Вступительное слово переводчика (Заика Г.Е.):

Представляю моим читателям перевод статьи Elke H. Roland, которая является маленькой монографией, где исчерпывающе представлены сведения по актуальному вопросу, актуальному и во время написания этой статьи и, не менее, – в настоящее время. По проблеме врождённых нервно-мышечных заболеваний новорождённых ни до публикации этой статьи, ни после, до настоящего времени (2022 года) не было написано ничего лучше.

С 1989 года я включила лекцию по этой теме в цикл лекций по перинатальной неврологии, положив в основу содержание статьи Elke H. Roland. На одном из заключительных заседаний слушателей один из известных в городе детских неврологов сказал, что если бы он на цикле услышал только одну эту лекцию, то посчитал бы, что обучался на цикле не зря. Я, на месте слушателей, подумала бы так же.

Таким образом, содержание статьи должно быть хорошо знакомо детским, в том числе перинатальным неврологам, а врачи общей практики и педиатры общей практики могут успешно использовать её, как справочное издание, при работе с новорождёнными, имеющими те или иные нервно-мышечные расстройства, в процессе предварительной диагностики.

Нервно–мышечное заболевание подразумевает дисфункцию двигательной системы на любом уровне, от ее начала в корковых отделах головного мозга до окончания в мышцах. В этой статье я хочу подчеркнуть особенности клинического подхода к новорожденным, у которых подозревается нервно–мышечное заболевание. Кроме того, весь спектр заболеваний клеток передних рогов спинного мозга, периферических нервов, нервно–мышечных сочленений или скелетных мышц, который может иметь место в течение неонатального периода, должен быть обсужден в контексте современных концепций развития двигательной системы.

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

Клиническое исследование новорожденных младенцев с подозрением на нервно–мышечное заболевание включает тщательный анамнез и неврологические исследования, дополненное различными лабораторными данными. Основные клинические признаки, подтверждающие нервно–мышечные заболевания антенатального происхождения, перечислены в таблице 1.

Таблица 1. Клинические признаки нервно–мышечного заболевания с антенатальным началом.

АНАМНЕЗ

Точный анамнез осложнений беременности, родовой деятельности и родов не имеет первостепенное значение вне зависимости от того, когда было заподозрено нервно–мышечное заболевание у младенца. Например, анамнестический полигидрамнион или ненормальное развитие родовой деятельности могут иметь отношение к нарушению глотания плода или нарушенной функции мышц матки матери соответственно, подтверждая диагноз врожденной миотонической дистрофии [62, 67]. Подобно этому, цена тщательного семейного анамнеза не может быть чрезмерной ввиду того, что многие нервно–мышечные нарушения, встречающиеся в этой возрастной группе, имеют генетическое происхождение. Таким образом, специальный расспрос должен быть направлен на выявление кровного родства, наличие предшествующих смертей младенцев, задержки моторного развития у сибсов, а также членов семьи, пользующихся инвалидными колясками. В некоторых случаях лишь позитивный семейный анамнез может быть ключом к диагнозу нервно–мышечного заболевания. Например, у ребенка с мышечной дистрофией Дюшенна, которая характеризуется отсутствием симптомов в первые годы жизни, позитивный семейный анамнез может побудить к определению уровня сывороточной креатин–фосфокиназы (КК). Несмотря на отсутствие клинической слабости, этот энзим исключительно высок у пораженных новорожденных и может подтвердить предполагаемый диагноз очень рано, в возрасте нескольких недель. [5, 17].

ФИЗИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Нервно–мышечное заболевание должно быть заподозрено у всякого новорожденного, у которого, несмотря на беспокойство, имеют место слабость и гипотония. В таких случаях особое внимание должно быть сосредоточено на исследовании двигательной системы с тщательной оценкой мышечной массы, тонуса и силы мышц, сухожильных рефлексов, примитивных рефлексов, установлении мышечной гипотонии, фасцикуляций или признаков утомления (которые у новорожденных могут распознаваться с трудом). Первичное объективное обследование призвано установить, имеет ли наблюдаемая гипотония центральное происхождение или относится к первичному нервно–мышечному заболеванию. Основные клинические признаки, которые могут помочь в дифференциации центральной и периферической гипотонии, приведены в таблице 2. Одна ситуация заслуживает особенного упоминания. Нервно–мышечные заболевания периода новорожденности часто ассоциированы с гипоксически–ишемической энцефалопатией, развившейся из-за неспособности младенца установить адекватное дыхание в связи с вовлечением респираторных мышц или легочной гипоплазией. В таких случаях нервно-
мышечное заболевание может быть замаскировано, и гипоксия может быть ошибочно отнесена исключительно за счет гипоксически–ишемической энцефалопатии.
Другим характерным признаком нервно–мышечных заболеваний у новорожденных являются множественные поражения суставов (артрогриппоза), синдром, характеризующийся фиксированной позой и ограничением движений во множестве сочленений. Характерно, что деформация суставов более выражена дистально (например, варусная косолапость и/или сгибательная деформация лучезапястного сустава). (Рис. 1, А – С).

