, перивентрикулярный геморрагический инфаркт и постгеморрагическая гидроцефалия, могут быть ответственны за перекрестный церебро-мозжечковый диашизис (Volpe, 2009). Другими словами, повреждение, затрагивающее супратенториальные области, может косвенно вызывать нарушение развития нисходящих путей с последующей дисфункцией в нейронных сетях, также расположенных на расстоянии, таких как контралатеральный мозжечок (Patay, 2015). И наоборот, интересно, что первичное поражение мозжечка, как было продемонстрировано, влияет на развитие или функционирование мозга. Так обстоит дело, например, при мозжечковом мутизме, возникающем после послеоперационного синдрома задней черепной ямки. Это конкретное состояние, по-видимому, является обратной формой диашизиса, а именно церебелло-церебрального диашизиса, при котором повреждение, в первую очередь затрагивающее мозжечок и его эфферентные сети, в конечном итоге приводит к глобальной супратенториальной корковой дисфункции (Mariën et al., 2009). В частности, мозжечковый мутизм, по-видимому, строго связан с транссинаптической дисфункцией коры головного мозга, проявляющейся супратенториальной гипоперфузией, в основном в лобных областях, из-за послеоперационного повреждения эфферентных мозжечковых путей (Patay, 2015). Хотя патофизиология и анатомическая основа этого синдрома полностью не известны, считается, что нарушение дентато-таламо-кортикального пути играет центральную роль (Morris et al., 2009). Кроме того, вазоспазм сосудов, снабжающих глубокие ядра мозжечка и церебелло-таламические волокна, обусловленный различными периоперационными факторами, был предложен в качестве потенциальной причины обратимой гипоперфузии и ишемии (Catsman-Berrevoets, 2017). Кроме того, многочисленные результаты нейровизуализации подтверждают корреляцию между аномальными паттернами супратенториальной перфузии и синдромом мозжечкового мутизма, решительно поддерживая принятое в настоящее время представление о церебелло-церебродиашизисе как о базовом патомеханизме для этой своеобразной клинической единицы (Miller et al., 2010; Patay, 2015). Демонстрация представляет собой еще один достойный пример церебелло-церебрального диашизиса, когда большие кровоизлияния в мозжечок не только приводят к очаговой атрофии, но также могут коррелировать с уменьшением объема контралатеральных областей головного мозга (Limperopoulos et al., 2014). В целом, хотя по этой теме еще предстоит выяснить гораздо больше, дистанционная трофическая транснейрональная сигнализация, вероятно, лежит в основе этих механизмов (Volpe, 2009).
В целом, этиология недоразвития мозжечка может быть прослежена до двух групп механизмов: (1) прямые эффекты и (2) отдаленные эффекты, которые могут действовать отдельно или одновременно (Volpe, 2009), потенциально приводя к большему повреждению развивающегося мозжечка (рис. 1). Это случай СН, вызванный скрещенным церебро-мозжечковым диашизисом из-за потери контралатеральных связей, при котором дальнейшее повреждение вызвано сопутствующим желудочковым кровоизлиянием (Tam, 2018). Как правило, накопление продуктов крови, глюкокортикоидов, опиоидов, недостаточное питание, инфекции/воспаления и гипоксия-ишемия могут напрямую оказывать пагубное влияние на растущий мозжечок. И наоборот, церебральные травмы (скрещенный церебро-мозжечковый диашизис) действуют через косвенный дистанционный эффект, нарушая транссинаптические взаимосвязи даже на расстоянии (Volpe, 2009; Pierson and Al Sufiani, 2016).

РИСУНОК 1. Факторы риска и поражения головного мозга, приводящие к недоразвитию/нарушению мозжечка.

Факторами риска, признанными в настоящее время для недоразвития/нарушения мозжечка, являются: продукты крови (гемосидерин), воздействие глюкокортикоидов, боль и опиоиды, недостаточное питание, инфекция / воспаление и гипоксия-ишемия. Все это, вместе с кровоизлиянием в мозжечок и инфарктом (возможные травмы, влияющие на мозжечок), обычно действуют через прямое воздействие, потенциально приводя к гипоплазии / атрофии мозжечка. Однако это последнее состояние также может быть результатом церебральных травм головного мозга, которые вызывают дисфункцию в отдаленной, хотя и нейронно связанной области мозга, т. е. в контралатеральном мозжечке (удаленный эффект) (Volpe, 2009; Pierson and Al Sufiani, 2016).

