Невропатия при целиакии
Neurology 2003;60:1581-5. [PubMed] [Google Scholar]
Celiac neuropathy
Невропатия при целиакии
R.L. Chin, MD; H.W. Sander, MD; T.H. Brannagan, MD; P.H.R. Green, MD; A.P. Hays, MD; A. Alaedini, PhD; and N. Latov, MD, PhD
Перевод Г.Е. Заика (15.07.2022)
Аббревиатуры:
CD – Celiac disease – Целиакия
CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy – хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия
MAG – myelin-associated glycoprotein – миелин-ассоциированный гликопротеин
Абстракт – Предпосылки
Целиакия (CD – Celiac disease) – это хроническая воспалительная энтеропатия, возникающая в результате чувствительности к употреблённому глютену. По оценкам, неврологические осложнения возникают у 10% поражённых пациентов, причем атаксия и периферическая невропатия являются наиболее распространёнными проблемами. Частота и клинические проявления пациентов с CD-ассоциированной периферической невропатией ранее не исследовались.
Цель:
Определить частоту развития CD у пациентов с невропатией и охарактеризовать её клиническую картину.
Методы:
Были повторно просмотрены записи 20 пациентов с невропатией и подтверждённой биопсиейCD.
Результаты: У шести из 20 пациентов были только невропатические симптомы без поражения желудочно-кишечного тракта, а ещё у 3 пациентов невропатические симптомы предшествовали другим симптомам CD. У всех пациентов было жжение, покалывание и онемение в руках и ногах с потерей чувствительности в дистальном отделе, а у девяти были диффузные парестезии, затрагивающие лицо, туловище или пояснично-крестцовую область. Только у двух пациентов была слабость. Результаты электрофизиологических исследований были нормальными или слегка нарушенными у 18 (90%) пациентов. Биопсии поверхностных нервов, полученные у трёх пациентов, выявили аксонопатию лёгкой и тяжёлой степени. С помощью анализа на агглютинацию у 13 (65%) пациентов были обнаружены антитела к ганглиозидам. Исключая пациентов, которые были направлены с диагнозом невропатия при целиакии, CD был обнаружена примерно у 2,5% всех пациентов с невропатией и у 8% пациентов, наблюдавшихся в нашем центре с невропатией и нормальными электрофизиологическими исследованиями.
Заключение:
CD обычно ассоциируется с сенсорной невропатией, и его следует рассматривать даже при отсутствии желудочно-кишечных симптомов (НЕВРОЛОГИЯ 2003;60: 1581-1585).
Целиакия (CD) – это хроническая воспалительная энтеропатия, возникающая в результате чувствительности к глютену. Он характеризуется повышенными титрами антител к глиадину и трансглутаминазе, воспалительной клеточной инфильтрацией, гиперплазией крипт и атрофией ворсинок в слизистой оболочке тонкой кишки [1]. Примерно у 10% пациентов с CD имеются сопутствующие неврологические заболевания, чаще всего периферическая невропатия или атаксия, но также судороги, деменция или психические заболевания [2, 3]. Поскольку CD может быть субклинической, поскольку примерно у половины взрослых пациентов с началом заболевания отсутствовали выраженные желудочно-кишечные симптомы [1], мы провели скрининг пациентов с невропатией в нашем центре на наличие повышенных антител к антиглиадину или трансглутаминазе. Диагноз CD у пациентов с повышенным титром антител был подтверждён биопсией тонкой кишки. Записи этих пациентов и тех, кто был направлен в наш центр с диагнозом CD, были проанализированы, чтобы определить, есть ли у них характерная клиническая картина целиакии.
Методы.
Оценка пациента.
Были проанализированы медицинские записи всех пациентов с невропатией и CD, подтверждённой биопсией наблюдавшихся в Центре периферической невропатии Медицинского колледжа Вейла Корнельского университета в период с 1 июля 2001 года по 30 июня 2002 года. За этот период было осмотрено около 400 пациентов, которые прошли скрининг на иммуноглобулин (Ig) G и антитела к тиглиадину IgA и трансглутаминазе IgA с использованием коммерческого анализа (QuestDiagnostics, Тетерборо, Нью-Джерси). У двадцати из этих пациентов были повышенные уровни антител к глиадину или трансглютаминазе с CD, впоследствии подтвержденной биопсией двенадцатиперстной кишки (см. таблицу E-1 на веб-сайте неврологии). Шесть пациентов (Пациентов 9, 13, 14, 15, 18, и 19) обратились за лечением от невропатии, и в ходе обследования у них была обнаружена CD. Пять других пациентов (пациенты 2, 3, 10, 11 и 20) были обследованы на предмет периферической невропатии, но выявили признаки периферической невропатии, и выявили в анамнезе детскую CD,
У девяти из 20 пациентов в другом месте была диагностирована CD, и они были направлены для оценки невропатии, связанной с целиакией. У всех 20 пациентов диагноз CD был подтверждён биопсией двенадцатиперстной кишки, которая показала характерные гистологические признаки атрофии ворсинок, гиперплазии крипт и воспалительные клеточные инфильтраты. Все биопсии двенадцатиперстной кишки были проанализированы одним из авторов (P.G.). У трёх дополнительных пациентов с сенсорной нейропатией были повышены антитела к глиадину IgA или трансглутаминазе, которые более специфичны, чем антитела к глиадину IgG [1], но биопсия тонкой кишки не подтвердила диагноз CD, и они не были включены в исследование. Всем пациентам было проведено неврологическое обследование, электрофизиологические исследования и анализы крови на наличие известных причин невропатии. Трём пациентам (пациентам 11, 13 и 19 лет) была проведена биопсия сурального нерва*. Все пациенты были протестированы по крайней мере один раз на наличие антиганглиозидных антител с использованием анализа на агглютинацию ганглиозидов [4].
*Суральный нерв – это сенсорный нерв в области икры ноги. Он состоит из ветвей большеберцового нерва и общего малоберцового нерва, медиальной кожной ветви от большеберцового нерва и боковой кожной ветви от общего малоберцового нерва.