Рис. 1. Множественная врожденная артрогриппоза у новорожденного.
А – Сгибательная деформация запястья.
В – Эквиноварусная косолапость.
С – Врожденные сгибательные контрактуры бедер, коленей и голеностопных суставов. Заметная ямочка над коленными суставами, указывающая на раннее начало иммобилизации.
Атрофичные мышцы часто формируют веретенообразную форму сустава, сухожильные рефлексы при этом снижены. Чаще всего артрогриппоза унаследована и может происходить вследствие нарушений на любом уровне нервно–моторной оси. Приблизительно у 50 % больных она сочетается с другими врожденными аномалиями. Изредка синдром может возникнуть вследствие внутриматочного механического ограничения, вызванного олигогидрамнионом или амниотическими тяжами [32, 33].
В дополнение к двигательным дисфункциям имеют первичное значение нарушения черепно-мозговых нервов (например, диплегия лицевого нерва, птоз и/или нарушения чувствительности). Более того, врожденные аномалии могут встречаться в контексте с нервно–мышечными заболеваниями (например, готическое небо, микрогнатия, сглаженные ладонные складки).
Нередко диагноз может быть установлен на основании нарушений, выявленных при неврологическом исследовании больных. Так, наличие классической миотонии или мышечной утомляемости у матери может избавить новорожденного от дальнейших исследований.

Таблица 2. Клинические признаки, связанные с гипотонией центрального происхождения.

ОСНОВНЫЕ ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Сывороточная креатинфосфокиназа (креатинкиназа) (КФК или КК)
Этот фермент постоянно повышен в условиях, связанных с некрозом скелетных или сердечных мышц. Высокий уровень КК, однако, должен быть интерпретирован с осторожностью, так как 10-кратное повышение КК может наблюдаться у нормальных младенцев в течение недели после вагинальных родов [2, 17, 68], преимущественно в связи с мышечной травмой. Более того, КК-уровень может быть повышен при ацидозе [71] и остром гипоксически-ишемическом церебральном повреждении. Определение уровней изоэнзимов, которые специфичны для повреждения скелеточных или сердечной мышцы и головного мозга, может быть ценным в конкретных условиях. Рекомендуется повторить определение уровня КК, по крайне мере, три раза, прежде чем прибегнуть к генетическому консультированию.
Аспартат – аминотрансфераза (АсАТ)
Повышение этого фермента, который находится и в печени, и в мышцах, может подтвердить нервно-мышечное заболевание с выраженным поражением печени (например, болезнь Помпе).
Скорости проведения импульса по нервному волокну – Электромиография (ЭМГ).
Сообщается, что ЭМГ позволяет идентифицировать точный уровень поражения двигательной системы приблизительно у 80 % гипотоничных младенцев менее чем 3-х–месячного возраста [53]. Однако процедура сопряжена с техническими трудностями, и интерпретация данных ЭМГ у новорожденных может быть ошибочной. Скорость проведения импульса (СПИ), измеренная на локтевом или перонеальном нервах, возрастает с увеличением гестационного возраста после 32 недель. Она, естественно, может быть ниже, чем у более старших лиц [30] и закономерно снижается при заболеваниях периферических нервов, особенно при демиелинизирующих нейропатиях.
ЭМГ позволяет оценить присущую мышцам электрическую активность и получить полезную информацию относительно уровня каждой двигательной единицы, как представлено в таблице 3. Миотонические залпы, то есть спонтанные вспышки потенциалов в быстрой последовательности с постепенным снижением, которые являются признаком миотонической дистрофии у лиц старшего возраста, не являются признаком такого расстройства в периоде новорожденности.
Подобно этому, снижающийся ответ амплитуды двигательной единицы на повторную стимуляцию нерва при миастении трудно демонстрировать у юных младенцев из-за технических ограничений [8, 40].

Таблица 3. Скорость проведения импульса по нерву / Электромиографические находки при нервно–мышечных заболеваниях.

( Адаптировано по Volve J.J. (ed) Neurology of the Newborn. Philadelphia. W.B. Saunders. 1987.)

Аббревиатуры: ЭМГ – электромиография; N – нормальный
Рентгенограмма грудной клетки.
Обнаружение тонких ребер на грудной рентгенограмме, происходящих, преимущественно, вследствие снижения дыхательных движений плода, являются неспецифическим признаком нервно–мышечного заболевания антенатального происхождения, например, спинальной мышечной атрофии, врожденной миотонической дистрофии, миотубулярной и других миопатий (рис. 2). Эти наблюдения могут быть полезным ключом для выявления нервно–мышечного заболевания, особенно в ситуациях, которым сопутствует асфиксия [52].
Рис. 2. Рентгенограмма грудной клетки младенца 1 – дневного возраста с врожденной миотонической дистофией. Отмечаются тонкие ребра нормальной длины и минерализации.
Ультрасонография мышц.
О высокоразрешающей ультрасонографии в литературе сообщают как о быстрой и неинвазивной технике обнаружения патологических изменений в скелетных мышцах, особенно нарушений архитектоники мышц жировой инфильтрацией или соединительной тканью. Главное нарушение на ультразвуковых сканах – увеличение эхогенности мышц. Этот подход использован для определения оптимального места пункционной биопсии мышц [35]. Позднее была произведена компьютеризация ультрасонограммы с дальнейшим улучшением изображения, снижением вариабельности изображения и исключением ошибок, происходящих от различной оценки изменений оператором [26].
Биопсия мышц.
У новорожденных младенцев эта процедура технически осуществима или техникой открытой биопсии, или путем пункционной биопсии [11, 20, 57]. Однако могут существовать трудности в интерпретации находок при биопсии в течение периода новорожденности. Это, главным образом, относится к отсутствию специфичности нарушений на ранних стадиях прогрессирующих мышечных дистрофий. Таким образом, отсутствием в этой возрастной группе миопатий, подлежащих лечению, аргументируют отсрочку такой инвазивной процедуры до исполнения младенцу нескольких месяцев. Напротив, ранняя биопсия оправдана в некоторых случаях, чтобы установить достоверный прогноз и направить дальнейшее лечение. Главные гистологические и гистохимические нарушения, которые могут быть продемонстрированы при биопсии мышц, суммированы в таблице 4. Диагностические возможности этой техники еще более усиливаются с использованием электронной микроскопии.
Биопсия нерва голени.
Биопсия нерва голени в периоде новорожденности требуется редко, за исключением случаев, когда подозревается полинейропатия.
Спинно–мозговая жидкость.
Белок спинно–мозговой жидкости может повышаться при заболеваниях периферических нервов и различных дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы, ассоциированных с нейропатией.