Социально-экономический статус
Помимо вышеупомянутых факторов риска, следует отметить, что нормальное развитие мозжечка связано с социально-экономическим статусом (Tam, 2018). В литературе предполагается связь между плохими социально-экономическими условиями и более высокими воспалительными и кардиометаболическими рисками, а также плохими нейрокогнитивными результатами. Интересно, что Cavanagh et al. (2013) провели исследование на группе здоровых мужчин с лишенным социально-экономическим статусом, обнаружив более низкие объемы серого вещества мозжечка. Несмотря на то, что эти результаты напрямую не относятся к недоношенности, социально-экономический статус может представлять собой дополнительный фактор риска, который, вероятно, открывает новые области исследования.

Деструктивные поражения мозжечка
Очаговые или диффузные повреждения головного мозга у недоношенных детей уже давно широко описываются как потенциальные причинные факторы последующих нарушений развития нервной системы. Ужасно, что, несмотря на снижение частоты наихудших моделей поражений, соответствующего снижения преждевременных нарушений развития нервной системы не было показано (Gano and Barkovich, 2019). Учитывая эти предположения и повышенный интерес к участию мозжечка в двигательных и немоторных функциях, таких как когнитивные, аффективные и поведенческие, корреляция между деструктивными поражениями мозжечка и их последствиями была широко изучена. Это особенно верно в свете улучшения ухода в отделении интенсивной терапии новорожденных из группы риска, что приводит к увеличению выживаемости недоношенных детей (Tam, 2018).
Очаговые повреждения мозжечка обычно рассматриваются как преждевременные осложнения при родах, и они обычно состоят из кровоизлияний и инфарктов, хотя четкое различие между ними трудно сделать, поскольку они часто сосуществуют у одного и того же пациента. Эти поражения обычно наблюдаются в нижних долях мозжечка, области, снабжаемой задней нижней мозжечковой артерией, что приводит к предположению, что незрелое развитие этого сосуда может быть источником обоих повреждений (Pierson and Al Sufiani, 2016).

Кровоизлияние в мозжечок
Кровоизлияние в мозжечок является наиболее изученным повреждением, поражающим мозжечок у недоношенных новорожденных, с частотой от 2,2 до 37% (Boswinkel et al., 2019; Gano and Barkovich, 2019). Широкий диапазон заболеваемости в исследованиях может зависеть от различных используемых диагностических инструментов: УЗИ черепа осуществимо и надежно при рутинной преждевременной помощи в отделении интенсивной терапии новорожденных и часто используется для оценки задней черепной ямки последовательно, но в основном оно обнаруживает более широкие поражения. Напротив, МРТ головного мозга разумно выявлять точечные травмы размером менее 4 мм, хотя ее применение часто ограничивается случаями с явными неврологическими признаками с гетерогенными протоколами от центра к центру (Boswinkel et al., 2019). Что касается УЗИ черепа, можно исследовать различные акустические окна, от переднего родничка до заднего, хотя сосцевидный родничок обычно считается лучшим вариантом для визуализации поражений мозжечка и ствола мозга (Snyder et al., 2018). В последнее время был рассмотрен субокципитальный доступ через затылочное большое затылочное отверстие из-за его более высокого разрешения паренхимы мозжечка, что позволяет обнаруживать меньшие поражения и возможность сравнивать оба полушария одновременно (Muehlbacher et al., 2020).
Кровоизлияние в мозжечок является хорошо известным осложнением преждевременных родов с более высоким риском заболеваемости у детей, родившихся до 28 недель гестационного возраста, и массой тела при рождении ниже 750 г. Это еще более верно для недоношенных новорожденных с худшей адаптацией к внеутробной жизни (Volpe, 2009; Dijkshoorn et al., 2020). Другие заслуживающие внимания факторы риска включают преэклампсию, травматические роды, сепсис, длительную искусственную вентиляцию легких, открытый артериальный проток и гемодинамически значимую гипотензию (Boswinkel et al., 2019; Gano and Barkovich, 2019; Garfinkle et al., 2020).