Результаты.
Клиническая презентация.
Среди пациентов были мать и дочь (пациенты 17 и 4), причём дочь распознала свои собственные невропатические симптомы, сопровождая свою мать к врачу. Один пациент (пациент 15) имел положительный семейный анамнез CD и сына с детскими припадками в анамнезе. У всех пациентов были дистальные парестезии и дизестезии в руках и ногах (таблица 1). Они были описаны как ощущения жжения, покалывания, онемения, тяжести и “покалывания и уколов”. Семь из 20 пациентов (Пациентов 1, 3, 5, 8, 10, 15, и 18) также сообщили о лицевых дизестезиях, включая покалывание, онемение, покраснение, повышенную чувствительность и озноб. Шесть пациентов (Пациентов 1, 2, 5, 8, 13, и 15) сообщили о мультифокальных болезненных дизестезиях, затрагивающих другие области тела, включая туловище, бедра и ягодицы.
Из 20 пациентов 6 обратились за лечением в наш центр только по поводу невропатических симптомов и без диагноза СD. Трое из 20 пациентов сообщили о невропатических симптомах как о своих самых ранних симптомах, и позже им был поставлен диагноз CD после развития желудочно-кишечных симптомов или анемии. У одиннадцати былa диагностированa CD из-за симптомов непереносимости глютена, включая жидкий стул, диарею или потерю веса, которые предшествовали их невропатическим симптомам на 1 год примерно до 60 лет. Среди пациентов были мать и дочь (пациенты 17 и 4), причём дочь распознала свои собственные невропатические симптомы, сопровождая свою мать к врачу. Один пациент (пациент 15) имел положительный семейный анамнез CD и сына с детскими припадками в анамнезе. У всех пациентов были дистальные парестезии и дизестезии в руках и ногах (таблица 1). Они были описаны как ощущения жжения, покалывания, онемения, тяжести и “покалывания и уколов”. Семь из 20 пациентов (Пациентов 1, 3, 5, 8, 10, 15, и 18) также сообщали о лицевых дизестезиях, включая покалывание, онемение, отёк, повышенную чувствительность и озноб. Шесть пациентов (Пациентов 1, 2, 5, 8, 13, и 15) сообщили о мультифокальных болезненных дизестезиях, затрагивающих другие области тела, включая туловище, бедра и ягодицы.
Пять пациентов сообщили о нестабильности походки (пациенты 3, 4, 9, 17 и 19), а один (пациент 9) дополнительно сообщил о падении стопы. При неврологическом обследовании у всех, кроме трёх пациентов (пациенты 3, 13 и 19), были лёгкие или умеренные сенсорные нарушения в стопах, включающие прикосновение, лёгкое прикосновение или вибрационное восприятие. Только у двух пациентов была слабость, ограниченная лодыжками, при ручном мышечном тестировании (пациенты 9 и 19). Семь пациентов (Пациентов 3, 4, 9, 13, 16, 17, и 19) имели нарушение равновесия при тестировании Ромберга или тандемной ходьбе.
Соответствующие условия.
У двух пациентов в анамнезе были заболевания щитовидной железы (у пациента 12 – гипертиреоз; у пациента 15 – гипотиреоз). У других пациентов были следующие диагнозы: саркоидоз (Пациент 7), псориаз (Пациент 10) и подагра (Пациент 10). У одного пациента (пациент 14) в течение 20 лет в анамнезе был сахарный диабет I типа, который хорошо контролировался с помощью инсулиновой помпы и обычных электродиагностических исследований. У двух пациентов (пациентов 10 и 15 лет) в анамнезе был перикардит. У пациента 9 в отдаленном анамнезе было падение правой стопы и моноклональная гаммопатия IgM без идентифицируемой активности антител. У пациента 3 в анамнезе были экзема и герпетиформный дерматит. Пациенты 15 и 16 лет имели в анамнезе железодефицитную анемию. Пять пациентов (пациенты 1, 7, 8, 15 и 20) принимали лекарства от расстройств настроения (тревога, депрессия), а пациент 13 принимал лекарства от синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Лабораторные анализы.
Результаты теста на толерантность к глюкозе были нормальными у 16 пациентов, которые прошли тестирование. Уровни витамина В12 были нормальными у 18 пациентов и низко нормальными (т.е. от 300 до 350; эталон, от 211,0 до 911,0 пг/мл) у 2 пациентов (пациенты 5 и 14), у которых были нормальные уровни метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, уровни витамина В1 были нормальными у 15 пациентов, которые прошли тестирование, а уровни витаминов В6 и Е были нормальными у 16 пациентов, которые прошли тестирование. Результаты тестов на другие известные причины невропатии, включая дисфункцию щитовидной железы, анти–миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG – myelin-associated glycoprotein), анти-Hu, антисульфатид и антитела Шегрёна, были отрицательными. Сыворотку проверяли на наличие антиганглиозидных антител с помощью иммуноанализа с агглютинацией ганглиозидов [4], при этом 14 пациентов тестировались более одного раза. Шесть из 20 пациентов (30%) были положительными при первоначальном тестировании, а 13 (65%) были положительными, по крайней мере, в одном случае (таблица 2).
Исследования нейровизуализации.
МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника, полученная у семи пациентов (Пациенты 2, 3, 4, 5, 13, 16, и 17), былa нормальной или выявила только умеренные изменения без компрессии нервного корешка. МРТ шейного отдела позвоночника, полученная у 10 пациентов (Пациенты 3, 4, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 17, и 18), была нормальной или выявила только лёгкие или умеренные дегенеративные изменения у 8 пациентов. У пациента 3 были центральные и правосторонние грыжи межпозвоночных дисков C5-6 и C6-7, а у пациента 12 был экструдированный диск C5-6 с лёгкой компрессией; ни у одного из них не было изменений интенсивности сигнала в спинном мозге. МРТ головного мозга, полученная у восьми пациентов, была нормальной у шести пациентов (пациентов 1, 2, 7, 8, 13, и 18) и выявила перивентрикулярное поражение белого вещества у двух пациентов (пациенты 3 и 9). Ни у одного из них не было признаков атрофии мозжечка.