ОСНОВНЫЕ КАТЕГОРИИ НЕРВНО–МЫШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Нервно–мышечные болезни, которые могут наблюдаться в периоде новорожденности, могут быть классифицированы согласно главному анатомическому поражению в пределах двигательной системы (например, клетки передних рогов, периферический нерв, нервно–мышечная связь, мышца).
Болезни клеток передних рогов спинного мозга.
Нарушение самого нижнего моторного нейрона, которые могут наблюдаться в периоде новорожденности, включают (1) тип 1 спинальной мышечной атрофии (заболевание Верднига – Гофманна), (2 тип) ΙΙ болезнь накопления гликогена (болезнь Помпе), (3) нейрогенный множественный врожденный синдром артрогриппоза и (4) неонатальный полиомиелит. Из них наиболее часто встречается и должна быть детально рассмотрена болезнь Верднига – Гоффманна как прототип заболеваний клеток передних рогов спинного мозга в периоде новорожденности.

Таблица 4. Нарушение при мышечной биопсии у больных с нервно–мышечными заболеваниями.

Таблица 5 суммирует другие, менее частые повреждения нижнего моторного нейрона.
Тип 1 спинальной мышечной атрофии (болезнь Верднига – Гоффманна).
Клинические признаки. Эта аутосомно-рецессивная болезнь встречается у одной трети всех новорожденных с тяжелой генерализованной гипотонией нервно–мышечного происхождения [10]. Нейропатологически имеет место тяжелая дегенерация клеток передних рогов в спинном мозге и моторных ядрах черепно-мозговых нервов. У младенцев наблюдаются тяжелый респираторный дистресс-синдром и арефлексия. Поза характеризуется отведенными конечностями и парадоксальным дыханием. Контрактуры редки, несмотря на то, что доказано внутриутробное начало снижения двигательной активности плода. Главные признаки дисфункции черепно-мозговых нервов состоят в нарушении сосания и глотания, фасцикуляциях и атрофии языка. Обычно быстро развивается клиническое ухудшение, приводящее к смерти в течение первого года жизни из-за аспирации или респираторной инфекции у 60 % младенцев, у которых симптомы появились в течение периода новорожденности.
Параклинические исследования. Клиническое подозрение на наличие болезни может быть быстро подтверждено ЭМГ-исследованием и биопсией мышц. Сывороточная КК нормальна при остром младенческом варианте. ЭМГ обнаруживает повышенную амплитуду вызванных моторных единиц и спонтанные фаскуляции и фибрилляции. Скорость проведения по двигательным нервам обычно нормальна, но может быть снижена в поздней стадии болезни. Мышечная биопсия демонстрирует тяжелую денервацию, например, заметную группированную атрофию с гипертрофией волокон I типа (Рис. 3) [60].
Рис. 3. Заболевание Верднига – Гоффманна: мышечная биопсия демонстрирует нейрогенную атрофию в возрасте четырех месяцев. Отмечены группы мелких аргирофильных волокон, атрофированных, чередующихся с группами крупных волокон (замораживание, окраска гематоксилином и эозином х1000; благодаря любезности Маргарет Г. Норман ДМ).
Периферические нейропатии.
Периферические нейропатии исключительно редки в периоде новорожденности, и их классификация еще точно не установлена. Основные варианты, которые могут быть распознаны, кратко обсуждаются.
Аксональная полиневропатия.
Клинические признаки: Аксональная полинейропатия может встречаться, как изолированный феномен или как признак болезни Верднига – Гоффманна. Клинические признаки включают гипотонию, слабость, респираторные нарушения и артрогриппозу. Клиническое течение часто относительно статичное [9, 72].

Таблица 5. Дифференциальный диагноз заболеваний клеток передних рогов спинного мозга у новорожденных.

