Cell. 2019 Apr 18; 177(3): 587–596.e9. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.028

PMCID: PMC6661115 NIHMSID: NIHMS1535553 PMID: 31002795

Polygenic prediction of weight and obesity trajectories from birth to adulthood

Полигенное прогнозирование траекторий веса и ожирения от рождения до взрослого возраста

Amit V. Khera, MD, MSc,1,2,3,4,15,* Mark Chaffin, MS,3,13 Kaitlin H. Wade, PhD,5,6,7 Sohail Zahid, PhD,3,4Joseph Brancale, AB,4,8 Rui Xia, PhD,9 Marina Distefano, PhD,10,11,12 Ozlem Senol-Cosar, PhD,10,11,12Mary E. Haas, PhD,3 Alexander Bick, MD, PhD,1,3,4 Krishna G. Aragam, MD,1,2,3,4 Eric S. Lander, PhD,3,13,14 George Davey Smith, MD, DSc,5,6 Heather Mason-Suares, PhD,10,11,12 Myriam Fornage, PhD,9 Matthew Lebo, PhD,10,11,12 Nicholas J. Timpson, PhD,5,6,7 Lee M. Kaplan, MD, PhD,4,8 and SekarKathiresan, MD1,2,3,4,16,*

Перевод Г.Е. Заика (11.08.2024)

Аббревиатуры:
ИМТ – индекс массы тела
МКБ – Международная классификация болезней
ACMG – American College of Medical Genetics and Genomics – Американский колледж медицинской генетики и геномики
ALSPAC – Avon Longitudinal Study of Parents and Children – лонгитюдное исследование родителей и детей Avon
AMBGG – American Board of Genetics and Genomics – Американский совет по генетике и геномике
AMP – Association of Molecular Pathology – Ассоциация молекулярной патологии
BMI – body mass index – индекс массы тела
CARDIA – Coronary Artery Risk Development in Young Adults – развитие риска коронарных артерийу молодых людей
CI – confidence interval – доверительный интервал
GENEVA – Gene Environment Association Studies – исследования Ассоциации генной среды
GPS – genome-wide polygenic score – полногеномный полигенный балл
GWAS – genome-wide association study – полногеномное ассоциативное исследование
ICD – International Classification of Diseases – Международная классификация болезней
MC4Rmelanocortin 4 receptor – рецептор меланокортина 4
NHLBI – National Heart, Lung, and Blood Institute – Национальный институт сердца, легких и крови
NIA – National Institute on Aging – Национальный институт по проблемам старения
РЕЗЮМЕ
Тяжелое ожирение представляет собой быстро растущую глобальную угрозу здоровью. Несмотря на то, что ожирение часто связывают с нездоровым образом жизни или факторами окружающей среды, известно, что оно является наследственным и очень полигенным – большая часть наследственной восприимчивости связана с кумулятивным воздействием многих распространенных вариантов ДНК. В данной работе мы получаем и валидируем новый полигенный предиктор, состоящий из 2,1 миллиона распространенных вариантов, чтобы количественно оценить эту восприимчивость и протестировать этот предиктор на > 300 000 человек в диапазоне от среднего возраста до рождения. Среди взрослых среднего возраста мы наблюдаем градиент веса 13 кг и 25-кратный градиент риска тяжелого ожирения по полигенным децилям. В продольной когорте рождения мы отмечаем минимальную разницу в массе тела при рождении по децилям баллов, но значительный градиент проявился в раннем детстве и достиг 12 кг к 18 годам. Этот новый подход к количественной оценке наследственной предрасположенности к ожирению с помощью использования предоставляет новые возможности для клинической профилактики и механистической оценки.
eTOC Рекламное объявление
Полногенная полигенная оценка количественно оценивает наследственную предрасположенность к ожирению, интегрируя информацию от 2,1 миллиона распространенных генетических вариантов для выявления взрослых с риском тяжелого ожирения.
ВСТУПЛЕНИЕ
Тяжелое ожирение, определяемое как индекс массы тела (BMI – body mass index – ИМТ) ≥ 40 кг/м2, является быстро растущей проблемой общественного здравоохранения, от которой уже страдают 8% взрослых американцев (Flegal et al., 2016; NHLBI Expert Panel, 1998). Несмотря на то, что в странах со средним уровнем дохода, таких как Индия и Китай, распространенность тяжелого ожирения в этих странах составляет менее 1% населения, за последние три десятилетия она увеличилась более чем в 100 раз и не показывает никаких признаков замедления (NCD Risk Factor Collaboration, 2017). Люди с тяжелым ожирением часто подвергаются стигматизации из-за распространенного мнения, что их состояние является результатом в первую очередь нездорового образа жизни (Tomiyama et al., 2018). Тем не менее, ожирение, как известно, передается по наследству, что позволяет предположить, что врожденная вариация ДНК дает повышенную восприимчивость у одних людей и защиту у других (Elks etal., 2012; Maes et al., 1997; Whitaker et al., 1997; Yang et al., 2015).
Наследственная предрасположенность к ожирению в редких случаях может быть связана с мутацией с большим эффектом, которая нарушает энергетический гомеостаз или отложение жира (Barsh et al., 2000). Например, генетическая инактивация гена рецептора меланокортина 4 (MC4Rmelanocortin 4 receptor) связана с ожирением как у мышей, так и у людей (Farooqi et al., 2003; Huszar etal., 1997; Vaisse et al., 1998; Yeo et al., 1998). Тем не менее, у подавляющего большинства людей с тяжелым ожирением такая моногенная мутация не может быть выявлена (Larsen et al., 2005; Stutzmannet al., 2008; Vaisse et al., 2000). Их генетическая восприимчивость может быть результатом кумулятивного воздействия многочисленных вариантов с индивидуальным умеренным эффектом – «полигенной» модели. Эта парадигма похожа на другие сложные заболевания, при которых полигенное наследование, включающее множество общих генетических вариантов, составляет большую часть наследственной предрасположенности (Golan et al., 2014; International Schizophrenia et al., 2009; Visscher et al., 2012; Yang et al., 2011; Zhu et al., 2015).
Недавно опубликованное полногеномное ассоциативное исследование (GWAS – genome-wide association study) количественно оценило взаимосвязь между каждым из 2,1 миллиона распространенных генетических вариантов и BMI у более чем 300.000 человек (Locke et al., 2015). Ни один из отдельных вариантов не составляет большую долю фенотипа. Самая сильная связь была отмечена для общего варианта в локусе FTO: аллель риска был связан со статистически устойчивым, но клинически умеренным увеличением веса примерно на 1 килограмм на наследственный аллель риска. Таким образом, получение значимой прогностической силы требует агрегирования информации от многих распространенных вариантов в полигенную оценку (Chatterjee et al., 2016; Khera et al., 2018a). Тем не менее, предыдущие попытки создать эффективную полигенную шкалу ожирения имели лишь скромный успех (Loos and Janssens, 2017).
Здесь мы используем недавно разработанные вычислительные алгоритмы и большие наборы данных для получения, проверки и тестирования надежного полигенного предиктора ИМТ и ожирения. Этот полногеномный полигенный балл (GPS – genome-wide polygenic score) объединяет все доступные распространенные варианты в единую количественную меру наследственной восприимчивости. В нем выявлена подгруппа взрослого населения, которая подвержена значительному риску тяжелого ожирения – в некоторых случаях эквивалентного редким моногенным мутациям – и другие, которые пользуются значительной защитой. GPS связан только с минимальными различиями в весе при рождении, но он предсказывает явные различия в весе в раннем детстве и глубокие различия в траектории веса и риск развития тяжелого ожирения в последующие годы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Чтобы создать GPS, мы получили среднее влияние каждого из 2 100 302 генетических вариантов на BMI (ИМТ) из крупнейшего на сегодняшний день опубликованного исследования ожирения GWAS (Locke et al., 2015). Мы использовали недавно разработанный вычислительный алгоритм для повторного взвешивания каждого варианта в соответствии с размером эффекта и силой статистической значимости, наблюдаемой в предыдущем GWAS, степенью корреляции между вариантом и другими близлежащими вариантами, а также параметром настройки, который обозначает долю вариантов с ненулевой величиной эффекта (Vilhjalmsson et al., 2015). Поскольку наилучший выбор этого параметра настройки трудно определить априори, диапазон из 5 значений был протестирован в соответствии с рекомендациями ранее (Vilhjalmsson et al., 2015).
Мы решили проверить эти 5 баллов и выбрать лучший балл для дальнейшего анализа, проверив их способность прогнозировать измеренный BMI в валидационном наборе данных 119 951 взрослого участника британского биобанка среднего возраста. Британский биобанк зарегистрировал участников в возрасте от 40 до 69 лет со всей Великобритании и позволяет связать такие измерения, как BMI, с обширными генетическими данными (Bycroft et al., 2018; Sudlow et al., 2015). В рамках этого набора данных мы оценили наследуемость BMI, объясняемую распространенными вариантами, в 23,4% с использованием недавно разработанного подхода (Bulik-Sullivan et al., 2015), что согласуется с предыдущими оценками в диапазоне от 17 до 27% (Yang et al., 2015; Yang et al., 2011; Zhu et al., 2015).