Хотя CBH обычно ассоциируется с многофакторной этиологией, в основном подчеркиваются цереброваскулярные изменения, предполагая, что нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения и последующее лечение являются основными этиологическими факторами (Tam, 2018; Boswinkel et al., 2019). Эта ауторегулирующая функция постепенно развивается между 23-й и 33-й неделями беременности (Rhee et al., 2016). Таким образом, у недоношенных детей может наблюдаться анатомически неполная и недоразвитая сосудистая сеть головного мозга, еще не полностью способная к саморегуляции, что определяет повышенный риск травм головного мозга из-за колебаний мозгового кровотока (Rhee et al., 2018). С микроанатомической точки зрения, зона мозжечка, в основном участвующая в CBH, является внешним слоем гранулярных клеток, поскольку она сильно васкуляризирована и содержит в целом наибольшее количество клеток среди нервной системы. CBH может быть следствием уязвимости новообразованных сосудов в слое наружных гранулярных клеток, поставляемых задней нижней мозжечковой артерией. В частности, представляется, что быстрый ангиогенез, происходящий в третьем триместре в зародышевом матриксе мозжечка (расположенном в крыше четвертого желудочка и внешнем слое гранул), может генерировать сосуды, которые все еще незрелые. Эти сосудистые структуры не могут выдержать эти колебания мозгового потока; следовательно, они могут быть более склонны к оскорблениям (Volpe, 2009). Соответственно, Pierson and Al Sufiani, (2016) заявили, что рецидивирующая связь между CBH и внутрижелудочковым кровоизлиянием (IVH) опирается на общий патогенетический механизм, с помощью которого колебания артериального давления могут увеличить геморрагический риск в обоих районах. Авторы также предположили, что CBH может быть результатом хронического процесса, при котором множественные геморрагические события происходят с течением времени, когда отдельные поражения сливаются в более крупные. Кроме того, расположение CBH, по-видимому, связано с происхождением кровотечения, поскольку зародышевый матрикс желудочковой зоны вблизи четвертого желудочка в основном участвует в кровоизлияниях в червь, а тот, который расположен во внешнем гранулярном слое, скорее всего, связан с фокальным односторонним CBH (Volpe, 2009).
Мозжечковое кровотечение может поражать разные части мозжечка и, в соответствии с его расширением, оно классифицируется как массивное, среднее и точечное CBH (Boswinkel et al., 2019). Поскольку он имеет высокий уровень смертности, более крупный CBH может быть обнаружен как аутоптическая находка. Обычно он затрагивает оба полушария мозжечка и может быть связан с супратенториальными поражениями, такими как ВЖК (IVH), что приводит к обструктивной гидроцефалии (Tam, 2018). Исход массивного кровотечения обычно включает генерализованную атрофию с тяжелыми неврологическими последствиями, т.е. церебральный паралич. Вовлечение вермиса часто связано с социальными и поведенческими расстройствами, такими как те, которые обычно обнаруживаются при расстройстве аутистического спектра (Limperopoulos et al., 2007). Напротив, точечные кровоизлияния, а именно кровоизлияния размером менее 4 мм, не проявляются острыми клиническими признаками и обычно не развиваются при атрофии мозжечка. Общепризнано, что эти поражения приводят к лучшим результатам развития нервной системы с минимальными неврологическими нарушениями тонуса, силы и рефлексов, а когнитивный уровень варьирует от нормального до более низкого в зависимости от поврежденной области мозжечка (Boswinkel et al., 2019; Gano and Barkovich, 2019). CBH, затрагивающие только одну треть полушария мозжечка, называются средними или ограниченными кровоизлияниями: они часто затрагивают только долю, развиваясь в очаговую атрофию и приводя к более мягкому нервно-психическому исходу, чем тот, который вызван массивным CBH (Volpe, 2009; Boswinkel et al., 2019). Учитывая вышеизложенное и учитывая корреляцию между более низким гестационным возрастом рождения и более высокой частотой CBH и IVH, о которой сообщили Zayek et al. (2012), предполагается, что недоношенные, рожденные в более низком гестационном возрасте, могут иметь более крупные кровотечения с худшими исходами (рис. 2).