Электродиагностическое тестирование.
Исследования ЭМГ и нервной проводимости были нормальными у 10 пациентов и минимально аномальными у 7 пациентов. Кроме того, у одного пациента (пациент 14) было единственное обнаружение отсутствия двусторонних Н-рефлексов, что может быть нормальным вариантом. Минимально аномальные результаты включали умеренную срединную невропатию запястья и умеренные моторные или сенсомоторные нарушения, преимущественно поражающие ноги. У двух из 20 пациентов были обнаружены серьёзные аномалии, в том числе тяжёлое сенсомоторное поражение ног и рук у одного пациента (пациент 19) и тяжёлая дисфункция распределения правого малоберцового нерва у другого пациента (пациент 9). Все аномальные электрофизиологические данные соответствовали аксональному процессу, за исключением длительных задержек мигательного рефлекса R1, которые были на два стандартных отклонения выше нормы у одного пациента (пациент 19) и более чем на три стандартных отклонения выше нормы у другого пациента (Пациент 1).
Исследования биопсии нерва.
Биопсия сурального нерва, включая анализ полутонких пластиковых срезов, была выполнена трём пациентам (пациенты 11, 13 и 19). У пациента 11 была умеренно тяжёлая хроническая аксонопатия с умеренной или тяжёлой потерей миелинизированных волокон большого диаметра. Были обнаружены регенерирующие скопления миелинизированных нервных волокон и несколько изолированных тонко миелинизированных волокон. Никаких чешуек лука обнаружено не было. У пациента 19 была тяжёлая хроническая аксональная невропатия с электронными микрофотографиями, показывающими полную потерю миелинизированных аксонов. Не было обнаружено ни чешуек лука, ни инфильтрирующих лимфоцитов, ни макрофагов. У пациента 13 была лёгкая хроническая аксонопатия. Иммунофлуоресцентные пятна не выявили никаких иммунных отложений.
Антиглиадиновые и антитрансглутаминазные антитела и ответ на терапию.
За исключением 1 пациента (пациент 10), все 14 пациентов, у которых, как было известно, был CD на момент презентации, сообщили о соблюдении диеты с ограничением содержания глютена или безглютеновой диеты в течение периодов от 6 месяцев до 22 лет. Исходные уровни антител к глиадину или трансглутаминазе были недоступны для 3 из этих 14 пациентов (пациенты 4, 6 и 11). Из оставшихся 11 пациентов у 5 были отрицательные антитела к глиадину или трансглютаминазе, когда они обратились за лечением в наш центр, тогда как у 6 были положительные (у 4 были повышенные антитела к антиглиадину IgG, у 1 были сильно повышенные уровни IgG и IgA антиглиадина и IgAтрансглютаминазы и у 1 были повышенные антитела к трансглютаминазе IgA).
Семь из 14 пациентов придерживались безглютеновой диеты в момент появления у них невропатических симптомов. Из шести пациентов, у которых в ходе обследования была диагностирована невропатия, у всех были повышенные антитела к глиадину или трансглутаминазе, когда они обратились за лечением, и все начали безглютеновую диету после постановки диагноза. Последующие исследования сыворотки крови были доступны для двух из этих шести пациентов. У одного пациента (пациент 15) наблюдалось стойкое повышение уровня антител к глиадину IgG с нормализацией уровня антител к глиадину IgA и трансглутаминазе, а у одного (пациента 19) наблюдалась нормализация уровня антител к глиадину IgA. Двое из шести пациентов (пациенты 14 и 19 лет) сообщили о субъективном улучшении в течение 2 месяцев после начала безглютеновой диеты, хотя их неврологические обследования остались неизменными. В целом, 13 из 20 пациентов не придерживались диеты с ограничением содержания глютена при появлении у них неврологических симптомов. Пять пациентов получали внутривенную терапию.
Из шести пациентов, у которых был диагностирована CD во время обследования на невропатию, у всех были повышенные антитела к глиадину или трансглутаминазе, когда они обратились за лечением, и все начали безглютеновую диету после постановки диагноза. Последующие отдельные исследования были доступны для двух из этих шести пациентов. У одного пациента (пациент 15) наблюдалось стойкое повышение уровня антител к глиадину IgG с нормализацией уровня антител к глиадину IgA и антитрансглутаминазе, а у одного (пациента 19) наблюдалась нормализация уровня антител к антиглиадину IgA. Двое из шести пациентов (пациенты 14 и 19 лет) сообщили о субъективном улучшении в течение 2 месяцев после начала безглютеновой диеты, хотя их неврологические обследования остались неизменными. В целом, 13 из 20 пациентов не придерживались диеты с ограничением содержания глютена при появлении у них неврологических симптомов. Пять пациентов получали внутривенную терапию IV Ig: у четырёх пациентов (пациентов 9, 10, 13 и 15) в течение 3 месяцев не было улучшения, а один пациент (пациент 19) с мультифокальной сенсомоторной нейропатией сообщил об улучшении равновесия, силы и чувствительности нижних конечностей. Испытания плазмафереза у одного пациента (пациент 9) и этанерцепта у другого (пациент 13) оказались безрезультатными.