Каждый из пяти кандидатов на получение GPSs был тесно связан с наблюдаемым BMI (p < 0,0001), с аналогичными коэффициентами корреляции в диапазоне от 0,283 до 0,292 (см. также таблицу S1). Почти идентичные результаты были получены после корректировки каждого из кандидатов на GPS по генетическому фону, оцененному по основным компонентам родословной (табл. S2). Мы выбрали лучший балл с корреляцией 0,292, чтобы перейти к четырем тестовым наборам данных ниже. Дополнительные сведения о выводе и проверке GPS представлены на рисунке 1 и в методах STAR.
Рисунок 1. Получение, валидация и тестирование полногеномной полигенной шкалы ожирения
Полногеномный полигенный балл (GPS) ожирения был получен путем изучения двух независимых наборов данных: во-первых, списка из 2 100 302 распространенных генетических вариантов и предполагаемого влияния каждого из них на ИМТ из крупного исследования GWAS (Locke et al., 2015), а во-вторых, генетической информации от 503 человек европейского происхождения из исследования 1000 геномов, используемого для измерения «неравновесия сцепления». Корреляция между генетическими вариантами (The 1000 Genomes Project Consortium, 2015). Кандидаты на получение GPS были получены с использованием вычислительного алгоритма LDPred, Bayesian (байесовского) подхода к расчету эффекта апостериорного среднего для всех вариантов на основе априорного (размер эффекта и статистическая значимость в предыдущем GWAS) и последующего усадки на основе неравновесия сцепления (Vilhjalmsson et al., 2015). Пять потенциальных баллов LDPred варьируются в зависимости от параметра настройки ρ (то есть доли вариантов, которые считаются причинными), как было рекомендовано ранее. Шестая полигенная оценка была получена на основе только 141 независимого варианта, которые достигли общегеномных уровней статистической значимости в предыдущем GWAS. Оптимальный GPS был выбран на основе максимальной корреляции с BMI в валидационном наборе данных биобанка Великобритании (N = 119.951 европейца) и впоследствии протестирован на нескольких независимых тестовых наборах данных 306.135 человек. Смотрите также таблицы S1, S2 и S3.
Наш GPS из 2.100.302 вариантов имел значительно большую прогностическую силу, чем шестая полигенная оценка, состоящая только из 141 независимого варианта, которые достигли общегеномных уровней статистической значимости в предыдущем GWAS. Среди 119.951 участника валидационного набора данных корреляция с BMI для этого показателя из 141 варианта составила всего 0,133. Эта более низкая сила ассоциации с использованием меньшего количества вариантов согласуется с более ранними исследованиями, в которых предикторы до 97 вариантов имели относительно низкую корреляцию с измеренным BMI, в диапазоне от 0,01 до 0,12 (Belsky et al., 2013; Hung et al., 2015; Li etal., 2010; Sandholt et al., 2010).
Получив и проверив новый полигенный предиктор, который значительно превзошел более ранние показатели, мы изучили прогностическую силу GPS в отношении BMI, веса и тяжелого ожирения у 306.135 человек из четырех независимых наборов тестовых данных, охватывающих возрастной спектр от среднего возраста до времени рождения (Таблица 1).
CARDIA – Coronary Artery Risk Development in Young Adults – развитие риска коронарных артерийу молодых людей
Полигенная предрасположенность к весу и выраженное ожирение в среднем возрасте
Мы определили степень, в которой GPS предсказывала вес и тяжелое ожирение в тестовом наборе данных 288.016 участников среднего возраста Биобанка Великобритании (независимо от 119.951 участника валидационного набора данных, изученных выше). Средний возраст участников составил 57 лет, 55% из них были женщинами. Средний вес составил 78,1 кг, а средний BMI — 27,4 кг/м2. 23,9% участников страдали ожирением (BMI ≥ 30 кг/м2) и 1,8% соответствовали критериям тяжелого ожирения.
GPS приблизила нормальное распределение населения (рисунок S1). Корреляция GPS и наблюдаемого BMI составила 0,29, что идентично валидационному набору данных биобанка Великобритании. Корреляция была аналогичной, когда участники были стратифицированы по 5-летним возрастным группам, в диапазоне от 0,28 до 0,31 (таблица S3).
Затем мы стратифицировали население в соответствии с децилем GPS и обнаружили поразительный градиент в отношении BMI, веса и распространенности ожирения (рис. 2A2C). Например, средний BMI составил 30,0 кг/м2 для тех, кто находится в верхнем дециле GPS, и 25,2 кг/м2для тех, кто находится в нижнем дециле, разница составляет 4,8 кг/м2 (p < 0,0001). Аналогичным образом, средний вес составил 85,3 кг для тех, кто находится в верхнем дециле, против 72,2 кг для тех, кто находится в нижнем дециле, разница составляет 13,0 кг (p < 0,0001). 43,2% из тех, кто находился в верхнем дециле, страдали ожирением по сравнению с 9,5% в нижнем дециле (Рисунок S2). Тяжелое ожирение присутствовало у 1.621 из 28.784 (5,6%) из тех, кто находился в верхнем дециле GPS, по сравнению с 69 из 28.834 (0,2%) тех, кто находился в нижнем дециле, что соответствует 25-кратному градиенту риска тяжелого ожирения (p < 0,0001).
Рисунок 2. Взаимосвязь полногеномного распределения полигенных баллов с индексом массы тела, массой тела и тяжелым ожирением
288.016 участников британского биобанка среднего возраста были разделены на 10 децилей в соответствии с полигенным баллом. Индекс массы тела (панель А), вес (панель В) и распространенность тяжелого ожирения (панель С) увеличивались по децилям полигенного балла (p < 0,0001 для каждого). Значительные различия в клинических категориях ожирения были отмечены (панель D), когда участники были стратифицированы на три категории – нижний дециль, децили 2–9 и верхний дециль. Недостаточный вес относится к BMI < 18,5 кг/м2, нормальный – от 18,5 до 24,9 кг/м2, избыточный вес – о т 25,0 до 29,9 кг/м2, ожирение – о т 30,0 до 39,9 кг/м2 и тяжелое ожирение – ≥ 40 кг/м2 (NHLBI Expert Panel, 1998). Смотрите также рисунки S1, S2 и S3.
Несмотря на силу этих ассоциаций, полигенная предрасположенность к ожирению не является детерминированной. Среди тех, кто находился в верхнем дециле GPS, 83% имели избыточный вес или ожирение, но 17% имели BMI в пределах нормы и 0,2% имели недостаточный вес (Рисунок 2D). Эти результаты были почти идентичны после корректировки GPS на генетический фон, оцененный по основным компонентам родословной (рисунок S3).
Высокий полигенный балл распространен среди лиц с экстремальным ожирением
Традиционный анализ редких генетических мутаций проводится путем сравнения носителей гетерозиготных мутаций с неносителями. Важным примером является преждевременный стоп-кодон p.Tyr35Ter, присутствующий у 0,02% популяции и обычно наследуемый как общий гаплотип с миссенс-мутацией p.Asp37Val, которая, как было показано ранее, полностью инактивирует активность MC4R в функциональных анализах in vitro (Larsen et al., 2005; Xiang et al., 2006). Недавний анализ связал этот вариант с увеличением веса в среднем на 7 килограммов (Turcot et al., 2018).
Мы попытались имитировать этот подход с помощью GPS, обозначив верхний дециль распределения GPS как «несущие», а те, которые находятся в остальной части распределения, как ненесущие (рис. 3A). 10% населения, которые имели «высокий GPS», продемонстрировали средний BMI, который был на 2,9 кг/м 2 выше, а вес на 8,0 кг выше, чем у неносителей (p < 0,0001 для обоих сравнений). Результаты были аналогичными, когда носители с высоким уровнем GPS сравнивались с лицами в пределах среднего квинтиля распределения баллов, а не нижних 90% распределения, с разницей в BMI и весе 2,6 кг/м 2 и 7,4 кг соответственно.
Рисунок 3. Связь высокого полногенного полигенного показателя с крайним ожирением и бариатрической хирургией
Мы рассмотрели верхние 10% распределения как «носитель» высокого полногеномного полигенного балла (GPS), представленного затенением на панели А, и сравнили риск исходов, связанных с ожирением, с остальными 90% распределения. Ось x представляет полигенную оценку, со значениями, масштабированными до среднего значения 0 и стандартным отклонением 1 для облегчения интерпретации. В Панели В связь высокого GPS с крайним ожирением и лечением с помощью бариатрической хирургии была количественно оценена с помощью логистической регрессии.
CI – confidence interval – доверительный интервал
Кроме того, величина риска, связанного с высоким GPS, увеличивается при более экстремальных уровнях наблюдаемого ожирения. Доля носителей с высоким уровнем GPS составила 9,7% среди лиц с BMI < 40 кг/м 2; 31% среди 5.232 лиц с BMI ≥ 40 кг/м 2; 42,3% из 331 лица с BMI ≥ 50 кг/м 2; и 61,5% среди 26 лиц с BMI ≥ 60 кг/м 2. По сравнению с остальным распределением GPS, высокий GPS был связан с увеличением риска BMI ≥ 40, 50 и 60 кг/м 2 в 4,2, 6,6 и 14,4 раза соответственно (рис. 3B).