РИСУНОК 2. Типы кровоизлияния в мозжечок в зависимости от возможных сроков и исходов.
На рисунке показана возможная корреляция между более низким гестационным возрастом рождения и более высокой частотой больших кровотечений, касающихся исходов. Массивное кровоизлияние обычно затрагивает как полушария, так и черви и может быть связано с супратенториальными поражениями, то есть IVH (ВЖК). Он имеет наихудший исход, приводя к генерализованной атрофии мозжечка и значительным неврологическим последствиям, представляя самый высокий уровень смертности. Средние кровоизлияния затрагивают только одну треть полушария мозжечка, следовательно, обычно одну долю (т.е. переднюю или заднюю долю). Он часто развивается в очаговой атрофии и переменном нейропсихиатрическом исходе, обычно более мягком, чем массивный. Точечное кровоизлияние меньше 4 мм. Как правило, это не приводит к гипоплазии мозжечка и представляет минимальные неврологические отклонения, в зависимости от места поражения (Volpe, 2009; Zayek et al., 2012; Boswinkel et al., 2019; Gano and Barkovich, 2019).

Инфаркт мозжечка
Инфаркт мозжечка является еще одним типом прямого поражения мозжечка у недоношенных детей и, как и CBH, считается осложнением крайней недоношенности. И CBH, и инфаркт, по-видимому, связаны с одним и тем же патогенетическим механизмом, лежащим в основе незрелости стенок сосудов из-за быстрого ангиогенеза (Volpe, 2009). Как упоминалось выше, новообразованные сосуды, по-видимому, страдают от колебаний мозгового кровотока, вызывая несколько травм головного мозга. Это еще более интересно в свете того факта, что артериальное давление у недоношенных детей ниже по сравнению с доношенными, и, особенно у недоношенных с гипотонией, изменения сердечного цикла могут влиять на мозговой кровоток, часто отсутствуя во время диастолы (Rhee et al., 2018).
Кроме того, респираторный дистресс-синдром новорожденных, распространенное заболевание у недоношенных детей, и его лечение с помощью неинвазивной респираторной поддержки могут повлиять на церебральную перфузию. В недавнем исследовании постоянного положительного давления в носовых дыхательных путях (nCPAP – nasal continuous positive airway pressure), одном из наиболее частых методов вентиляции, используемых в отделении интенсивной терапии, было проанализировано влияние высокого давления на церебральную гемодинамику, заявив, что церебральная перфузия остается относительно стабильной, когда давление устанавливается между 4 и 8 см H2O (Zhou et al., 2020).
Что касается CBH, то наиболее пораженной областью является нижний мозжечок, снабжаемый задней нижней мозжечковой артерией, и ишемический инфаркт, возможно, перерастает в геморрагическое поражение (Mühlbacher et al., 2018). Гипоксически-ишемический инсульт определяет потерю нейронов во внутреннем гранулярном слое, что приводит к очаговой атрофии паренхимы мозжечка (Pierson and Al Sufiani, 2016). Даже в большей степени, чем CBH, инфаркт мозжечка связан с супратенториальными аномалиями белого вещества, что указывает на общий патогенез (Volpe, 2009; Suppiej et al., 2015).

Результаты развития нервной системы
В соответствии с центральной ролью мозжечка в сенсомоторном контроле, позе и тонусе, исполнительных функциях, языке и поведенческой регуляции, неудивительно, что значительная корреляция между поражениями мозжечка и нарушением исхода развития нервной системы, особенно у недоношенных детей (Brossard-Racine et al., 2015). Как обсуждалось ранее, нарушение развития мозжечка с его неблагоприятными последствиями может быть вызвано как прямыми, так и косвенными травмами, со структурным коррелятом или без него.