Обсуждение
Это исследование требовало, чтобы диагноз CD был подтверждён биопсией тонкой кишки и таблицей 1 «Невропатические симптомы», Процент симптомов (N) Пациентов Дистальные конечности (дизестезии/парастезии) 100% (20) Лицевые дизестезии 35% (7) Nos. 1, 3, 5, 8, 10, 15, 18 Диффузный мультифокальный боли в теле 30% (6) Nos. 1, 2, 5, 8, 13, 15 Походка (неустойчивость/неустойчивость) 25% (5) № 3, 4, 9, 17, 19 Падение стопы 5% (1) № 9 1582 (НЕВРОЛОГИЯ 60 мая) (2 из 2)
В 2003 году были исключены пациенты с повышенным титром антител к глиадину или трансглутаминазе и отрицательными результатами биопсии. Пациенты, соответствующие этим критериям, составляли примерно 5% от всех пациентов с невропатией, наблюдавшихся в нашем центре, или 2,5%, если исключить девять пациентов, которые были направлены с диагнозом невропатия при целиакии. Это значительно большее число, чем 0,5% распространённости CD в общей популяции [5], что указывает на более чем случайную связь. У большинства пациентов была сенсорная невропатия и нормальные или слегка аномальные резултаты электрофизиологического исследования. Только у двух была слабость, которая была дистальной и асимметричной. Там, где это ненормально, электрофизиологические исследования предполагали аксональный процесс, что согласуется с предыдущими описаниями аксональной невропатии у таких пациентов [6–11]. Диагноз невропатии у пациентов с нормальными электрофизиологическими исследованиями был основан на клинической картине и дистальной потере чувствительности и подтверждён биопсией наружного нерва у трёх пациентов.
Хотя пациенты с нейропатией и нормальными электрофизиологическими исследованиями часто классифицируются как имеющие нейропатию мелких волокон [12], наличие дистальной потери вибрации и результаты биопсии поверхностного нерва делают этот диагноз маловероятным. Возможно, у пациентов с CD наблюдается потеря фасцикулярных или пятнистых волокон, которая не всегда может быть обнаружена при обычном электрофизиологическом тестировании, возможно, из-за достаточного количества оставшихся нормальных волокон. Сообщалось о нормальных потенциалах действия сенсорных нервов у некоторых пациентов с демиелинизирующими полиневропатиями [13]. В одном исследовании у 11% пациентов с невропатией и нормальной сенсорной проводимостью были обнаружены демиелинизирующие аномалии, выявленные с помощью записей вблизи нервов [14]. Мы также обнаружили, что у некоторых пациентов с подтверждённой биопсией сенсорной хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатией (CIDP – chronic inflammatorydemyelinating polyradiculoneuropathy) могут проводиться обычные рутинные электрофизиологические исследования [15]. Исключая пациентов, которые были направлены по поводу CD-ассоциированной невропатии, пациенты с целиакией
Пациенты, соответствующие этим критериям, составляли примерно 5% от всех пациентов с невропатией, наблюдавшихся в нашем центре, или 2,5%, если исключить девять пациентов, которые были направлены с диагнозом невропатия при целиакии. Это значительно большее число, чем 0,5% распространённости CD в общей популяции [5], что указывает на более чем случайную связь. У большинства пациентов была сенсорная невропатия и нормальные или слегка аномальные электрофизиологические исследования. Только у двух была слабость, которая была дистальной и асимметричной. В случае аномалий электрофизиологические исследования предполагали аксональный процесс, что согласуется с предыдущими описаниями аксональной невропатии у таких пациентов [6–11]. Диагноз невропатии у пациентов с нормальными электрофизиологическими исследованиями был основан на клинической картине и потере чувствительности в дистальном отделе и подтверждён биопсией наружного нерва у трёх пациентов. Хотя пациенты с нейропатией и нормальными электрофизиологическими исследованиями часто классифицируются как имеющие нейропатию мелких волокон [12], наличие дистальной потери вибрации и результаты биопсии поверхностного нерва делают этот диагноз маловероятным.
Возможно, у пациентов с CD наблюдается потеря фасцикулярных или пятнистых волокон, которая не всегда может быть обнаружена при обычном электрофизиологическом тестировании, возможно, из-за достаточного количества оставшихся нормальных волокон. Сообщалось о нормальных потенциалах действия сенсорных нервов у некоторых пациентов с демиелинизирующей полиневропатией [13]. В одном исследовании у 11% пациентов с невропатией и нормальной сенсорной проводимостью были обнаружены демиелинизирующие аномалии, обнаруженные с помощью записей вблизи нервов [14]. Мы также обнаружили, что у некоторых пациентов с подтверждённой биопсией сенсорной хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатией (CIDP) могут проводиться обычные рутинные электрофизиологические исследования [15]. Исключая пациентов, которые были направлены по поводу CD-ассоциированной невропатии, пациентов с целиакией бета-фактор роста и включает трансглутаминазу, может быть нарушен действием антител к трансглутаминазе в кишечнике [31]. У поражённых пациентов нередко аутоиммунное заболевание диагностируется до CD [32]. Невропатия у пациентов с CD может быть частично опосредована антиганглиозидными антителами [33] или антителами, нацеленными на трансглутаминазу, связанную с внеклеточными белками, такими как фибронектин [34].
Однако эти механизмы ещё предстоит продемонстрировать. Исключение глютена из рациона у пациентов с CD устраняет энтеропатию и кожную сыпь и приводит к нормализации уровня IgA-антиглиадиновых и антитрансглутаминазных антител. Эффект элиминации глютена у пациентов с CD-ассоциированной невропатией менее ясен. Хотя у некоторых пациентов наблюдалось улучшение невропатических симптомов и общего самочувствия при соблюдении безглютеновой диеты, как было описано другими [11], объективного улучшения при неврологическом обследовании не наблюдалось, а у некоторых развились невропатические симптомы во время диеты. Однако продолжительность диетотерапии была ограничена, и невропатия, связанная с CD, может быть чувствительной к небольшим количествам глютена, которые трудно полностью исключить. Это может объяснить сохранение антител к глиадину или трансглутаминазе у некоторых пациентов, несмотря на предполагаемую безглютеновую диету.
Альтернативно, невропатия может быть независимой от воздействия глютена, или может быть повреждение периферических нервов или нейронов ганглиев дорсальных корешков, которое является постоянным или трудно обратимым, поэтому диета только предотвратит дальнейшее прогрессирование. Необходимы дальнейшие исследования для определения частоты развития целиакии, выяснения механизмов заболевания и разработки эффективных методов лечения.