Еще одним показателем крайнего ожирения являются люди, которые проходят лечение с помощью бариатрической хирургии, признавая, что факторы в дополнение к тяжести ожирения способствуют принятию решения о проведении инвазивной процедуры для помощи в потере веса. Мы идентифицировали 208 таких участников в тестовом наборе данных биобанка Великобритании, из которых 81 (38,9%) имели высокий GPS. Этот вывод был воспроизведен среди 714 пациентов с тяжелым ожирением, получавших бариатрическую хирургию в рамках системы здравоохранения Partners (Hatoum et al., 2013; Karlson et al., 2016). 238 из этих 714 (33%) пациентов имели высокий GPS. Комбинированный анализ 922 участников бариатрической хирургии отметил высокий GPS у 319 (34,6%). По сравнению с остальной частью распределения, высокий GPS был связан с 5,0-кратным увеличением риска тяжелого ожирения при лечении с помощью бариатрической хирургии (рис. 3B).
Высокий полигенный балл связан с повышенным риском кардиометаболических заболеваний и смертности
Помимо тяжелого ожирения, лица в Биобанке Великобритании, которые имели высокий GPS, имели повышенный риск шести распространенных кардиометаболических заболеваний, включая повышенный риск ишемической болезни сердца на 28%, повышенный риск сахарного диабета на 72%, повышенный риск гипертонии на 38%, повышенный риск сердечной недостаточности на 34%, повышенный риск ишемического инсульта на 23% и повышенный риск венозной тромбоэмболии на 41% (p < 0,05 для каждого; Рисунок 4).
Рисунок 4. Связь высокого полногенного полигенного показателя с кардиометаболическими заболеваниямиs.
Связь высокого общегенного полигенного балла (GPS), определенного как верхний дециль распределения баллов, с распространенностью шести кардиометаболических заболеваний была определена с помощью модели логистической регрессии в тестовом наборе данных UK Biobank, состоящем из 288 016 участников.
CI – доверительный интервал
Затем мы определили связь между высоким полигенным баллом и смертностью от всех причин. Смерть после включения в исследование произошла у 8 102 (2,8%) участников в течение среднего периода наблюдения 7,1 года, в том числе у 940 (3,3%) из тех, кто находился в верхнем дециле распределения полигенных баллов, и у 7 162 (2,8%) в остальной части распределения (p < 0,0001). В анализе выживаемости, который дополнительно включал время до смерти в статистическую модель, высокий полигенный балл был связан с увеличением риска смертности от инцидентов на 19% (p < 0,0001).
Полигенная оценка выявляет 1,6% населения с увеличением ИМТ, аналогичным моногенной мутации
Редкие инактивирующие мутации в гене MC4R являются одними из наиболее распространенных моногенных мутаций при ожирении (Farooqi et al., 2003; Stutzmann et al., 2008; Vaisse et al., 2000), но лишь в немногих предыдущих исследованиях были проанализированы данные секвенирования генов и проведена классификация вариантов клинической степени в большой популяции неустановленных взрослых.
Мы провели полноэкзомное секвенирование 6 547 участников британского биобанка, выявив 24 редких (частота аллеля < 1%) вариантах, изменяющих белки в гене MC4R. В общей сложности 54 из 6.547 человек (0,8%) были носителями одного из этих вариантов. Средний BMI этих 54 человек составил 30,8 кг/м2 против 28,4 кг/м 2 у остальной популяции, разница составила 2,4 кг/м 2 (95% доверительный интервал [CI] от 1,0 до 3,7; p = 0,001).
Учитывая, что большинство редких миссенс-мутаций оказывают незначительное функциональное влияние на функцию белка или не оказывают его вовсе (Boyko et al., 2008; Yampolsky et al., 2005), клинический лабораторный генетик из нашей команды, который был слеп к фенотипам участников, классифицировал каждый из 24 наблюдаемых вариантов MC4R в соответствии с текущими клиническими рекомендациями (Richards et al., 2015), объединив информацию из данных о частоте популяционных аллелей, вычислительного прогнозирования и оценки сохранения, данных функционального анализа и предыдущих сообщений о сегрегации варианта с ожирением. 4 из этих 24 вариантов соответствовали эти клинические критерии как патогенные или вероятно патогенные для моногенного ожирения, включая упомянутый выше преждевременный стоп-кодон p.Tyr35Ter, инактивирующую мутацию сдвига рамки считывания (p.Phe280AlafsX12) и две миссенс-мутации – p.Arg165Gln и p.Glu61Lys – ранее показавшие сегрегацию с ожирением в семейных исследованиях и ухудшающие активность рецепторов в функциональных анализах. Краткое изложение доказательств, использованных для классификации каждого из 24 вариантов, представлено в таблице S4.
В общей сложности 9 из 6547 человек были носителями одного из 4 патогенных вариантов MC4R, что соответствует распространенности 0,14% (95% доверительный интервал [CI] от 0,06 до 0,26%). Последующее раскрытие информации о фенотипе показало, что средний BMI этих 9 носителей составил 32,5 кг/м2 по сравнению с 28,4 кг/м 2 в остальной популяции, разница составила 4,1 кг/м 2(95% CI от 0,8 до 7,3; p = 0,02). Однако, в соответствии с недавними наблюдениями неполной пенетрантности у взрослой популяции (Turcot et al., 2018), только один из 9 носителей страдал тяжелым ожирением. Еще 3 страдали ожирением, а остальные 5 имели избыточный вес, но не страдали ожирением.
Мы предположили, что индивидуумы в экстремальном распределении GPS могут иметь увеличение BMI, которое приближается или превышает увеличение на 4,1 кг/м 2, отмеченное для носителей патогенных мутаций MC4R, и тестировали все более экстремальные хвосты распределения. Верхние 1,6% респондентов с распределением GPS имели средний BMI на 4,1 кг/м 2выше, чем остальные 98,4% – 31,4 против 27,3 кг/м 2, и 9,1% из этих людей страдали тяжелым ожирением.
Риск развития тяжелого ожирения у молодых людей варьируется в зависимости от полигенной шкалы
Хотя лишь небольшое меньшинство людей страдает тяжелым ожирением в раннем взрослом возрасте, распространенность быстро растет в последующие десятилетия (NCD Risk FactorCollaboration, 2017). Мы предположили, что GPS может предсказать, у кого разовьется тяжелое ожирение во время перехода от молодого взрослого к среднему возрасту. Мы проанализировали данные исследований Framingham Offspring and Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA), в которых участников взвешивали при первоначальной исходной оценке и при дополнительных посещениях исследований в течение последующих десятилетий (Feinleib et al., 1975; Friedman et al., 1988). Мы выявили 3722 молодых взрослых участника, ни один из которых не страдал тяжелым ожирением на момент исходной оценки, у которых расчет GPS был возможен. Средний возраст на момент исходной оценки составил 28,0 лет, 48% из них были женщинами, средний BMIсоставил 24,2 кг/м 2. Эти люди были взвешены до 8 последующих визитов в течение среднего периода наблюдения 27 лет, чтобы определить частоту тяжелого ожирения.
Среди лиц в верхнем дециле GPS у 58 из 371 (15,6%) развилось тяжелое ожирение по сравнению с 5,6% в децилях 2–9 (рис. 5). Напротив, среди тех, кто находился в самом низком дециле, только у 5 из 372 (1,3%) человек развилось тяжелое ожирение.

Рисунок 5. Связь GPS с возникновением тяжелого ожирения среди молодых людей
Среди 3722 молодых людей в исследованиях Framingham Offspring и Coronary Artery Risk Development in Young Adults люди были стратифицированы на основе их GPS на три категории: нижний дециль, децили 2–9 и верхний дециль. Частота тяжелого ожирения построена в соответствии с категорией GPS в течение медианы наблюдения 27 лет (p < 0,0001 для каждого сравнения между группами).
Влияние полигенной восприимчивости проявляется в раннем детстве
Учитывая градиенты веса и тяжелое ожирение, наблюдаемые во взрослом возрасте, мы зададимся вопросом – в каком возрасте этот градиент впервые начинает проявляться? Мы исследовали этот вопрос в когорте рождения из Великобритании, в рамках лонгитюдного исследования родителей и детей Avon (ALSPAC – Avon Longitudinal Study of Parents and Children); (Boyd et al., 2013; Fraser et al., 2013). В исследовании ALSPAC приняли участие беременные женщины в Великобритании в период с 1991 по 1992 год, а также наблюдали за потомством с серийной оценкой веса с момента рождения до 18 лет. Мы идентифицировали 7.861 участника, у которых были доступны для анализа данные как по весу, так и по массиву генотипирования.
GPS был связан лишь с небольшими различиями в весе при рождении: среднее значение составило 3,47 кг для тех, кто находился в верхнем дециле, против 3,41 кг для тех, кто находился в нижнем дециле, разница составила 0,06 кг (p = 0,02) (рис. 6AF). К 8 годам разница увеличилась до 3,5 кг (p < 0,0001), при среднем весе 27,9 против 24,3 кг. К 18 годам разница достигала 12,3 килограмма (p < 0,0001). Поразительно, но эта разница в весе между верхним и нижним децилями GPS в возрасте 18 лет (12,3 кг) была сопоставима с разницей в весе участников британского биобанка в среднем возрасте 57 лет (13,0 кг).
Рисунок 6. Ассоциация ожирения GPS дециля с весом от рождения до 18 лет.
В когорте Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) 7 861 участник был стратифицирован в соответствии с децилем распределения GPS. Средний вес и 95% доверительный интервал в пределах каждого дециля отображаются в 6 репрезентативных возрастах; предоставляется соответствующий размер выборки для числа участников с последующим весом, доступным в каждый момент времени (панели A-F). P-значение для линейного тренда по децилям составляло 0,003 при рождении (А) и < 0,0001 во всех последующих возрастах. Смотрите также Рисунок S4 и Рисунок S5.