Что касается прямых травм, многие исследования были сосредоточены на результатах развития нервной системы, возникающих в результате кровоизлияний. Похоже, что чем больше кровоизлияние, тем хуже влияние на моторику, когнитивность, язык и поведение (Gano and Barkovich, 2019). Двигательные нарушения в основном охватываются церебральным параличом, тяжесть которого, по-видимому, связана с процедурами позиционирования шунта и, прямо пропорционально, со степенью ВЖК, степенью повреждения белого вещества и размером желудочков (Valdez Sandoval et al., 2019). В исследовании, проведенном Tam et al. (2011), сообщалось об изменениях мышечного тонуса, силы и рефлексов в сочетании с небольшими CBH, которые можно обнаружить только с помощью МРТ, а не с помощью УЗИ черепа. Ранее в литературе сообщалось о различной степени задержки моторики (Gano and Barkovich, 2019) с большей тяжестью у недоношенных детей с геморрагическим повреждением мозжечка, сопутствующим поражениям супратенториальной паренхимы (Limperopoulos et al., 2007). В редких случаях CBH может также приводить к ограниченным и специфическим двигательным дисфункциям. В связи с этим у позднего недоношенного ребенка с геморрагическим поражением правого полушария мозжечка и червя, со смещением средней линии и внутрижелудочковым кровотечением, через 24 ч жизни развился паралич правого периферического лицевого нерва (Coviello et al., 2020). Что касается немоторных доменов, Limperopoulos et al. (2007) сообщили о серьезных нарушениях у младенцев с изолированными геморрагическими повреждениями мозжечка, особенно связанными с коммуникативными (с точки зрения как экспрессивного, так и рецептивного языка) и социально-поведенческими навыками, включая проблемы интернализации и экстернализации, а также аутистические особенности. Крупное исследование с участием 397 крайне недоношенных детей выявило патологические исходы в социально-эмоциональных компетенциях (26%), в значительной степени связанные с наличием поражений мозжечка на ближайшей МРТ (Duncan et al., 2019).
В зависимости от пораженной области мозжечка инфаркт также был связан с различной степенью последствий развития нервной системы, т. е. церебральным параличом, микроцефалией, задержкой когнитивных и языковых функций, атаксией и другими сенсомоторными нарушениями (Pierson and Al Sufiani, 2016; Mühlbacher et al., 2018). Было показано, что пациенты с недоразвитием мозжечка, со структурными повреждениями или без них, имеют несколько нарушений развития нервной системы. Сообщалось о значительной корреляции между СН с плохой моторикой и когнитивными дефектами, демонстрирующей продолжительность жизни до взрослого возраста (Gano and Barkovich, 2019; Tam et al., 2019). Смешанный спастический, атаксично-дискинетический тип церебрального паралича с тяжелым когнитивным дефицитом был зарегистрирован в исследовании случай-контроль, проведенном на недоношенных с нарушенным развитием мозжечка (Messerschmidt et al., 2008). Ranger et al. (2015) продемонстрировали, что уменьшение задних долек VIIIA и VIIIB недоношенных детей, подвергшихся воздействию опиоидов, в значительной степени связано с более плохими результатами с точки зрения когнитивных функций и двигательной / зрительной интеграции. Плохие двигательные и когнитивные исходы через 18 месяцев были показаны в когорте недоношенных пациентов, подвергшихся воздействию морфина, изученной Zwicker et al. (2016). Lind et al. (2011) показали в когорте из 164 недоношенных пациентов корреляцию между уменьшенным общим объемом мозга, включая мозжечок, и более крупными желудочками с плохой неврологической работоспособностью в 2 года скорректированного возраста. Другое исследование обширной когорты глубоко недоношенных детей, оцененное в доношенном возрасте и в 7 лет, продемонстрировало корреляцию между CH и более низким коэффициентом интеллекта (IQ), математическими вычислениями и двигательными способностями (Anderson et al., 2017). Более низкий IQ также был связан с персистирующей СН у недоношенных подростков (Allin et al., 2001). Напротив, в других исследованиях не удалось найти значимых корреляций между двигательными и/или когнитивными показателями и объемом мозжечка у недоношенных, обследованных в возрасте 2 и 5 лет (Shah et al., 2006; Lind et al., 2010). Поэтому, хотя в течение последнего десятилетия роль травм мозжечка в исходе развития нервной системы у недоношенных детей широко изучалась, еще многое предстоит выяснить по этой теме, и необходимы дальнейшие исследования.