Параклинические исследования. Диагноз может быть подтвержден на основе легкого снижения скорости проведения по двигательным и чувствительным нервам. Биопсия нерва голени демонстрирует аксональную дегенерацию.
Гипомиелиновые нейропатии.
Клинические признаки: Клинические проявления имеют сходство с теми, которые имеют место при спинальной мышечной атрофии. По контрасту с последней могут наблюдаться чувствительные расстройства, и клиническое течение часто статично. Способы наследования различны.
Параклинические данные: Скорость проведения по двигательным нервам снижена, и выявляется прогрессирующее повышение белка спинно-мозговой жидкости; эти признаки отличают данное расстройство от болезни Верднига-Гоффманна. Мышечная биопсия выявляет денервацию. Биопсия нерва голени демонстрирует мнимое отсутствие миелина, окружающего большие по диаметру нервные волокна, а также образования в виде луковицы, то есть пролиферацию шванновых клеток и концентрических пластин шванновых клеток вокруг аксона в случаях с длительным выживанием [31].
Сенсорные нейропатии и другие расстройства.
Поскольку чувствительные спонтанные расстройства часто трудны для распознания у новорожденных, первичные сенсорные нейропатии могут вначале проявляться как моторные нарушения, особенно в виде гипотонии, имеющей отношение к расстройству афферентной иннервации мышц [70].
Некоторые деегенративные заболевания нервной системы могут быть связаны с периферической нейропатией в течение неонатального периода, например, лейкодистрофии, болезнь Краббе, болезнь Лейгха, гигантская аксональная нейропатия [70].
Расстройства нервно–мышечных соединений.
Расстройство нервно–мышечной передачи представлено одним из нескольких расстройств двигательных единиц, которые прекрасно лечатся у новорожденных. Высокий индекс подозрения должен поддерживаться, чтобы лечение могло быть начато до начала осложнений мышечной слабости, таких как гиповентиляция. Отличительная клиническая черта этих расстройств – мышечная утомляемость; признак, который может быть с трудом распознан у новорожденных.
Тяжелая миастения.
Некоторые варианты тяжелой миастении могут быть распознаны в периоде новорожденности. Их патогенез основательно отличается от формы аутоиммунных расстройств, которые проявляются у лиц старшего возраста [66].
Транзиторная неонатальная миастения.
Сообщают, что этот сидром наблюдается у 10 – 15 % младенцев, родившихся от матерей с миастенией. Не существует прямой корреляции между тяжестью и течением материнского заболевания и выраженностью слабости у новорожденности. Фактически, тяжелое неонатальное заболевание может появиться в связи с асимтоматическим течением заболевания матери. 75 % риска воспроизведения болезни у новорожденных имеет место у младенцев матерей, которые имели прежде пораженных детей. Синдром вызывается присутствием антиацетилхолиновых антител к соответствующих рецепторам, которые обуславливают снижение их доступности для ацетилхолина. Титр этих антител повышается у всех пораженных новорожденных и их матерей [47, 51, 66]. Существует прямая корреляция между титром антител и тяжестью симптомов у пораженных новорожденных. Парадоксально, но непораженные младенцы также могут иметь повышенные титры антител. Недавние сведения подтверждают, что симптоматические младенцы могут синтезировать антиацетилхолиновые рецепторные антитела вновь, в дополнение к полученным пассивно, трансплацентарно переданным материнским антителам. Кроме того, период полураспада этих антител от четырех до восьми раз выше у пораженных новорожденных, чем у непораженных младенцев [44].
Клинические признаки: Хотя сообщалось о внутриутробном проявлении легких признаков артрогриппозы [37], большинство пораженных младенцев становятся симптоматическими в первый день жизни, часто после «нормального» периода сразу после рождения. В дополнение к гипотонии и слабости отчетливые нарушения функции черепно-мозговых нервов проявляются нарушением сосания и глотания, респираторными расстройствами и лицевой диплегией. Эти проявления дисфункции черепных нервов могут потребовать кормления через зонд и искусственной вентиляции. Интересно, что птоз и нарушения отведения глазных яблок наблюдаются в меньшем числе случаев (приблизительно у 15 %). Симптомы разрешаются спонтанно, в среднем в возрасте 18 дней, в ряду от 5 дней до 2,5 месяцев [49].
Параклинические исследования. Диагноз обычно не представляет проблемы, если мать и ребенок симптоматичны. В несомненных случаях или эдрофониум хлорид (тенсилон 1 мг), или неостигмин (0,1 мг/кг), применяемые внутримышечно, могут вызвать временное улучшение в виде смягчения признаков заболевания в пределах 10 – 30 минут [70]. Диагноз может быть подтвержден электрофизиологическими исследованиями, которые классически демонстрируют снижающуюся амплитуду потенциала двигательной единицы в ответ на повторную стимуляцию нерва. Этот ненормальный ответ может быть устранен эдрофониумом хлоридом [3].
Лечение транзиторной миастении в тяжелых случаях направлено на поддержание питания и дыхания, пока слабость не разрешится спонтанно. У легко пораженных младенцев питание осуществляют малыми порциями, часто оральным или назогастральным путем, и это может быть все, что требуется. У детей, пораженных более тяжело, может быть предпочтительна внутримышечная инъекция 0,1 мл неостигмина за 30 минут до кормления. Редко, в тяжелых случаях, может быть предложено заменное переливание крови [18, 54].

ВРОЖДЕНЫЕ МИАСТЕНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Описано несколько врожденных миастенических синдромов, которые относятся к специфическим генетическим дефектам нервно–мышечных соединений (таблица 6). С развитием техники для ультраструктурных исследований нервно-мышечных соединений, несомненно, будут выявлены новые синдромы.

ТОКСИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

НЕРВНО–МЫШЕЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Ухудшение нервно-мышечной передачи может быть связано с токсическими расстройствами пресинаптического освобождения ацетилхолина, например, при гипермагнезиемии, следующей за применением сульфата магния перед родами матери для лечения эклампсии [45]. Подобно этому, антибиотики, особенно аминогликозиды (такие как канамицин, гентамицин, неомицин, колимицин, стрептомицин и полимиксин), применяемые у младенцев, могут вызывать такие осложнения [73]. Младенцы с миастенией гравис и ботулизмом увеличивают группу риска и создают дополнительную проблему при сопутствующей гипермагнезиемии или использовании аминогликозидов [36]. Наиболее часто антибиотики применяются во время больших хирургических операций. Быстро возникающее поражение младенцев, характеризующееся апноэ, бульбарной слабостью, генерализованным вялым параличом и расстройствами автоматизма (например, расширение зрачков, атония мочевого пузыря и паралитический илеус), может быть ошибочно диагностировано в этом контексте как сепсис.

МЛАДЕНЧЕСКИЙ БОТУЛИЗМ

Младенческий ботулизм вызывается интестинальной адсорбцией токсина, продуцируемого клостридией ботулинической, и поражает детей моложе шестимесячного возраста. Ботулинический токсин нарушает пресинаптическое освобождение ацетилхолина из нервных окончаний.
Клинические признаки. Кроме тяжелых нарушений со стороны двигательных и черепных нервов (рис. 4), пораженные дети выявляют расстройства автоматизма, например, в виде запоров или задержки мочи. Нарушение реакции зрачков на свет – вспомогательный клинический ключ для отличия этого состояния от тяжелых врожденных миастенических синдромов.
Рис. 4. Младенческий ботулизм у 6–недельного младенца.
А. Нормальное выражение лица до начала болезни.
В. Выраженная дисфункция черепно-мозговых нервов через неделю от начала болезни. Отмечаются птоз, диплегия лицевого нерва; питание через зонд.
Хотя обычный младенческий ботулизм рассматривается, как редкое расстройство, он может встречаться достаточно часто с широким спектром клинической тяжести. Так, клинический спектр простирается от бессимптомных состояний носительства, через легкое заболевание, связанное с транзиторной гипотонией и затруднением глотания, до тяжелой болезни, которая быстро прогрессирует и может привести к внезапной смерти младенцев.

Таблица 6. Врожденные миастенические синдромы

Параклинические исследования: Диагноз можно предположить при выделении из кала культуры клостридий одновременно с характерной ЭМГ-картиной, например, угнетением ответа на быструю повторную стимуляцию нерва и наличием коротких, с малой амплитудой потенциалов двигательных единиц. Главное в лечении – поддерживающий уход. Ценность антибиотиков, антитоксина, гуанидина или других агентов окончательно еще не продемонстрирована.

МЫШЕЧНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Первичные расстройства мышц составляют значительную часть среди нервно–мышечных заболеваний в периоде новорожденности. Основы гистологии и созревания мышц должны быть вкратце обсуждены ввиду их важности для понимания врожденных миопатий.

ОСНОВЫ АНАТОМИИ И РАЗВИТИЯ МЫШЦ

Мышцы человека состоят из двух основных типов волокон, которые могут различаться на гистохимической основе следующим образом: I тип волокон, которые содержат преимущественно кислые энзимы и обеспечивают медленную непрерывную активность; и ΙΙ тип волокон, которые богаты гликолитическими ферментами и участвуют в быстром взрыве активности. До 20 недель гестации преобладает ΙΙ тип волокон. Впоследствии появляются более крупные волокна I типа, а затем, после 34 недель гестации, увеличивается число мелких волокон I типа. Структура мышц доношенного новорожденного зрелая с гистолической точки зрения. Так, она характеризуется расположением в шахматном порядке равного числа волокон Ι и ΙΙ типа, которые примерно равны по величине [57, 59]. Основные стадии развития мышц человека представлены в таблице 7 [59, 70].
Хотя это годится, чтобы классифицировать нервно–мышечные заболевания согласно анатомической локализации основного повреждения в пределах двигательной системы, этот подход может быть чрезмерно упрощенным. Так, современные данные подтверждают, что отличие врожденных миопатий от заболеваний верхнего или нижнего мотонейрона у новорожденных до некоторой степени искусственны. Более правильно рассматривать миогенез в контексте сопутствующего развития центральной и периферической нервной системы [59]. Так, исследования на экспериментальных животных подтверждают ведущую роль двигательной иннервации для процесса дифференциации и роста мышечного волокна во внутриутробном периоде. Например, исследования на крысах демонстрируют взаимоотношения между денервацией в течение миотубулярной стадии развития и задержкой созревания, с персистенцией миобластов и потерей гистохимической дифференциации [24]. Более того, специфические гистохимические нарушения, которые не могут быть объяснены на основе денервации или первичной миопатии, были обнаружены в скелетных мышцах больных с мальформацией мозжечка или ствола мозга. Эти нарушения включают: (1) задержку созревания гистохимической дифференциации, (2) Ι или ΙΙ тип преобладают более чем на 80 %, (3) тип волокон диспропорционален с преобладанием и уменьшением размеров волокон Ι типа. Такие нарушения мышечной структуры объясняются частично нарушением мышечного тонуса, наблюдаемым у детей с церебральной мальформацией [61]. Например, есть предположение, что нарушение верхнего моторного нейрона может объяснить преобладание Ι типа волокон, наблюдаемое при определенных непрогрессирующих миопатиях (например, при врожденной диспропорции типа волокон, болезни палочек сетчатки, болезни центрального стрежня) [59, 48]. Несомненно, на основании этой захватывающей гипотезы трудно доказать причину, в общем, не прогрессирующей природы врожденных миопатий и последующую малочисленность нейропатологических исследований.
Последующая дискуссия будет ограничиваться генерализованными мышечными расстройствами, которые проявляются клиническими симптомами в периоде новорожденности и которые могут быть распознаны только на основании лабораторных нарушений в этом возрасте (например, мышечная дистрофия Дюшенна). Всякие попытки классифицировать мышечные заболевания новорожденных терпят неудачу из-за значительного несовпадения нарушений, выявляемых на клинической и гистологической основе. Тем не менее, существует распознаваемая группа «не прогрессирующих» врожденных миопатий, которая характеризуется определенным гистологическими нарушениями. Более того, другие расстройства при преимущественно «прогрессирующих» мышечных дистрофиях демонстрируют относительно неспецифические гистологические изменения.

МЫШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА С НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ

ГИСТОЛОГИЧЕСКОЙ КАРТИНОЙ

Врожденная миотоническая дистрофия.
Это наиболее частое мышечное расстройство, которое имеет место в периоде новорожденности. Хотя обычные варианты миотонической дистрофии наследуются аутосомно-доминантным путем от любого родителя, болезни новорожденного наследуются почти однозначно от матери. Точная картина такого способа наследования неясна. Тяжесть болезни новорожденного не коррелирует с тяжестью болезни у матери [18]. Раннее внутриутробное начало заболевания (например, полигидрамнион и недоношенность) коррелируют, однако, с более тяжелым заболеванием новорожденного [55].
Клинические признаки: Основные клинические признаки неонатальной миотонической дистрофии приведены в таблице 8. По контрасту с пораженными лицами более старшего возраста распределение мышечной слабости у пораженных новорожденных более выражено проксимально, чем дистально и клинически миотония не устанавливается до более позднего младенческого возраста. Подобно заболеванию у более старших детей, неонатальная миотоническая дистрофия должна рассматриваться как мультисистемное расстройство. Так, расстройство созревания других органов и интеллектуальные нарушения, – обычно сочетающиеся признаки [74]. О расширении желудочков мозга, имеющем, возможно, отношение к нарушениям развития мозга, сообщалось недавно [56, 58].
Клиническое течение определяется тяжестью заболевания и высокой смертностью (50 %). Тенденция состоит в улучшении дыхательной функции и уменьшении трудностей кормления с течением времени. Выжившие становятся способны адекватно сосать и глотать к 12–недельному возрасту. Однако тяжелое нарушение мышечной силы сохраняется, и лечение пораженных младенцев часто представляет этическую проблему (дилемму).

Таблица 7. Развитие мышц человека

Таблица 8. Клинические признаки врожденной миотонической дистрофии

Параклинические исследования: Уровень сывороточной креатинфосфокиназы, концентрация белка в спинно-мозговой жидкости и скорость проведения нервного импульса нормальны. Классические ЭМГ-находки, свойственные миотоническим расстройствам, часто трудно выявить у новорожденных младенцев. Гистология мышц выявляет очередную задержку созревания с преобладанием ΙΙ типа волокон и плохо дифференцированные, мелкие, круглые мышечные волокна с большим внутренним ядром и редкими миофибриллами. Эта картина напоминает фетальные миотубулы, которые наблюдаются на 20-ой неделе гестации.

ВРОЖДЕННАЯ МЫШЕЧНАЯ ДИСТРОФИЯ

Врожденные мышечные дистрофии – плохо определенная группа нарушений, которые наследуются аутосомно-рецессивным путем и связаны с антенатальной прогрессирующей дегенерацией мышц.
Клинические признаки: Они включают генерализованную гипотонию, слабость сгибателей шеи и слабость различных лицевых мышц с недостаточностью экстраокулярных мышц. Изредка может возникнуть проблема слабости сосания, нарушений глотания или дыхания, которые прогрессируют до степени дыхательной недостаточности в одной трети случаев. Если контрактур нет при рождении, то они в большинстве случаев быстро развиваются постнатально. Напротив, мышечная слабость может быть статичной и лишь медленно прогрессирующей в течение продолжительного периода времени.
Хотя врожденная мышечная дистрофия может возникнуть изолированно у детей с нормальной интеллектуальной деятельностью, некоторые варианты связаны с выраженным вовлечением центральной нервной системы [21]. Они включают: (1) врожденную мышечную дистрофию Фукуяма [27. 29], (2) врожденную мышечную дистрофию со снижением плотности белого вещества [19] и (3) врожденную мышечную дистрофию с глазными и церебральными нарушениями [42]. Вовлечение центральной нервной системы может быть заподозрено клинически на основании задержки умственного развития, судорог или глазных нарушений (например, миопии, глаукомы, гипоплазии зрительного нерва и катаракты). Неврологическое исследование при дистрофии типа Фукуямы документировало нарушения нейрональной миграции и нарушения извилин мозга (такие как полимикрогирия), в то время как другие варианты врожденной мышечной дистрофии отличаются уменьшенным количеством белого вещества, которое может быть демонстрировано на компьютерной томограмме головы (рис. 5).
Рис. 5. Компьютерная томограмма 3-летнего ребенка с врожденной мышечной дистрофией Фукуяма. Отмечается снижение количества и истощение белого вещества.
Результаты параклинических исследований: Диагноз может быть подтвержден демонстрацией дистрофических изменений при биопсии мышц (рис. 6). Компьютерная томография головы может выявить врожденные нарушения мозга или снижение количества белого вещества (см. рис. 5). Уровень сывороточной КК часто повышен в 2 – 3 раза и фактически может ранжироваться от нормального уровня до 50-кратного повышения при врожденной мышечной дистрофии Фукуяма. ЭМГ обнаруживается миопатические изменения, в то время как СПИ и исследование СМЖ нормальны. Предполагают, что стероидная терапия может привести к улучшению в течение энцефалопатии, связанной с врожденной мышечной дистрофией [66].
Рис. 6. Врожденная мышечная дистрофия: биопсия дельтовидной мышцы. Отмечается различие в размерах волокон и увеличение количества соединительной ткани. (Стрелка указывает на крупное гиалиновое волокно; головка стрелки уточняет положение внутривенного ядра). (Гематоксин и эозин х490; Благодаря любезности Маргарет Г. Норман, ДМ).
В дополнение к миотонической дистрофии и врожденной мышечной дистрофии сообщалось об изолированных случаях других миопатий (например, лицо-плечелопаточная дистрофия [41], полимиозит [69] и минимальные миопатические изменения [50]).