Аналогичные результаты мы наблюдали и после пересчета весов участников в z-баллы – количество стандартных отклонений, при которых вес ребенка отличается от популяционного и возрастного нормативного значения (рисунок S4). Разница в z-оценке между верхним и нижним децилями составила 0,11 для массы тела при рождении (p = 0,03), но этот градиент увеличился до 0,75 к 8 годам и 0,90 к 18 годам (p < 0,0001).
Мы смоделировали траектории веса от рождения до 18 лет, стратифицировав индивидуумов в соответствии с верхним децилем распределения GPS, децилями 2–9 и нижним децилем. Этот продольный анализ подтвердил разницу в весе, которая начинается в раннем детстве и продолжает расходиться во взрослом возрасте (рисунок S5).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы описали систематический подход к получению и валидации GPS, включающий информацию от 2,1 миллиона распространенных генетических вариантов, для прогнозирования полигенной предрасположенности к ожирению и проверили полигенный балл у 306.135 участников из четырех когорт. GPS точно предсказал поразительные различия в весе, тяжелом ожирении, кардиометаболических заболеваниях и общей смертности у взрослых среднего возраста, при этом крайняя степень распределения GPS наследует восприимчивость к ожирению, эквивалентную редким моногенным мутациям в MC4R. Оценка имела минимальную связь с весом при рождении, но она была тесно связана с градиентом веса, который начал проявляться в раннем детстве, и еще большими различиями в весе и тяжелым ожирением в последующие десятилетия.
GPS значительно превзошел оценку, основанную только на 141 варианте, наиболее тесно связанном с BMI, что согласуется с высокой полигенной природой BMI и ожирения. Например, при прямом сравнении у 119.951 человека мы наблюдаем корреляцию с BMI 0,29 по GPS по сравнению с 0,13 с оценкой по 141 варианту. Это улучшение производительности с использованием полногеномного набора распространенных вариантов было предсказано предыдущим теоретическим проекционным исследованием, основанным на ранних результатах GWAS, и анализом, который указал на минимальную «недостающую наследуемость» BMI при учете полного диапазона наблюдаемых генетических вариаций (Chatterjee et al., 2013; Yang et al., 2015). Здесь мы используем недавно разработанный вычислительный алгоритм, который явно моделирует структуру корреляции между вариантами при вычислении весов вариантов (Vilhjalmsson et al., 2015). Было показано, что этот алгоритм превосходит предыдущие методы по целому ряду сложных характеристик, включая сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и уровень образования (Khera et al., 2018a; Lee et al., 2018).
Возможность количественной оценки врожденной предрасположенности с использованием полигенных оценок по всему геному, вероятно, будет обобщена для широкого спектра сложных заболеваний, в зависимости от наличия большого открытия GWAS, независимых наборов данных для валидации и тестирования, а также наследуемости данного заболевания, объясняемой общими вариантами (Torkamani et al., 2018). Вероятно, в ближайшие годы прогностическая способность будет продолжать улучшаться в результате более масштабных исследований GWAS и усовершенствованных вычислительных алгоритмов, которые интегрируют аннотацию функциональной геномики, взаимодействия вариантов-вариантов и редкие варианты с большим эффектом в прогностическую модель (Chatterjee et al., 2016; Zhang et al., 2018).
Мы отмечаем, что как патогенная мутация MC4R, так и экстремальное распределение GPS предрасполагали людей к BMI на 4,1 кг/м 2 выше, чем у остальной популяции. Однако, несмотря на идентичную величину эффекта, по нашим оценкам, экстремальный GPS имеет распространенность на порядок выше, чем патогенные мутации MC4R – 1,6% против 0,14% соответственно.
Как экстремальный полигенный балл, так и патогенные мутации MC4R демонстрируют неполную пенетрантность – не все носители проявляют тяжелое ожирение. Это наблюдение согласуется с недавними крупномасштабными исследованиями секвенирования генов по широкому спектру сложных заболеваний, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак молочной железы (Flannick et al., 2013; Khera et al., 2016; Manickam et al., 2018). Необходимы дополнительные исследования больших неустановленных популяций, чтобы определить, отмечается ли большая величина эффекта патогенных мутаций MC4R среди детей или молодых людей, как это было предложено в предыдущих отчетах (Farooqi et al., 2003; Stutzmann et al., 2008) – и в какой степени благоприятный полигенный фон может объяснить отсутствие ожирения, отмеченного среди многих носителей мутаций.
Генетические предикторы риска имеют важное потенциальное значение для клинической медицины, поскольку они выявляют людей с риском до того, как состояние проявится. Например, люди с высоким полигенным показателем сердечного приступа получают наибольшую пользу от профилактических препаратов, таких как терапия для снижения уровня холестерина, а люди с самыми высокими полигенными показателями рака молочной железы могут извлечь пользу из более раннего и интенсивного маммографического скрининга (Natarajan et al., 2017; Pharoah et al., 2008).
Несмотря на то, что средний BMI значительно увеличился в разных популяциях, то же самое произошло и с изменчивостью в пределах любой данной популяции, что позволяет предположить, что все более подверженная ожирению среда могла привести к предпочтительному «разоблачению» наследственной восприимчивости среди людей с самым высоким генетическим риском (Smith, 2016; Yanovski and Yanovski, 2018). Например, предыдущие исследования показывают, что влияние нездорового питания, физической активности и сидячего образа жизни на BMI наиболее выражено у людей с генетической предрасположенностью (Qi et al., 2014; Qi et al., 2012; Tyrrell et al., 2017). Возможность выявлять лиц с высоким риском с момента рождения может способствовать разработке целенаправленных стратегий профилактики ожирения с повышенным воздействием или экономической эффективностью. Учитывая, что траектории веса людей в разных децилях GPS начинают расходиться в раннем детстве, такие вмешательства могут иметь максимальный эффект при использовании в раннем возрасте.
GPS также может ускорить изучение молекулярных и физиологических основ тяжелого ожирения. Традиционные исследовательские подходы сравнивают физиологию людей с тяжелым ожирением с контрольной группой. Тем не менее, из таких исследований трудно сделать выводы, поскольку наблюдаемые различия могут быть либо причиной, либо следствием тяжелого ожирения. GPS позволяет идентифицировать людей с момента рождения, которые наследуют высокую предрасположенность и до проявления клинического заболевания. Тщательное изучение индивидуумов в экстремальных точках распределения GPS может выявить новые причинные факторы риска или пути, лежащие в основе заболевания. Например, здоровые люди с высоким полигенным показателем сердечного приступа были обогащены более высоким кровяным давлением, повышенным уровнем холестерина и повышенными показателями диабета 2 типа – каждый из них является хорошо известным и модифицируемым клиническим фактором риска (Khera et al., 2018b). Аналогичным образом, клиническое и мультиомное профилирование тех, кто находится на крайних значениях GPS-распределения ожирения, может выявить вклад и молекулярные корреляты путей, связанных с регуляцией аппетита, накоплением жира и нарушением микробиома, а также может позволить идентифицировать клинически значимые подтипы тяжелого ожирения, которые получают наибольшую пользу от данного фармакологического или поведенческого вмешательства.
Люди, которые поддерживают нормальный вес, несмотря на неблагоприятный GPS, или развивают тяжелое ожирение, несмотря на благоприятный GPS, могут представлять особый интерес. Несоответствие между полигенной восприимчивостью и клиническим фенотипом у этих лиц может быть результатом непропорционального влияния окружающей среды, эффекта редкой мутации с большим эффектом, не учитываемой полигенной оценкой, или других неопределенных факторов.
Наконец, четкое понимание генетической предрасположенности к ожирению может помочь дестигматизировать ожирение среди пациентов, их медицинских работников и широкой общественности.
Мы ожидаем, что наш подход к созданию надежного GPS-предиктора ожирения будет распространяться на ряд распространенных заболеваний, открывая как важные возможности, так и потенциальные проблемы для клинической медицины. Во-первых, изученные здесь когорты имели европейское происхождение – необходимы дальнейшие исследования, чтобы распространить этот подход на дополнительный предковый фон и обеспечить справедливое внедрение в клиническую практику. Во-вторых, редкие моногенные мутации при таких состояниях, как ожирение, иногда можно лечить путем точного нацеливания на нарушенный путь (Kuhnen et al., 2016). Можно ли аналогичным образом разбить полигенный риск на движущие пути у каждого индивидуума (Khera and Kathiresan, 2017). Наконец, необходима дополнительная работа для оптимизации раскрытия информации о генетических рисках и проверки того, может ли это раскрытие улучшить профилактику или лечение заболеваний.