Краткий обзор раннего вмешательства
Восстановление после повреждения мозжечка обычно медленное, частичное и в основном зависит от места и размера поражения (Kelly and Shanley, 2016). Несмотря на несколько сообщений, показывающих аномальные исходы развития нервной системы у недоношенных детей как с дисматоритарными, так и с деструктивными поражениями мозжечка, имеется меньше доказательств для их раннего выявления при длительном наблюдении. Стандартизированные неврологические шкалы (например, неврологическое обследование младенцев Хаммерсмита – Hammersmith Infant Neurological Examination) чрезвычайно полезны для оценки неврологического дефицита в течение первого года жизни. Тем не менее, в предыдущих отчетах не было показано конкретного диапазона баллов у пациентов с пороками развития или травмами мозжечка, у которых позже разовьется атаксия (Novak et al., 2017).
На сегодняшний день не было разработано никаких стандартизированных протоколов для лечения младенцев с поражениями мозжечка. Поэтому для проведения целенаправленных вмешательств необходимо больше доказательств ранних нейромоторных паттернов. Kelly and Shanley (2016) предложили различные стратегии реабилитации (такие как силовые тренировки и тренировки равновесия, использование сигналов окружающей среды, вспомогательные средства для ходьбы, компенсаторная фиксация головы и переобучение определенных способностей), нацеленные на симптомы, возникающие в результате специфических поражений мозжечка. У пациентов с синдромом мозжечкового мутизма когнитивное потенцирование, физиотерапия, трудотерапия и языковая терапия являются полезными инструментами для раннего восстановления двигательных и коммуникативных функций (Catsman-Berrevoets, 2017). В свете частого сопутствующего поражения супратенториальных областей и учитывая, что о конкретном протоколе реабилитации при травмах мозжечка не сообщалось, соответствующее лечение также может быть выбрано в соответствии с предыдущими доказательствами (Novak et al., 2017). Имеются обнадеживающие данные о двигательной терапии, вызванной ограничениями (CIMT – constraint-induced movement therapy), как длительной, так и прерывистой, как о возможном и эффективном лечении гемиплегического церебрального паралича (Christmas et al., 2018). И наоборот, CIMT оказалась менее эффективной, чем такое же количество терапии верхних конечностей без ограничений (Chiu and Ada, 2016). Другие типы вмешательств, такие как тренировки походки и скорости, электромиографическая тренировка биологической обратной связи и вибрация всего тела, были предприняты попытки нацелиться на скорость ходьбы (Moreau et al., 2016). Сообщается, что тренировка Slackline является полезным инструментом для реализации статического постурального контроля и двигательных навыков (González et al., 2020). Кроме того, обучение виртуальной реальности дает многообещающие результаты в координации и сенсорно-моторных функциях, а также в участии в повседневной жизни в различных условиях (Lopes et al., 2020). У пациентов с повреждением мозжечка могут наблюдаться нарушения некоторых функций черепно-мозговых нервов (т.е. глотания и глазодвигательной координации), на основании которых может быть назначено соответствующее лечение. Fucile et al. (2012) обнаружили, что недоношенные дети могут извлечь выгоду из оральных, тактильных/кинестетических и комбинированных (оральных плюс тактильных/кинестетических) вмешательств с лучшими навыками сосания и координацией глотания и дыхания. Кроме того, мультисенсорная программа раннего вмешательства, нацеленная на зрительные функции, может положительно повлиять на нейровизуальный исход у недоношенных детей (Fontana et al., 2020).

Обсуждение
В последние десятилетия мозжечку уделяется все больше внимания. От первоначального предположения о простой роли в координации движений постоянно появляются новые данные об участии мозжечка во множестве других функций (т. е. познании, поведении, языке, памяти и обучении) (Salman and Tsai, 2016).