May 27, 2003; 60 (10) ARTICLES
Celiac neuropathy
R. L. Chin, H. W. Sander, T. H. Brannagan, P. H.R. Green, A. P. Hays, A. Alaedini, N. Latov First published May 27, 2003, DOI: https://doi.org/10.1212/01.WNL.00000 63307.84039.C7
CD – Celiac disease – Целиакия
CIDP – chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy – хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия
MAG – myelin-associated glycoprotein – миелин-ассоциированный гликопротеин
Абстракт – Предпосылки
Целиакия (CD – Celiac disease) – это хроническая воспалительная энтеропатия, возникающая в результате чувствительности к употреблённому глютену. По оценкам, неврологические осложнения возникают у 10% поражённых пациентов, причем атаксия и периферическая невропатия являются наиболее распространёнными проблемами. Частота и клинические проявления пациентов с CD-ассоциированной периферической невропатией ранее не исследовались.
Цель:
Определить частоту развития CD у пациентов с невропатией и охарактеризовать её клиническую картину.
Методы:
Были повторно просмотрены записи 20 пациентов с невропатией и подтверждённой биопсиейCD.
Результаты: У шести из 20 пациентов были только невропатические симптомы без поражения желудочно-кишечного тракта, а ещё у 3 пациентов невропатические симптомы предшествовали другим симптомам CD. У всех пациентов было жжение, покалывание и онемение в руках и ногах с потерей чувствительности в дистальном отделе, а у девяти были диффузные парестезии, затрагивающие лицо, туловище или пояснично-крестцовую область. Только у двух пациентов была слабость. Результаты электрофизиологических исследований были нормальными или слегка нарушенными у 18 (90%) пациентов. Биопсии поверхностных нервов, полученные у трёх пациентов, выявили аксонопатию лёгкой и тяжёлой степени. С помощью анализа на агглютинацию у 13 (65%) пациентов были обнаружены антитела к ганглиозидам. Исключая пациентов, которые были направлены с диагнозом невропатия при целиакии, CD был обнаружена примерно у 2,5% всех пациентов с невропатией и у 8% пациентов, наблюдавшихся в нашем центре с невропатией и нормальными электрофизиологическими исследованиями.
Заключение:
CD обычно ассоциируется с сенсорной невропатией, и его следует рассматривать даже при отсутствии желудочно-кишечных симптомов (НЕВРОЛОГИЯ 2003;60: 1581-1585).
Целиакия (CD) – это хроническая воспалительная энтеропатия, возникающая в результате чувствительности к глютену. Он характеризуется повышенными титрами антител к глиадину и трансглутаминазе, воспалительной клеточной инфильтрацией, гиперплазией крипт и атрофией ворсинок в слизистой оболочке тонкой кишки [1]. Примерно у 10% пациентов с CD имеются сопутствующие неврологические заболевания, чаще всего периферическая невропатия или атаксия, но также судороги, деменция или психические заболевания [2, 3]. Поскольку CD может быть субклинической, поскольку примерно у половины взрослых пациентов с началом заболевания отсутствовали выраженные желудочно-кишечные симптомы [1], мы провели скрининг пациентов с невропатией в нашем центре на наличие повышенных антител к антиглиадину или трансглутаминазе. Диагноз CD у пациентов с повышенным титром антител был подтверждён биопсией тонкой кишки. Записи этих пациентов и тех, кто был направлен в наш центр с диагнозом CD, были проанализированы, чтобы определить, есть ли у них характерная клиническая картина целиакии.
Методы.
Оценка пациента.
Были проанализированы медицинские записи всех пациентов с невропатией и CD, подтверждённой биопсией наблюдавшихся в Центре периферической невропатии Медицинского колледжа Вейла Корнельского университета в период с 1 июля 2001 года по 30 июня 2002 года. За этот период было осмотрено около 400 пациентов, которые прошли скрининг на иммуноглобулин (Ig) G и антитела к тиглиадину IgA и трансглутаминазе IgA с использованием коммерческого анализа (QuestDiagnostics, Тетерборо, Нью-Джерси). У двадцати из этих пациентов были повышенные уровни антител к глиадину или трансглютаминазе с CD, впоследствии подтвержденной биопсией двенадцатиперстной кишки (см. таблицу E-1 на веб-сайте неврологии). Шесть пациентов (Пациентов 9, 13, 14, 15, 18, и 19) обратились за лечением от невропатии, и в ходе обследования у них была обнаружена CD. Пять других пациентов (пациенты 2, 3, 10, 11 и 20) были обследованы на предмет периферической невропатии, но выявили признаки периферической невропатии, и выявили в анамнезе детскую CD,
У девяти из 20 пациентов в другом месте была диагностирована CD, и они были направлены для оценки невропатии, связанной с целиакией. У всех 20 пациентов диагноз CD был подтверждён биопсией двенадцатиперстной кишки, которая показала характерные гистологические признаки атрофии ворсинок, гиперплазии крипт и воспалительные клеточные инфильтраты. Все биопсии двенадцатиперстной кишки были проанализированы одним из авторов (P.G.). У трёх дополнительных пациентов с сенсорной нейропатией были повышены антитела к глиадину IgA или трансглутаминазе, которые более специфичны, чем антитела к глиадину IgG [1], но биопсия тонкой кишки не подтвердила диагноз CD, и они не были включены в исследование. Всем пациентам было проведено неврологическое обследование, электрофизиологические исследования и анализы крови на наличие известных причин невропатии. Трём пациентам (пациентам 11, 13 и 19 лет) была проведена биопсия сурального нерва*. Все пациенты были протестированы по крайней мере один раз на наличие антиганглиозидных антител с использованием анализа на агглютинацию ганглиозидов [4].
*Суральный нерв – это сенсорный нерв в области икры ноги. Он состоит из ветвей большеберцового нерва и общего малоберцового нерва, медиальной кожной ветви от большеберцового нерва и боковой кожной ветви от общего малоберцового нерва.
Результаты.
Клиническая презентация.