МЕТОДЫ STAR
ВЕДУЩЕЕ КОНТАКТНОЕ ЛИЦО ДЛЯ СОВМЕСТНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕАГЕНТОВ И РЕСУРСОВ
Sekar Kathiresan, MD, Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, 185 Cambridge Street, CPZN 5.821A, Boston, MA 02114, ude.dravrah.hgm@1naserihtaks
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МОДЕЛИ И ДЕТАЛИ ОБЪЕКТА
Когорты исследования
Биобанк Великобритании – это крупное обсервационное исследование, в котором приняли участие 502.617 человек в возрасте от 40 до 69 лет со всей Великобритании, начиная с 2006 года (Sudlow et al., 2015). Мы идентифицировали 407.969 человек европейского происхождения с помощью массива генотипирования и данных BMI. Люди в биобанке Великобритании прошли генотипирование с помощью одного из двух тесно связанных массивов генотипирования, состоящих из более чем 800 000 генетических маркеров, разбросанных по всему геному (Bycroft et al., 2018). Дополнительные генотипы были условно исчислены централизованно с использованием панели Haplotype Reference Consortium версии 1.1, панели UK10K и панели 1000 геномов. Для анализа лиц с относительно однородным происхождением и из-за небольшого процента небританских лиц настоящий анализ был ограничен лицами белого британского происхождения. Эта субпопуляция была построена централизованно с использованием комбинации самооценки происхождения и генетического подтверждения основными компонентами родословной. Дополнительные критерии исключения включали выбросы по показателям гетерозиготности или отсутствия генотипа, дискордантные сообщения по сравнению с генотипическим полом, предполагаемую анеуплоидию половой хромосомы или отзыв информированного согласия, полученные централизованно, как сообщалось ранее (Bycroft et al., 2018).
Полногеномная полигенная оценка была проверена у 119.951 участника валидационного набора данных 1-й фазы биобанка Великобритании, а затем протестирована на остальных 288.016 участниках. Исключение наложения выборки между валидационным и тестовым наборами данных предотвращает раздувание тестовой статистикиn (Vilhjalmsson et al., 2015).
Полноэкзомное секвенирование было проведено в Институте Броуда Массачусетского технологического института и Гарварде (Кембридж, Массачусетс, США) в подгруппе из 6 552 участников британского биобанка. Библиотеки были сконструированы, как сообщалось ранее (Fisher et al., 2011) и секвенированы на секвенсоре Illumina HiSeq с использованием чтения со скоростью 151.о. с парными концами. Отбор гибридов в растворе проводили с помощью набора Illumina Nextera Exome Kit. Выровненные недублирующие чтения были локально выровнены, а базовые качества были повторно откалиброваны с использованием Genome Analysis Toolkit software (McKenna et al., 2010; Van der Auweraet al., 2013). Варианты были совместно названы с использованием Genome Analysis ToolkitHaplotypeCaller software. Мы удалили образцы с контаминацией > 10% (N = 0), образцы с < 80% целевых оснований при 20-кратном охвате (N = 3), образцы с несоответствием между самоотчетностью и генетическим полом (N = 0), а также образцы с дискордантными данными по сравнению с генотипическим полом (N = 2). Среднее покрытие мишеней среди оставшихся 6 547 образцов составило 75X, а 91,4% целевых оснований были захвачены на глубине секвенирования >20X. Подмножество редких (частота аллеля < 1%) вариантов в гене рецептора меланокортина 4 (MC4R; ID стенограммы ансамбля: ENST00000299766) были сужены до тех, кто встречался с Американским колледжем медицинской генетики и геномики (ACMG – American College of Medical Genetics and Genomics)/Ассоциацией молекулярной патологии (AMP – Association of Molecular Pathology) патогенные или вероятные патогенные критерии сертифицированным Американским советом по генетике и геномике (AMBGG – American Board of Genetics and Genomics) клиническим лабораторным генетиком в лаборатории молекулярной медицины Partners HealthCare (Бостон, штат Массачусетс, США), который был слеп к любой информации о фенотипе (Richards et al., 2015). Среди 24 проанализированных редких вариантов кодирования средняя глубина секвенирования по 6.547 вариантам составила 80 раз, а коэффициент пропуска генотипа составил 0%. Смотрите также таблицу S4.
Когорта случай-контроль системы Partners HealthCare была собрана из 718 человек с тяжелым ожирением европейского происхождения, которым была выполнена операция по шунтированию желудка Roux-en-Y в системе Partners HealthCare (Hatoum et al., 2013). 5 822 контрольных группы были получены из популяции европейских участников биобанка Partners HealthCare (Karlson et al., 2016). Участники контрольной группы были исключены, если они перенесли бариатрическую операцию или имели Charlson comorbidity index (индекс коморбидности Чарлсона) >3 (Charlson et al., 1987). Образцы были импутированы для панели Haplotype Reference Consortium версии 1.1 с использованием Michigan Imputation Server (Das et al., 2016; McCarthy et al., 2016).
Фрамингемское исследование потомства является проспективным когортным исследованием, в котором приняли участие 5124 человека, начиная с 1971 года (Feinleib et al., 1975). Мы выявили 2177 молодых людей в возрасте от 18 до 40 лет с имеющимися данными о BMI. BMI оценивали на исходном уровне и в течение шести последующих визитов для выявления случаев тяжелого ожирения. Лица с тяжелым ожирением на исходном уровне или отсутствующими данными из последующих посещений были исключены.
The Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study является проспективным когортным исследованием 5115 чернокожих и белых участников, начавшимся в 1985 году (Friedman et al., 1988). Мы проанализировали 1545 белых участников в возрасте от 18 до 30 лет на момент регистрации. BMI оценивали на исходном уровне и до 8 последующих посещений для выявления случаев тяжелого ожирения. Были исключены лица с отсутствующим исходным BMI, тяжелым ожирением на исходном уровне и беременные женщины.
Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) – это проспективное когортное исследование при рождении, в котором изучаются факторы, влияющие на нормальное развитие и рост детей (Boyd et al., 2013; Fraser et al., 2013). Вкратце, в когорту была включена 14.541 беременная женщина, проживающая в определенной области юго-запада Англии, с ожидаемой датой родов 1 апреля 1991 года и 31 декабря 1992 года. Из них 13.988 живорожденных детей, которые были еще живы 1 год спустя, были обследованы с помощью регулярных анкет и клинических измерений, предоставляющих поведенческие, жизненные и биологические данные. В настоящий анализ было включено до 7.861 участника с доступными данными массива как по весу, так и по генотипированию. Вес оценивали при последующих посещениях до 18 лет. Z-оценки были рассчитаны с помощью программы Growth Analyzer RCT (https://growthanalyser.org/software/growth-analyser-rct/) с учетом возрастных референсных весов, полученных из референтной популяции Соединенного Королевства/Северной Ирландии. Веб-сайт исследования (http://www.bristol. ac.uk/alspac/researchers/our-data/) содержит подробную информацию обо всех данных, которые доступны с помощью словаря данных с полным доступом для поиска и инструмента поиска переменных.
Информированное согласие и утверждение исследования
Этическое одобрение исследования было получено от Комитета по этике и праву ALSPAC и Местного комитета по этике исследований, а письменное информированное согласие было получено как от родителя/опекуна, так и, после 16 лет, от детей, предоставивших письменное согласие. Для трех оставшихся когорт исследователи получили информированные согласия на каждое исследование и анализ, одобренный Институциональным наблюдательным советом Partners HealthCare (Бостон, Массачусетс).
ПОДРОБНЕЕ О МЕТОДЕ
Получение и валидация полигенных баллов
Полигенные баллы обеспечивают количественную метрику индивидуального наследственного риска, основанную на кумулятивном влиянии многих распространенных (частота минорных аллелей ≥1%) вариантов. Весовые коэффициенты обычно присваиваются каждому генетическому варианту в соответствии с силой его связи с данным признаком (оценка эффекта). Индивидуумы оцениваются на основе того, сколько аллелей риска у них есть для каждого варианта (например, 0, 1, 2 копии), включенных в полигенную шкалу.
Для расчета оценки мы использовали сводные статистические данные недавнего полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) по индексу массы тела (BMI), включающего до 339.224 человек, и референсную панель неравновесия сцепления из 503 европейских образцов из 1000 геномов фазы 3 версии 5 (Locke et al., 2015; Консорциум проекта «1000 геномов», 2015). Полиморфизмы ДНК с неоднозначной цепью (A/T или C/G) были исключены из расчета оценки.
5 кандидатов на получение полигенных оценок были получены с помощью вычислительного алгоритма LDPred (Vilhjalmsson et al., 2015). Этот байесовский подход рассчитывает величину апостериорного среднего эффекта для каждого варианта на основе предшествующего и последующего сокращения, основанного на степени, в которой этот вариант коррелирует с аналогично ассоциированными вариантами в референтной популяции. Лежащее в основе Gaussian distribution (распределение Гаусса) дополнительно учитывает долю причинных (т.е. ненулевых размеров эффекта) маркеров через параметр настройки ρ. Поскольку ρ неизвестно для любого конкретного заболевания, использовался диапазон значений ρ, доля причинных вариантов, – 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01. Шестая оценка была получена с вариантами, ограниченными теми, которые соответствуют уровням статистической значимости всего генома (стр< 5 × 10−8) с использованием процедуры комкункации на основе неравновесия сцепления в PLINK версии 2.0 (Chang et al., 2015). Алгоритм выделяет список независимых (r2 < 0,2) вариантов с данным уровнем статистической значимости.
6 полигенных баллов-кандидатов были рассчитаны в валидационном наборе данных 119 951 участника европейского происхождения из валидационного набора данных UK Biobank Phase I. Более 99% вариантов в полногеномных полигенных оценках были доступны для целей оценки в валидационном наборе данных с достаточным качеством условного расчета (INFO > 0,3); Таблица S1. Полигенная оценка с самой сильной корреляцией с наблюдаемым BMI в валидационном наборе данных была определена на основе Pearson correlation (корреляции Пирсона), а наилучшая оценка была перенесена в последующие анализы в независимых тестовых наборах данных. Анализ чувствительности, включающий корректировку генетического фона, был выполнен, как описано ранее (Khera et al., 2018b). Вкратце, мы подогнали модель линейной регрессии, используя первые десять основных компонентов родословной для прогнозирования полигенного балла. Остаток от этой модели был использован для создания полигенной оценки с коррекцией на происхождение.