Мозжечок человека развивается в течение длительного периода времени; Однако большая часть его объема увеличивается в течение последнего триместра беременности. Поэтому это считается критическим периодом для созревания мозжечка, тем более, когда наступает недоношенность со всеми ее непредвиденными обстоятельствами (Volpe, 2009; van Essen et al., 2020).
Здесь мы обсуждали мозжечковую невропатологию недоношенных детей. В частности, мы проследили развитие мозжечка и проанализировали основные факторы, повлекшие за собой генез недоразвития мозжечка и деструктивных поражений мозжечка у недоношенных детей, наконец, дав краткий обзор потенциальных исходов развития нервной системы и раннего вмешательства.
Несмотря на то, что последствия энцефалопатии недоношенных уже были продемонстрированы, необходимо ответить на несколько неопределенных вопросов.
Прежде всего, конкретные ранние клинические корреляты пренатальных и перинатальных повреждений мозжечка еще не определены наиболее проверенными шкалами неврологического обследования в младенчестве. Во-вторых, было получено мало данных о раннем вмешательстве у недоношенных детей с травмами мозжечка.
В свете этого мы считаем, что необходимы дальнейшие исследования, специально посвященные этим нерешенным вопросам. Например, для клинической практики было бы очень интересно и полезно проанализировать корреляцию между клиническими признаками подозрения на мозжечковую недостаточность, исследуемыми с помощью стандартизированных неврологических шкал, и аномалиями мозжечка с нейровизуализацией. Это может помочь обнаружить некоторые красные флажки, конкретно связанные с поражениями мозжечка, установить стандартизированные инструменты оценки и избежать проведения бесполезных и дорогостоящих обследований. Дополнительные данные о ранних нейромоторных паттернах также будут иметь основополагающее значение для обеспечения целевых протоколов раннего вмешательства и лучшей оценки прогноза. Наконец, учитывая принятое в настоящее время представление о том, что мозжечок играет важное влияние на немоторные функции (такие как поведенческие и социальные способности), последующие программы недоношенных с ранними поражениями мозжечка должны по праву включать систематическую оценку этих навыков.
Кроме того, необходимо ответить на другие нерешенные вопросы, касающиеся некоторых из вышеупомянутых причинных факторов CH. Например, как обсуждалось ранее, молекулярная основа повреждения головного мозга, вызванного глюкокортикоидами, не была полностью раскрыта (Heine and Rowitch, 2009). Потенциальный механизм, с помощью которого глюкокортикоиды могут мешать нормальному развитию нервной системы, по-видимому, заключается в ингибировании передачи сигналов Sonic-Hedhehog-Smoothened, участвующей в пролиферации GCPs (опорных точек) (Heine and Rowitch, 2009). Более того, знание точной степени причинно-следственной связи и механизмов, посредством которых молекулы, такие как глюкокортикоиды, могут фактически действовать и вызывать поражения ЦНС у недоношенных, даст новое понимание этой темы, а также изменит и улучшит протоколы дородового ухода. То же самое касается других модифицируемых факторов, упомянутых ранее, таких как питание (как младенческое, так и материнское) или инфекции. Более тщательные и систематические исследования по этой теме могут раскрыть сложную взаимосвязь между мозжечком и недоношенностью и помочь выявить четкие причинно-следственные связи, что в конечном итоге позволит модифицировать клинические и терапевтические протоколы. Наконец, сравнительные исследования случай-контроль также могут представлять интерес для выявления некоторых защитных факторов.
В заключение, сложная взаимосвязь между невропатологией мозжечка и недоношенностью до сих пор порождает многочисленные и нерешенные вопросы. Дальнейшие исследования по раннему выявлению, как клинически, так и нейрорадиологически, а также по индивидуально подобранным стратегиям вмешательства или причинно-следственной связи многочисленных факторов, участвующих в поражениях мозжечка, должны быть рассмотрены в широких и гестационных возрастных популяциях.

Вклад авторов
GD and AN designed and directed the project. GS and GA drafted the manuscript and designed the figures. LV, GQ, AC, and EG helped to supervise the project. All authors discussed the results and contributed to the final manuscript.