ВРОЖДЕННАЯ МОПАТИЯ С ДИАГНОСТИЧЕСКИМИ

ГИСТОЛОГИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ.

Некоторые наследственно обусловленные врожденные миопатии могут быть идентифицированы на основании отличительных гистологических изменений при биопсии мышцы, как подчеркивается в таблице 9. Два примера приведены на рис. 7 (миотубулярная миопатия) и на рис. 8 (немалиновая миопатия).
Рис. 7. Миотубулярная миопатия у новорожденного. Биопсия четырехглавой мышцы бедра. Отмечается центральное расположение ядра и миотубулы волокон I типа. Миотубулы напоминают «пончик», с зоной центральной пустоты, окруженной кругом цитоплазмы (замораживание; гематоксилин и эозин, х500). (Благодаря любезности Маргарет Г. Норман, ДМ).
Рис. 8. Немалиновая миопатия. Электронная микрограмма ребенка с тяжелой мышечной атрофией и немалиновыми палочками с локализацией в субсарколемме. (стрелка–указатель). Отмечаются пустые каналы в сарколемме (пустоты в сарколемме) (х11.750). (Благодаря любезности Маргарет Г. Норман, ДМ).
Клинические признаки: Эта группа миопатий чаще всего представлена легкой гипотонией и относительно статичной проксимальной слабостью. Сообщают о злокачественном заболевании с летальном исходом от дыхательной недостаточности в раннем младенческом возрасте при немалиновой миопатии с Х–хромосомой сцепленным вариантом миотубулярной миопатии. Слабость лицевых мышц – неспецифический клинический признак, который может наблюдаться при некоторых врожденных миопатиях (то есть немалиновой миопатии, миотубулярной миопатии и врожденной диспропорции типов волокон). Младенцы с миотубулярной миопатией обычно обнаруживают выраженный птоз и нарушения движений глазных яблок, вторичные по отношению к слабости экстраокулярных мышц. Младенцы с немалиновой миопатией часто имеют дисморфические признаки, которые не могут быть объяснены на основе только мышечной слабости (например, готическое небо, прогнатия – выступающая нижняя челюсть; неправильный прикус, вдавленная грудная клетка). Полая стопа и кифосколиоз могут развиваться позднее. При хронической миотубулярной миопатии могут встречаться нарушения центральной нервной системы [25, 28, 70].
Параклинические исследования: Как обсуждалось выше, уровень КК и ЭМГ-исследования не имеют особенной пользы для установления диагноза непрогрессирующих врожденных миопатий. Так, КК может быть нормальной или повышенной. ЭМГ может быть нормальной или выявляет невропатические или миопатические признаки.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МИОПАТИИ

Возрастающая доступность электронной микроскопии, так же как улучшающееся исследование мышечных ферментов, сделали возможным определение функциональных расстройств энергетического обмена в мышцах. Таким образом, к метаболическим миопатиям в последние годы проявляют большой интерес. Энергия, необходимая для нормальной функции мышечных клеток, образуется метаболическим путем внутри митохондрий, например, переносом цепей электронов и окислительного фосфорилирования, в цикле Кребса, в результате жирового обмена, бета-кисления длинных цепей жирных кислот, которые нуждаются в наличии карнитина и карнитин-пальмитилтрансферазы для вхождения во внутреннее митохондриальное пространство [13].

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ МИОПАТИИ

Обычная основа для этой клинически и биохимически гетерогенной группы нарушений – структурные и функциональные нарушения митохондрий. Типичный пример митохондриальных нарушений приводится на рис. 9.
Рис. 9. Митохондриальная миотония. Электронная микрограмма, демонстрирующая ненормальные «гигантские» митохондрии. Отмечается ненормальное пластинчатое расположение крист митохондрий.
Клинические признаки: В большинстве случаев точное биохимическое нарушение не определяется [13]. Митохондриальные миопатии рассматриваются как мультисистемные нарушения энергетического обмена, которые обычно связаны с нарушениями соматического роста, мышечным утомлением и обострением неврологических симптомов после физических упражнений или инфекции. Поражение головного мозга (например, судороги, микроцефалия, задержка умственного развития или инсультоподобные эпизоды) могут возникать.
Некоторые младенцы с тяжелой миопатией, происходящей вследствие дефицита цитохрома-С-оксидазы, описаны. Клинически эти младенцы характеризовались тяжелой общей слабостью, арефлексией, тяжелым лактацидозом, ранними дыхательными расстройствами, приводящими к смерти в раннем младенческом возрасте [4, 46]. Однако у одного младенца слабость спонтанно уменьшилась, и сохранилась лишь легкая остаточная (резидуальная) проксимальная слабость [14].