Фенотипы биобанка UK
В Биобанке Великобритании тяжелое ожирение было определено как bmi ≥ 40 кг/м2 (NHLBI Expert Panel, 1998). Дополнительные фенотипы в отношении статуса заболевания и бариатрической хирургии были установлены путем привязки к данным, основанным на самоотчете в интервью с обученной медсестрой, а также кодах диагноза и процедур в электронной медицинской карте. Статус бариатрической хирургии определяли на основании кода первичной процедуры OPCS-4 для шунтирования желудка по Roux-en-Y gastric bypass, рукавной гастрэктомии или процедуры дуоденального переключения (G28.1–5, G31.2, G 32.1, G33.1, G71.6).
Что касается дополнительной классификации распространенных кардиометаболических заболеваний у участников Биобанка Великобритании, то определение ишемической болезни сердца было основано на композиции инфаркта миокарда или коронарной реваскуляризации. Инфаркт миокарда был основан на самостоятельном отчете или диагнозе при госпитализации, который централизованно проводился Биобанком Великобритании. В их число входили лица с кодамиМеждународной классификации болезней (International Classification of Diseases (ICD – МКБ)-9 410.X, 411.0, 412.X, 429.79 или кодами МКБ-10 I21. X, I22. X, I23. X, I24.1, I25.2 в записях о госпитализации. Коронарную реваскуляризацию оценивали на основе кодированной OPCS4 процедуры аортокоронарного шунтирования (K40.1–40.4, K41.1–41.4, K45.1–45.5) или коронарной ангиопластики со стентированием или без него (K49.1–49.2, K49.8–49.9, K50.2, K75.1–75.4, K75.8–75.9). Констатация сахарного диабета основывалась на композиции самоотчета, использования инсулина, кодов МКБ-9 250.Х или кодов МКБ-10 Е10. Х, Е11. Х, Е12. X, E 13.X, E14. X в записях о госпитализации. Установление артериальной гипертензии основывалось на самоотчете, кодах МКБ-9 40.X или кодах МКБ-10 I10, I11. X, I 12.X, I13. X, или I15. X в записях о госпитализации. Сердечная недостаточность устанавливалась на основании самоотчета, кодов МКБ-9 425.4, 428.0, 428.1, 428.9 или кодов МКБ-10 I11.0, I13.0, I13.2, I25.5, I42. X в записях о госпитализации. Ишемический инсульт был установлен централизованно на основании самоотчета или госпитализации, диагноза кодов ICD – МКБ-9 430, 431, 434 или 436 и кодов ICD-10 I60, I61, I63, I64. Венозная тромбоэмболия была диагностирована на основании самоотчета, кодов МКБ-9 415.1, 451.1, кодов МКБ-10 I26. X, I80. X, I82. X в записях о госпитализации или вставке фильтра IVC или открытой тромбэктомии вен нижних конечностей в протоколах процедур.
КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА И СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Мы оценили наследуемость BMI на основе общих вариаций в валидационной выборке биобанка Великобритании, состоящей из 119.951 европейского человека. Мы использовали ранее рекомендованные параметры, предложенные для оценки наследуемости с помощью регрессии LD-score (Bulik-Sullivan et al., 2015). Вкратце, мы проверили связь между 1.163.095 распространенными вариантами, которые были хорошо вменены и доступны в HapMap3 (частота минорных аллелей > 0,01, импутация INFO > 0,9) и BMI с использованием модели линейной регрессии с поправкой на возраст, пол, массив генотипирования и первые 10 основных компонентов родословной. Затем мы оценили наследуемость, используя полученную ассоциативную статистику и референсную панель неравновесия сцепления лиц европейского происхождения из исследования 1000 геномов (The 1000 Genomes Project Consortium, 2015).
В каждой из четырех когорт тестирования были условно исчислены данные массива генотипирования и рассчитан полигенный балл для каждого человека. Баллы были получены путем умножения дозировки генотипа каждого аллеля риска для каждого варианта на его соответствующий вес, а затем суммирования по всем вариантам в оценке. Включение дозировок генотипа объясняет неопределенность в условном расчете генотипа. Оценка проводилась с помощью программного обеспечения PLINK2 (Chang et al., 2015). В рамках биобанка Великобритании участники были стратифицированы в соответствии с децилем GPS. Средний вес и распространенность тяжелого ожирения определяли в пределах каждого дециля. Связь высокого полигенного балла, определяемого как верхний дециль GPS, с тяжелым ожирением и лечением с помощью бариатрической хирургии была затем определена как в когортах UK Biobank, так и в системе Partners HealthCare с использованием логистической регрессии.
Ассоциации высокого полигенного балла с тяжелым ожирением, бариатрической хирургией и шестью кардиометаболическими заболеваниями были определены с помощью логистических регрессионных моделей. Связь со смертностью от всех причин инцидентов была определена с помощью регрессионного анализа выживаемости с помощью Cox regression model (модели Кокса).
Частота тяжелого ожирения среди молодых людей в соответствии с категорией GPS оценивалась в исследованиях Framingham Offspring и CARDIA с использованием нескорректированного Kaplan-Meier survival analysis (анализа выживаемости по методу Каплана-Мейера).
В когорте ALSPAC индивидуумы были стратифицированы в соответствии с децилем GPS и средним весом, определенными в каждом из 6 репрезентативных возрастов. P-значения линейного тренда оценивали с использованием дециля GPS в качестве предиктора наблюдаемого веса в каждом возрасте. Многоуровневые модели линейных сплайнов были использованы для изучения связи между полигенным баллом и изменением веса от рождения до 18 лет. Многоуровневые модели оценивают средние траектории веса с учетом ненезависимости повторяющихся измерений у индивидуумов, изменения масштаба и дисперсии измерений с течением времени, различий в количестве и времени измерений между индивидуумами (с использованием всех доступных данных от всех подходящих участников при допущении пропущенного случайного выбора) (Howe et al., 2016; Tilling et al., 2014). Линейные сплайны позволяют подгонять известные точки в разном возрасте, чтобы получить периоды изменений, которые являются приблизительно линейными. Все участники, у которых была хотя бы одна мера веса, были включены в исследование на основе случайного допущения, чтобы свести к минимуму систематическую ошибку отбора в траекториях, оцененных с использованием многоуровневых моделей линейного сплайна (с двумя уровнями: случай измерения и индивидуальный). Точки узлов были размещены в возрасте 1, 8 и 15 лет на основе распределения и продольной модели измерения веса между рождением и 18 годами. Все траектории были моделями в MLwiN версии 3.01 (UoBc, 2017), вызываемыми из Stata версии 15 с помощью команды "runmlwin" (UoBc, 2016).
Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения R версии 3.4.3 (The R Foundation) и Stata версии 15.
ДОСТУПНОСТЬ ДАННЫХ И ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ
Полногеномная полигенная оценка, валидированная и протестированная здесь, будет доступна исследовательскому сообществу перед публикацией по адресу: http://www.broadcvdi.org/informational/data.
ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ
· Полногенная полигенная оценка может количественно оценить наследственную предрасположенность к ожирению
· Влияние полигенных баллов на вес проявляется в раннем возрасте и усиливается во взрослом возрасте.
· Влияние полигенной оценки может быть аналогично редкой моногенной мутации ожирения.
· Высокий полигенный балл является сильным фактором риска развития тяжелого ожирения и связанных с ним заболеваний.

БЛАГОДАРНОСТИ
Эта работа была поддержана K08 award from the National Human Genome Research Institute (1K08HG0101), a Junior Faculty Research Award from the National Lipid Association, a BroadIgnite grant from the Broad Institute of MIT and Harvard (to A.V.K.), funding from the Wellcome Trust (202802/Z/16/Z), the University of Bristol NIHR Biomedical Research Centre (S- BRC-1215-20011), and the MRC Integrative Epidemiology Unit (MC_UU_12013/3 to N.J.T.), a RO1 award the National Heart Lung and Blood Institute (HL127564 to S.K.) and the Ofer and Shelly Nemirovsky Research Scholar Award from Massachusetts General Hospital (to S.K.).
Экзомное секвенирование участников биобанка Великобритании было поддержано премией UM1 от National Human Genome Research Institute (HG008895; to E.S.L. and S.K.).
Когортный анализ бариатрической хирургии от Partners HealthCare System был поддержангрантами от National Institutes of Health (DK088661, DK090956, and DK040561), Merck Research Laboratories, and Ethicon Endo-Surgery (all to L.M.K.).
Исследование Риска Развития Коронарных Артерий у Молодых Людей (CARDIA – Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study) поддерживается контрактами HHSN268201300025C, HHSN268201300026C, HHSN268201300027C, HHSN268201300028C, HHSN268201300029C, and HHSN268200900041C от Национального института сердца, легких и крови (NHLBI – National Heart, Lung, and Blood Institute), Программой внутренних исследований Национального института по проблемамстарения (NIA – National Institute on Aging), и внутриагентское соглашение между NIA и NHLBI (AG0005). Генотипирование и импутация финансировались в рамках исследований Ассоциации генной среды(GENEVA – Gene Environment Association Studies) через гранты U01-HG004729, U01-HG04424, and U01-HG004446 от Национального научно-исследовательского института генома человека (National Human Genome Research Institute). Эта рукопись была рассмотрена и одобрена CARDIA для научного содержания.