Среди пациентов были мать и дочь (пациенты 17 и 4), причём дочь распознала свои собственные невропатические симптомы, сопровождая свою мать к врачу. Один пациент (пациент 15) имел положительный семейный анамнез CD и сына с детскими припадками в анамнезе. У всех пациентов были дистальные парестезии и дизестезии в руках и ногах (таблица 1). Они были описаны как ощущения жжения, покалывания, онемения, тяжести и “покалывания и уколов”. Семь из 20 пациентов (Пациентов 1, 3, 5, 8, 10, 15, и 18) также сообщили о лицевых дизестезиях, включая покалывание, онемение, покраснение, повышенную чувствительность и озноб. Шесть пациентов (Пациентов 1, 2, 5, 8, 13, и 15) сообщили о мультифокальных болезненных дизестезиях, затрагивающих другие области тела, включая туловище, бедра и ягодицы.
Из 20 пациентов 6 обратились за лечением в наш центр только по поводу невропатических симптомов и без диагноза СD. Трое из 20 пациентов сообщили о невропатических симптомах как о своих самых ранних симптомах, и позже им был поставлен диагноз CD после развития желудочно-кишечных симптомов или анемии. У одиннадцати былa диагностированa CD из-за симптомов непереносимости глютена, включая жидкий стул, диарею или потерю веса, которые предшествовали их невропатическим симптомам на 1 год примерно до 60 лет. Среди пациентов были мать и дочь (пациенты 17 и 4), причём дочь распознала свои собственные невропатические симптомы, сопровождая свою мать к врачу. Один пациент (пациент 15) имел положительный семейный анамнез CD и сына с детскими припадками в анамнезе. У всех пациентов были дистальные парестезии и дизестезии в руках и ногах (таблица 1). Они были описаны как ощущения жжения, покалывания, онемения, тяжести и “покалывания и уколов”. Семь из 20 пациентов (Пациентов 1, 3, 5, 8, 10, 15, и 18) также сообщали о лицевых дизестезиях, включая покалывание, онемение, отёк, повышенную чувствительность и озноб. Шесть пациентов (Пациентов 1, 2, 5, 8, 13, и 15) сообщили о мультифокальных болезненных дизестезиях, затрагивающих другие области тела, включая туловище, бедра и ягодицы.
Пять пациентов сообщили о нестабильности походки (пациенты 3, 4, 9, 17 и 19), а один (пациент 9) дополнительно сообщил о падении стопы. При неврологическом обследовании у всех, кроме трёх пациентов (пациенты 3, 13 и 19), были лёгкие или умеренные сенсорные нарушения в стопах, включающие прикосновение, лёгкое прикосновение или вибрационное восприятие. Только у двух пациентов была слабость, ограниченная лодыжками, при ручном мышечном тестировании (пациенты 9 и 19). Семь пациентов (Пациентов 3, 4, 9, 13, 16, 17, и 19) имели нарушение равновесия при тестировании Ромберга или тандемной ходьбе.
Соответствующие условия.
У двух пациентов в анамнезе были заболевания щитовидной железы (у пациента 12 – гипертиреоз; у пациента 15 – гипотиреоз). У других пациентов были следующие диагнозы: саркоидоз (Пациент 7), псориаз (Пациент 10) и подагра (Пациент 10). У одного пациента (пациент 14) в течение 20 лет в анамнезе был сахарный диабет I типа, который хорошо контролировался с помощью инсулиновой помпы и обычных электродиагностических исследований. У двух пациентов (пациентов 10 и 15 лет) в анамнезе был перикардит. У пациента 9 в отдаленном анамнезе было падение правой стопы и моноклональная гаммопатия IgM без идентифицируемой активности антител. У пациента 3 в анамнезе были экзема и герпетиформный дерматит. Пациенты 15 и 16 лет имели в анамнезе железодефицитную анемию. Пять пациентов (пациенты 1, 7, 8, 15 и 20) принимали лекарства от расстройств настроения (тревога, депрессия), а пациент 13 принимал лекарства от синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Лабораторные анализы.
Результаты теста на толерантность к глюкозе были нормальными у 16 пациентов, которые прошли тестирование. Уровни витамина В12 были нормальными у 18 пациентов и низко нормальными (т.е. от 300 до 350; эталон, от 211,0 до 911,0 пг/мл) у 2 пациентов (пациенты 5 и 14), у которых были нормальные уровни метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, уровни витамина В1 были нормальными у 15 пациентов, которые прошли тестирование, а уровни витаминов В6 и Е были нормальными у 16 пациентов, которые прошли тестирование. Результаты тестов на другие известные причины невропатии, включая дисфункцию щитовидной железы, анти–миелин-ассоциированный гликопротеин (MAG – myelin-associated glycoprotein), анти-Hu, антисульфатид и антитела Шегрёна, были отрицательными. Сыворотку проверяли на наличие антиганглиозидных антител с помощью иммуноанализа с агглютинацией ганглиозидов [4], при этом 14 пациентов тестировались более одного раза. Шесть из 20 пациентов (30%) были положительными при первоначальном тестировании, а 13 (65%) были положительными, по крайней мере, в одном случае (таблица 2).
Исследования нейровизуализации.
МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника, полученная у семи пациентов (Пациенты 2, 3, 4, 5, 13, 16, и 17), былa нормальной или выявила только умеренные изменения без компрессии нервного корешка. МРТ шейного отдела позвоночника, полученная у 10 пациентов (Пациенты 3, 4, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 17, и 18), была нормальной или выявила только лёгкие или умеренные дегенеративные изменения у 8 пациентов. У пациента 3 были центральные и правосторонние грыжи межпозвоночных дисков C5-6 и C6-7, а у пациента 12 был экструдированный диск C5-6 с лёгкой компрессией; ни у одного из них не было изменений интенсивности сигнала в спинном мозге. МРТ головного мозга, полученная у восьми пациентов, была нормальной у шести пациентов (пациентов 1, 2, 7, 8, 13, и 18) и выявила перивентрикулярное поражение белого вещества у двух пациентов (пациенты 3 и 9). Ни у одного из них не было признаков атрофии мозжечка.
Электродиагностическое тестирование.