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ГЛИКОГЕНА И ЛИПИДОВ

Клинические признаки: В редких случаях в периоде новорожденности могут иметь место нарушения обмена гликогена и жира. Клиника нарушений обмена гликогена представлена в таблице 10 [15].
Параклинические исследования: Гистохимический диагноз при биопсии мышцы основан на идентификации гликогена (периодические частицы кислого Шиффа) или жиросодержащих вакуолей в мышечных клетках (частицы красного жира 0) [15].

СМЕШАННЫЕ РАССТРОЙСТВА

Некоторые нарушения, сопровождающиеся тяжелой гипотонией у новорожденных младенцев, заслуживают упоминания при обсуждении нервно-мышечных нарушений, хотя они рассматриваются как расстройства первичного центрального генеза. Они связаны с мышечными нарушениями, которые могут быть продемонстрированы гистологически и которые представляют собой ответную реакцию мышц на повреждение центральной нервной системы, как это обсуждалось прежде.

СИНДРОМ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ (Prader-Willi)

Клинические признаки: Синдром Прадера-Вилли у новорожденных характеризуется анамнестически уменьшением плода, тяжелой гипотонией, трудностями вскармливания, угнетением сухожильных рефлексов и гипогонадизмом. Внешнее строение лица однотипно: с миндалевидными глазами и треугольным ртом (рис. 10). Знаменательно, что гипотония и трудности кормления постепенно разрешаются в течение первой недели жизни, и тонус мышц приближается к нормальному, а аппетит становится ненасытным, что ведет неизменно к ожирению. Интеллектуальные нарушения также имеют место.
Рис. 10. Синдром Прадера – Вилли. Отмечается характерное строение лица с миндалевидными глазами, треугольным ртом, выдающимся лбом и белокурыми волосами.

Таблица 9. Диагностические гистологические признаки миопатий при биопсии мышц

Рис. 11. Синдром Зелвегера. Отмечается краниоцефальный (черепно-лицевой) дисморфизм с высоким лбом, широким переносьем, эпикантусом, избыточной кожной складкой на шее.
Судороги, глазные нарушения, обызвествленная исчерченность надколенника и тяжелая задержка умственного развития обычны. Смерть в младенческом возрасте происходит вследствие аспирации, желудочно-кишечного кровотечения или печеночной недостаточности. Документирована церебральная миграция нарушений (например, полимикрогирия, пахигирия). Билиарный цирроз развивается вследствие накопления железа, появляется поликистоз почек.
Параклинические исследования: Сообщалось об изменениях митохондрий в астроцитах, гепатоцитах и мышцах. Недавние сообщения показали, однако, что наиболее выраженные расстройства при этих нарушениях состоят в уменьшении числа пероксисом. Пероксисомы – субклеточные органеллы, которые содержат каталазы и гидроген-пероксид-продуцирующие оксидазы. Хотя их полное функциональное значение еще полностью не определено, нарушения могут быть связаны с выраженными клиническими расстройствами в периоде новорожденности [64].

ЛЕЧЕНИЕ НЕОНАТАЛЬНЫХ НЕРВНО–МЫШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Основой лечения нервно-мышечных заболеваний у новорожденных является тщательный уход, который может включать механическую вентиляцию, зондовое питание и физиотерапию. Специфическое лечение при определенных заболеваниях обсуждалось прежде в соответствующих разделах этой статьи. Один главный аспект лечения заслуживает обсуждения, а именно – длительность вентиляционной поддержки у младенцев с респираторными поражениями, которая определяется тяжестью нервно-мышечного заболевания. Эта ситуация часто требует серьезного этнического решения вопроса, для которого существует несколько научно обоснованных рекомендаций. Так, нет доступных данных по поводу того, насколько использование механической вентиляции удлиняет выживание или улучшает качество жизни. В единственном сообщении о семи больных с врожденными нервно-мышечными заболеваниями, которые были вентилированы до 2-летнего возраста, имела место высокая частота смертности (57 %). Исход коррелировал с развитием электрокардиографических нарушений и развитием легочного сердца (кор пульмонале), более чем с первично установленным диагнозом [39]. Объяснение для развития этого кардиопульмонального повреждения пока точно неизвестно, но оно может иметь отношение к постоянной механической вентиляции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нервно–мышечные заболевания имеют большое значение при проведении дифференциального диагноза у гипотоничных новорожденных, особенно в отсутствие других свидетельств энцефалопатии. Изредка первичные нервно-мышечные заболевания могут вовлекать и центральную, и периферическую нервную систему. Нарушения центральной нервной системы могут быть вторичными по своей природе (например, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, имеющая отношение и вторичная по отношению к респираторному поражению). Более того, основываясь на современных данных, предполагают, что некоторые врожденные миопатии могут происходить из-за нарушения влияний от верхних моторных нейронов в течение утробной жизни плода. Лечение новорожденных с тяжелыми нейро-мышечными заболеваниями повышает важность этических проблем при использовании долговременной механической вентиляции.