Мы чрезвычайно благодарны всем семьям, принявшим участие в этом исследовании, акушеркам за помощь в их наборе, а также всей команде ALSPAC, в которую входят интервьюеры, компьютерные и лабораторные техники, канцелярские работники, ученые-исследователи, волонтеры, менеджеры, администраторы и медсестры. The UK Medical Research Council и Wellcome (Grant ref: 102215/2/13/2) иthe University of Bristol обеспечение основной поддержки для ALSPAC. The ALSPAC анализ – это работа авторов, а Drs. Kaitlin Wade и Professor Nicholas Timpson послужат гарантами в отношении содержания данного документа.
Сноски
ДЕКЛАРАЦИЯ ИНТЕРЕСОВ
A.V.K. and S.K. are listed as co-inventors on a patent application for the use of polygenic scores to determine risk and guide therapy, and have received consultant fees from Color Genomics (Burlingame, CA). E.S.L serves on the Board of Directors for Codiak BioSciences and Neon Therapeutics, and serves on the Scientific Advisory Board of F-Prime Capital Partners and Third Rock Ventures; he is also affiliated with several non-profit organizations including serving on the Board of Directors of the Innocence Project, Count Me In, and Biden Cancer Initiative, and the Board of Trustees for the Parker Institute for Cancer Immunotherapy. He has served and continues to serve on various federal advisory committees.
Отказ от ответственности издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута редактированию, верстке и рецензированию полученной корректуры, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме, пригодной для цитирования. Обратите внимание, что в процессе производства могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, применимые к журналу, относятся к нему.
References
1. Barsh GS, Farooqi IS, and O’Rahilly S (2000). Genetics of body-weight regulation. Nature 404, 644–651. [PubMed] [Google Scholar]
2. Belsky DW, Moffitt TE, Sugden K, Williams B, Houts R, McCarthy J, and Caspi A (2013). Development and evaluation of a genetic risk score for obesity. Biodemography Soc Biol 59, 85–100. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
3. Boyd A, Golding J, Macleod J, Lawlor DA, Fraser A, Henderson J, Molloy L, Ness A, Ring S, and Davey Smith G (2013). Cohort Profile: the ‘children of the 90s’--the index offspring of the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Int J Epidemiol 42, 111–127. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Boyko AR, Williamson SH, Indap AR, Degenhardt JD, Hernandez RD, Lohmueller KE, Adams MD, Schmidt S, Sninsky JJ, Sunyaev SR, et al. (2008). Assessing the evolutionary impact of amino acid mutations in the human genome. PLoS Genet 4, e1000083. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
5. Bulik-Sullivan BK, Loh PR, Finucane HK, Ripke S, Yang J, Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, C., Patterson N, Daly MJ, Price AL, and Neale BM (2015). LD Score regression distinguishes confounding from polygenicity in genome-wide association studies. Nat Genet 47, 291–295. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, Band G, Elliott LT, Sharp K, Motyer A, Vukcevic D, Delaneau O, O’Connell J, et al. (2018). The UK Biobank resource with deep phenotyping and genomic data. Nature 562, 203–209. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Chang CC, Chow CC, Tellier LC, Vattikuti S, Purcell SM, and Lee JJ (2015). Second-generation PLINK: rising to the challenge of larger and richer datasets. Gigascience 4, 7. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
8. Charlson ME, Pompei P, Ales KL, and MacKenzie CR (1987). A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 40, 373–383. [PubMed] [Google Scholar]
9. Chatterjee N, Shi J, and Garcia-Closas M (2016). Developing and evaluating polygenic risk prediction models for stratified disease prevention. Nat Rev Genet 17, 392–406. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Chatterjee N, Wheeler B, Sampson J, Hartge P, Chanock SJ, and Park JH (2013). Projecting the performance of risk prediction based on polygenic analyses of genome-wide association studies. Nat Genet 45, 400–405, 405e401–403. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
11. Das S, Forer L, Schonherr S, Sidore C, Locke AE, Kwong A, Vrieze SI, Chew EY, Levy S, McGue M, et al. (2016). Next-generation genotype imputation service and methods. Nat Genet 48, 1284–1287. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Elks CE, den Hoed M, Zhao JH, Sharp SJ, Wareham NJ, Loos RJ, and Ong KK (2012). Variability in the heritability of body mass index: a systematic review and meta-regression. Front Endocrinol (Lausanne) 3, 29. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
13. Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GS, Lank EJ, Cheetham T, and O’Rahilly S (2003). Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene. N Engl J Med 348, 1085–1095. [PubMed] [Google Scholar]
14. Feinleib M, Kannel WB, Garrison RJ, McNamara PM, and Castelli WP (1975). The Framingham Offspring Study. Design and preliminary data. Prev Med 4, 518–525. [PubMed] [Google Scholar]
15. Fisher S, Barry A, Abreu J, Minie B, Nolan J, Delorey TM, Young G, Fennell TJ, Allen A, Ambrogio L, et al. (2011). A scalable, fully automated process for construction of sequence-ready human exome targeted capture libraries. Genome Biol 12, R1. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
16. Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, et al. (2013). Assessing the phenotypic effects in the general population of rare variants in genes for a dominant Mendelian form of diabetes. Nat Genet 45, 1380–1385. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Flegal KM, Kruszon-Moran D, Carroll MD, Fryar CD, and Ogden CL (2016). Trends in Obesity Among Adults in the United States, 2005 to 2014. JAMA 315, 2284–2291. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Fraser A, Macdonald-Wallis C, Tilling K, Boyd A, Golding J, Davey Smith G, Henderson J, Macleod J, Molloy L, Ness A, et al. (2013). Cohort Profile: the Avon Longitudinal Study of Parents and Children: ALSPAC mothers cohort. Int J Epidemiol 42, 97–110. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
19. Friedman GD, Cutter GR, Donahue RP, Hughes GH, Hulley SB, Jacobs DR Jr., Liu K, and Savage PJ (1988). CARDIA: study design, recruitment, and some characteristics of the examined subjects. J Clin Epidemiol 41, 1105–1116. [PubMed] [Google Scholar]
20. Golan D, Lander ES, and Rosset S (2014). Measuring missing heritability: inferring the contribution of common variants. Proc Natl Acad Sci U S A 111, E5272–5281. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
21. Hatoum IJ, Greenawalt DM, Cotsapas C, Daly MJ, Reitman ML, and Kaplan LM (2013). Weight loss after gastric bypass is associated with a variant at 15q26.1. Am J Hum Genet 92, 827–834. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
22. Howe LD, Tilling K, Matijasevich A, Petherick ES, Santos AC, Fairley L, Wright J, Santos IS, Barros AJ, Martin RM, et al. (2016). Linear spline multilevel models for summarising childhood growth trajectories: A guide to their application using examples from five birth cohorts. Stat Methods Med Res 25, 1854–1874. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23. Hung CF, Breen G, Czamara D, Corre T, Wolf C, Kloiber S, Bergmann S, Craddock N, Gill M, Holsboer F, et al. (2015). A genetic risk score combining 32 SNPs is associated with body mass index and improves obesity prediction in people with major depressive disorder. BMC Med 13, 86. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24. Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, et al. (1997). Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell 88, 131–141. [PubMed] [Google Scholar]
25. International Schizophrenia C, Purcell SM, Wray NR, Stone JL, Visscher PM, O’Donovan MC, Sullivan PF, and Sklar P (2009). Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature 460, 748–752. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Karlson EW, Boutin NT, Hoffnagle AG, and Allen NL (2016). Building the Partners HealthCare Biobank at Partners Personalized Medicine: Informed Consent, Return of Research Results, Recruitment Lessons and Operational Considerations. J Pers Med 6. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
27. Khera AV, Chaffin M, Aragam KG, Haas ME, Roselli C, Choi SH, Natarajan P, Lander ES, Lubitz SA, Ellinor PT, et al. (2018a). Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat Genet 50, 1219–1224. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
28. Khera AV, Chaffin M, Zekavat SM, Collins RL, Roselli C, Natarajan P, Lichtman JH, D’Onofrio G, Mattera JA, Dreyer RP, et al. (2018b). Whole Genome Sequencing to Characterize Monogenic and Polygenic Contributions in Patients Hospitalized with Early-Onset Myocardial Infarction. Circulation. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Khera AV, and Kathiresan S (2017). Is Coronary Atherosclerosis One Disease or Many? Setting Realistic Expectations for Precision Medicine. Circulation 135, 1005–1007. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
30. Khera AV, Won HH, Peloso GM, Lawson KS, Bartz TM, Deng X, van Leeuwen EM, Natarajan P, Emdin CA, Bick AG, et al. (2016). Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 67, 2578–2589. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
31. Kuhnen P, Clement K, Wiegand S, Blankenstein O, Gottesdiener K, Martini LL, Mai K, Blume-Peytavi U, Gruters A, and Krude H (2016). Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist. N Engl J Med 375, 240–246. [PubMed] [Google Scholar]
32. Larsen LH, Echwald SM, Sorensen TI, Andersen T, Wulff BS, and Pedersen O (2005). Prevalence of mutations and functional analyses of melanocortin 4 receptor variants identified among 750 men with juvenile-onset obesity. J Clin Endocrinol Metab 90, 219–224. [PubMed] [Google Scholar]