Исследования ЭМГ и нервной проводимости были нормальными у 10 пациентов и минимально аномальными у 7 пациентов. Кроме того, у одного пациента (пациент 14) было единственное обнаружение отсутствия двусторонних Н-рефлексов, что может быть нормальным вариантом. Минимально аномальные результаты включали умеренную срединную невропатию запястья и умеренные моторные или сенсомоторные нарушения, преимущественно поражающие ноги. У двух из 20 пациентов были обнаружены серьёзные аномалии, в том числе тяжёлое сенсомоторное поражение ног и рук у одного пациента (пациент 19) и тяжёлая дисфункция распределения правого малоберцового нерва у другого пациента (пациент 9). Все аномальные электрофизиологические данные соответствовали аксональному процессу, за исключением длительных задержек мигательного рефлекса R1, которые были на два стандартных отклонения выше нормы у одного пациента (пациент 19) и более чем на три стандартных отклонения выше нормы у другого пациента (Пациент 1).
Исследования биопсии нерва.
Биопсия сурального нерва, включая анализ полутонких пластиковых срезов, была выполнена трём пациентам (пациенты 11, 13 и 19). У пациента 11 была умеренно тяжёлая хроническая аксонопатия с умеренной или тяжёлой потерей миелинизированных волокон большого диаметра. Были обнаружены регенерирующие скопления миелинизированных нервных волокон и несколько изолированных тонко миелинизированных волокон. Никаких чешуек лука обнаружено не было. У пациента 19 была тяжёлая хроническая аксональная невропатия с электронными микрофотографиями, показывающими полную потерю миелинизированных аксонов. Не было обнаружено ни чешуек лука, ни инфильтрирующих лимфоцитов, ни макрофагов. У пациента 13 была лёгкая хроническая аксонопатия. Иммунофлуоресцентные пятна не выявили никаких иммунных отложений.
Антиглиадиновые и антитрансглутаминазные антитела и ответ на терапию.
За исключением 1 пациента (пациент 10), все 14 пациентов, у которых, как было известно, был CD на момент презентации, сообщили о соблюдении диеты с ограничением содержания глютена или безглютеновой диеты в течение периодов от 6 месяцев до 22 лет. Исходные уровни антител к глиадину или трансглутаминазе были недоступны для 3 из этих 14 пациентов (пациенты 4, 6 и 11). Из оставшихся 11 пациентов у 5 были отрицательные антитела к глиадину или трансглютаминазе, когда они обратились за лечением в наш центр, тогда как у 6 были положительные (у 4 были повышенные антитела к антиглиадину IgG, у 1 были сильно повышенные уровни IgG и IgA антиглиадина и IgAтрансглютаминазы и у 1 были повышенные антитела к трансглютаминазе IgA).
Семь из 14 пациентов придерживались безглютеновой диеты в момент появления у них невропатических симптомов. Из шести пациентов, у которых в ходе обследования была диагностирована невропатия, у всех были повышенные антитела к глиадину или трансглутаминазе, когда они обратились за лечением, и все начали безглютеновую диету после постановки диагноза. Последующие исследования сыворотки крови были доступны для двух из этих шести пациентов. У одного пациента (пациент 15) наблюдалось стойкое повышение уровня антител к глиадину IgG с нормализацией уровня антител к глиадину IgA и трансглутаминазе, а у одного (пациента 19) наблюдалась нормализация уровня антител к глиадину IgA. Двое из шести пациентов (пациенты 14 и 19 лет) сообщили о субъективном улучшении в течение 2 месяцев после начала безглютеновой диеты, хотя их неврологические обследования остались неизменными. В целом, 13 из 20 пациентов не придерживались диеты с ограничением содержания глютена при появлении у них неврологических симптомов. Пять пациентов получали внутривенную терапию.
Из шести пациентов, у которых был диагностирована CD во время обследования на невропатию, у всех были повышенные антитела к глиадину или трансглутаминазе, когда они обратились за лечением, и все начали безглютеновую диету после постановки диагноза. Последующие отдельные исследования были доступны для двух из этих шести пациентов. У одного пациента (пациент 15) наблюдалось стойкое повышение уровня антител к глиадину IgG с нормализацией уровня антител к глиадину IgA и антитрансглутаминазе, а у одного (пациента 19) наблюдалась нормализация уровня антител к антиглиадину IgA. Двое из шести пациентов (пациенты 14 и 19 лет) сообщили о субъективном улучшении в течение 2 месяцев после начала безглютеновой диеты, хотя их неврологические обследования остались неизменными. В целом, 13 из 20 пациентов не придерживались диеты с ограничением содержания глютена при появлении у них неврологических симптомов. Пять пациентов получали внутривенную терапию IV Ig: у четырёх пациентов (пациентов 9, 10, 13 и 15) в течение 3 месяцев не было улучшения, а один пациент (пациент 19) с мультифокальной сенсомоторной нейропатией сообщил об улучшении равновесия, силы и чувствительности нижних конечностей. Испытания плазмафереза у одного пациента (пациент 9) и этанерцепта у другого (пациент 13) оказались безрезультатными.
Обсуждение
Это исследование требовало, чтобы диагноз CD был подтверждён биопсией тонкой кишки и таблицей 1 «Невропатические симптомы», Процент симптомов (N) Пациентов Дистальные конечности (дизестезии/парастезии) 100% (20) Лицевые дизестезии 35% (7) Nos. 1, 3, 5, 8, 10, 15, 18 Диффузный мультифокальный боли в теле 30% (6) Nos. 1, 2, 5, 8, 13, 15 Походка (неустойчивость/неустойчивость) 25% (5) № 3, 4, 9, 17, 19 Падение стопы 5% (1) № 9 1582 (НЕВРОЛОГИЯ 60 мая) (2 из 2)
В 2003 году были исключены пациенты с повышенным титром антител к глиадину или трансглутаминазе и отрицательными результатами биопсии. Пациенты, соответствующие этим критериям, составляли примерно 5% от всех пациентов с невропатией, наблюдавшихся в нашем центре, или 2,5%, если исключить девять пациентов, которые были направлены с диагнозом невропатия при целиакии. Это значительно большее число, чем 0,5% распространённости CD в общей популяции [5], что указывает на более чем случайную связь. У большинства пациентов была сенсорная невропатия и нормальные или слегка аномальные резултаты электрофизиологического исследования. Только у двух была слабость, которая была дистальной и асимметричной. Там, где это ненормально, электрофизиологические исследования предполагали аксональный процесс, что согласуется с предыдущими описаниями аксональной невропатии у таких пациентов [6–11]. Диагноз невропатии у пациентов с нормальными электрофизиологическими исследованиями был основан на клинической картине и дистальной потере чувствительности и подтверждён биопсией наружного нерва у трёх пациентов.
Хотя пациенты с нейропатией и нормальными электрофизиологическими исследованиями часто классифицируются как имеющие нейропатию мелких волокон [12], наличие дистальной потери вибрации и результаты биопсии поверхностного нерва делают этот диагноз маловероятным. Возможно, у пациентов с CD наблюдается потеря фасцикулярных или пятнистых волокон, которая не всегда может быть обнаружена при обычном электрофизиологическом тестировании, возможно, из-за достаточного количества оставшихся нормальных волокон. Сообщалось о нормальных потенциалах действия сенсорных нервов у некоторых пациентов с демиелинизирующими полиневропатиями [13]. В одном исследовании у 11% пациентов с невропатией и нормальной сенсорной проводимостью были обнаружены демиелинизирующие аномалии, выявленные с помощью записей вблизи нервов [14]. Мы также обнаружили, что у некоторых пациентов с подтверждённой биопсией сенсорной хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатией (CIDP – chronic inflammatorydemyelinating polyradiculoneuropathy) могут проводиться обычные рутинные электрофизиологические исследования [15]. Исключая пациентов, которые были направлены по поводу CD-ассоциированной невропатии, пациенты с целиакией
Пациенты, соответствующие этим критериям, составляли примерно 5% от всех пациентов с невропатией, наблюдавшихся в нашем центре, или 2,5%, если исключить девять пациентов, которые были направлены с диагнозом невропатия при целиакии. Это значительно большее число, чем 0,5% распространённости CD в общей популяции [5], что указывает на более чем случайную связь. У большинства пациентов была сенсорная невропатия и нормальные или слегка аномальные электрофизиологические исследования. Только у двух была слабость, которая была дистальной и асимметричной. В случае аномалий электрофизиологические исследования предполагали аксональный процесс, что согласуется с предыдущими описаниями аксональной невропатии у таких пациентов [6–11]. Диагноз невропатии у пациентов с нормальными электрофизиологическими исследованиями был основан на клинической картине и потере чувствительности в дистальном отделе и подтверждён биопсией наружного нерва у трёх пациентов. Хотя пациенты с нейропатией и нормальными электрофизиологическими исследованиями часто классифицируются как имеющие нейропатию мелких волокон [12], наличие дистальной потери вибрации и результаты биопсии поверхностного нерва делают этот диагноз маловероятным.
Возможно, у пациентов с CD наблюдается потеря фасцикулярных или пятнистых волокон, которая не всегда может быть обнаружена при обычном электрофизиологическом тестировании, возможно, из-за достаточного количества оставшихся нормальных волокон. Сообщалось о нормальных потенциалах действия сенсорных нервов у некоторых пациентов с демиелинизирующей полиневропатией [13]. В одном исследовании у 11% пациентов с невропатией и нормальной сенсорной проводимостью были обнаружены демиелинизирующие аномалии, обнаруженные с помощью записей вблизи нервов [14]. Мы также обнаружили, что у некоторых пациентов с подтверждённой биопсией сенсорной хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатией (CIDP) могут проводиться обычные рутинные электрофизиологические исследования [15]. Исключая пациентов, которые были направлены по поводу CD-ассоциированной невропатии, пациентов с целиакией бета-фактор роста и включает трансглутаминазу, может быть нарушен действием антител к трансглутаминазе в кишечнике [31]. У поражённых пациентов нередко аутоиммунное заболевание диагностируется до CD [32]. Невропатия у пациентов с CD может быть частично опосредована антиганглиозидными антителами [33] или антителами, нацеленными на трансглутаминазу, связанную с внеклеточными белками, такими как фибронектин [34].
Однако эти механизмы ещё предстоит продемонстрировать. Исключение глютена из рациона у пациентов с CD устраняет энтеропатию и кожную сыпь и приводит к нормализации уровня IgA-антиглиадиновых и антитрансглутаминазных антител. Эффект элиминации глютена у пациентов с CD-ассоциированной невропатией менее ясен. Хотя у некоторых пациентов наблюдалось улучшение невропатических симптомов и общего самочувствия при соблюдении безглютеновой диеты, как было описано другими [11], объективного улучшения при неврологическом обследовании не наблюдалось, а у некоторых развились невропатические симптомы во время диеты. Однако продолжительность диетотерапии была ограничена, и невропатия, связанная с CD, может быть чувствительной к небольшим количествам глютена, которые трудно полностью исключить. Это может объяснить сохранение антител к глиадину или трансглутаминазе у некоторых пациентов, несмотря на предполагаемую безглютеновую диету.
Альтернативно, невропатия может быть независимой от воздействия глютена, или может быть повреждение периферических нервов или нейронов ганглиев дорсальных корешков, которое является постоянным или трудно обратимым, поэтому диета только предотвратит дальнейшее прогрессирование. Необходимы дальнейшие исследования для определения частоты развития целиакии, выяснения механизмов заболевания и разработки эффективных методов лечения.
May 27, 2003; 60 (10) ARTICLES
Celiac neuropathy
R. L. Chin, H. W. Sander, T. H. Brannagan, P. H.R. Green, A. P. Hays, A. Alaedini, N. Latov First published May 27, 2003, DOI: https://doi.org/10.1212/01.WNL.00000 63307.84039.C7