33. Lee JJ, Wedow R, Okbay A, Kong E, Maghzian O, Zacher M, Nguyen-Viet TA, Bowers P, Sidorenko J, Karlsson Linner R, et al. (2018). Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals. Nat Genet 50, 1112–1121. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34. Li S, Zhao JH, Luan J, Luben RN, Rodwell SA, Khaw KT, Ong KK, Wareham NJ, and Loos RJ (2010). Cumulative effects and predictive value of common obesity-susceptibility variants identified by genome-wide association studies. Am J Clin Nutr 91, 184–190. [PubMed] [Google Scholar]
35. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, Day FR, Powell C, Vedantam S, Buchkovich ML, Yang J, et al. (2015). Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 197–206. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
36. Loos RJF, and Janssens A (2017). Predicting Polygenic Obesity Using Genetic Information. Cell Metab 25, 535–543. [PubMed] [Google Scholar]
37. Maes HH, Neale MC, and Eaves LJ (1997). Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity. Behav Genet 27, 325–351. [PubMed] [Google Scholar]
38. Manickam K, Buchanan AH, Schwartz MLB, Hallquist MLG, Williams JL, Rahm AK, Rocha H, Savatt JM, Evans AR, Ledbetter DH, et al. (2018). Exome Sequencing–Based Screening for BRCA½ Expected Pathogenic Variants Among Adult Biobank Participants. JAMA Network Open 1, e182140. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
39. McCarthy S, Das S, Kretzschmar W, Delaneau O, Wood AR, Teumer A, Kang HM, Fuchsberger C, Danecek P, Sharp K, et al. (2016). A reference panel of 64,976 haplotypes for genotype imputation. Nat Genet 48, 1279–1283. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. McKenna A, Hanna M, Banks E, Sivachenko A, Cibulskis K, Kernytsky A, Garimella K, Altshuler D, Gabriel S, Daly M, et al. (2010). The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res 20, 1297–1303. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
41. Natarajan P, Young R, Stitziel NO, Padmanabhan S, Baber U, Mehran R, Sartori S, Fuster V, Reilly DF, Butterworth A, et al. (2017). Polygenic Risk Score Identifies Subgroup With Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit From Statin Therapy in the Primary Prevention Setting. Circulation 135, 2091–2101. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
42. NCD Risk Factor Collaboration (2017). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128.9 million children, adolescents, and adults. Lancet 390, 2627–2642. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
43. NHLBI Expert Panel (1998). Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults--The Evidence Report. National Institutes of Health. Obes Res 6 Suppl 2, 51S–209S. [PubMed] [Google Scholar]
44. Pharoah PD, Antoniou AC, Easton DF, and Ponder BA (2008). Polygenes, risk prediction, and targeted prevention of breast cancer. N Engl J Med 358, 2796–2803. [PubMed] [Google Scholar]
45. Qi Q, Chu AY, Kang JH, Huang J, Rose LM, Jensen MK, Liang L, Curhan GC, Pasquale LR, Wiggs JL, et al. (2014). Fried food consumption, genetic risk, and body mass index: gene-diet interaction analysis in three US cohort studies. BMJ 348, g1610. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
46. Qi Q, Chu AY, Kang JH, Jensen MK, Curhan GC, Pasquale LR, Ridker PM, Hunter DJ, Willett WC, Rimm EB, et al. (2012). Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N Engl J Med 367, 1387–1396. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
47. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, et al. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 17, 405–424. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
48. Sandholt CH, Sparso T, Grarup N, Albrechtsen A, Almind K, Hansen L, Toft U, Jorgensen T, Hansen T, and Pedersen O (2010). Combined analyses of 20 common obesity susceptibility variants. Diabetes 59, 1667–1673. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
49. Smith GD (2016). A fatter, healthier but more unequal world. Lancet 387, 1349–1350. [PubMed] [Google Scholar]
50. Stutzmann F, Tan K, Vatin V, Dina C, Jouret B, Tichet J, Balkau B, Potoczna N, Horber F, O’Rahilly S, et al. (2008). Prevalence of melanocortin-4 receptor deficiency in Europeans and their agedependent penetrance in multigenerational pedigrees. Diabetes 57, 2511–2518. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
51. Sudlow C, Gallacher J, Allen N, Beral V, Burton P, Danesh J, Downey P, Elliott P, Green J, Landray M, et al. (2015). UK biobank: an open access resource for identifying the causes of a wide range of complex diseases of middle and old age. PLoS Med 12, e1001779. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52. The 1000 Genomes Project Consortium (2015). A global reference for human genetic variation. Nature 526, 68–74. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
53. Tilling K, Macdonald-Wallis C, Lawlor DA, Hughes RA, and Howe LD (2014). Modelling childhood growth using fractional polynomials and linear splines. Ann Nutr Metab 65, 129–138. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
54. Tomiyama AJ, Carr D, Granberg EM, Major B, Robinson E, Sutin AR, and Brewis A (2018). How and why weight stigma drives the obesity ‘epidemic’ and harms health. BMC Med 16, 123. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
55. Torkamani A, Wineinger NE, and Topol EJ (2018). The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet 19, 581–590. [PubMed] [Google Scholar]
56. Turcot V, Lu Y, Highland HM, Schurmann C, Justice AE, Fine RS, Bradfield JP, Esko T, Giri A, Graff M, et al. (2018). Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. Nat Genet 50, 26–41. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
57. Tyrrell J, Wood AR, Ames RM, Yaghootkar H, Beaumont RN, Jones SE, Tuke MA, Ruth KS, Freathy RM, Davey Smith G, et al. (2017). Gene-obesogenic environment interactions in the UK Biobank study. Int J Epidemiol 46, 559–575. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
58. UoBc, C.f.M.M. (2016). runmlwin: Stata module for fitting multilevel models in the MLwiN software.
59. UoBc, C.f.M.M. (2017). MLwiN Version 3.01.
60. Vaisse C, Clement K, Durand E, Hercberg S, Guy-Grand B, and Froguel P (2000). Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J Clin Invest 106, 253–262. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
61. Vaisse C, Clement K, Guy-Grand B, and Froguel P (1998). A frameshift mutation in human MC4R is associated with a dominant form of obesity. Nat Genet 20, 113–114. [PubMed] [Google Scholar]
62. Van der Auwera GA, Carneiro MO, Hartl C, Poplin R, Del Angel G, Levy-Moonshine A, Jordan T, Shakir K, Roazen D, Thibault J, et al. (2013). From FastQ data to high confidence variant calls: the Genome Analysis Toolkit best practices pipeline. Curr Protoc Bioinformatics 43, 11 10 11–33. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
63. Vilhjalmsson BJ, Yang J, Finucane HK, Gusev A, Lindstrom S, Ripke S, Genovese G, Loh PR, Bhatia G, Do R, et al. (2015). Modeling Linkage Disequilibrium Increases Accuracy of Polygenic Risk Scores. Am J Hum Genet 97, 576–592. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
64. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, and Yang J (2012). Five years of GWAS discovery. Am J Hum Genet 90, 7–24. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
65. Whitaker RC, Wright JA, Pepe MS, Seidel KD, and Dietz WH (1997). Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity. N Engl J Med 337, 869–873. [PubMed] [Google Scholar]
66. Xiang Z, Litherland SA, Sorensen NB, Proneth B, Wood MS, Shaw AM, Millard WJ, and Haskell-Luevano C (2006). Pharmacological characterization of 40 human melanocortin-4 receptor polymorphisms with the endogenous proopiomelanocortin-derived agonists and the agouti-related protein (AGRP) antagonist. Biochemistry 45, 7277–7288. [PubMed] [Google Scholar]
67. Yampolsky LY, Kondrashov FA, and Kondrashov AS (2005). Distribution of the strength of selection against amino acid replacements in human proteins. Hum Mol Genet 14, 3191–3201. [PubMed] [Google Scholar]
68. Yang J, Bakshi A, Zhu Z, Hemani G, Vinkhuyzen AA, Lee SH, Robinson MR, Perry JR, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, et al. (2015). Genetic variance estimation with imputed variants finds negligible missing heritability for human height and body mass index. Nat Genet 47, 1114–1120. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
69. Yang J, Manolio TA, Pasquale LR, Boerwinkle E, Caporaso N, Cunningham JM, de Andrade M, Feenstra B, Feingold E, Hayes MG, et al. (2011). Genome partitioning of genetic variation for complex traits using common SNPs. Nat Genet 43, 519–525. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
70. Yanovski SZ, and Yanovski JA (2018). Toward Precision Approaches for the Prevention and Treatment of Obesity. JAMA 319, 223–224. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
71. Yeo GS, Farooqi IS, Aminian S, Halsall DJ, Stanhope RG, and O’Rahilly S (1998). A frameshift mutation in MC4R associated with dominantly inherited human obesity. Nat Genet 20, 111–112. [PubMed] [Google Scholar]
72. Zhang M, Lykke-Andersen S, Zhu B, Xiao W, Hoskins JW, Zhang X, Rost LM, Collins I, Bunt MV, Jia J, et al. (2018). Characterising cis-regulatory variation in the transcriptome of histologically normal and tumour-derived pancreatic tissues. Gut 67, 521–533. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
73. Zhu Z, Bakshi A, Vinkhuyzen AA, Hemani G, Lee SH, Nolte IM, van Vliet-Ostaptchouk JV, Snieder H, LifeLines Cohort S, Esko T, et al. (2015). Dominance genetic variation contributes little to the missing heritability for human complex traits. Am J Hum Genet 96, 377–385. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Made on
Tilda