Аббревиатуры:
ИМТ – индекс массы тела
BMI – body mass index – индекс массы тела
COPD – chronic obstructive pulmonary disease – хроническая обструктивная болезнь легких
CV – сoefficient of variation – коэффициент вариации
FDA – Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов
eGFR – estimated glomerular filtration rate – расчётная скорость клубочковой фильтрации
HDL – high-density lipoprotein – липопротеиды высокой плотности
LDL – low-density lipoprotein – липопротеиды низкой плотности
NYHA – New York Heart Association – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация
SF-36 – 36-Item Short Form Health Survey – краткое медицинское обследование из 36 пунктов
SOC – system organ class – системный органный класс
VLDL – very low-density lipoprotein – липопротеиды очень низкой плотности

Ключевые моменты

Вопрос
У взрослых с избыточной массой тела или ожирением без диабета, какое влияние оказывает подкожный семаглутид (2,4 мг) один раз в неделю при добавлении к интенсивной поведенческой терапии с начальной низкокалорийной диетой?
Находки
В этом рандомизированном клиническом исследовании, в котором приняли участие 611 взрослых с избыточной массой тела или ожирением, 68-недельное лечение подкожным семаглутидом один раз в неделю по сравнению с плацебо в сочетании с интенсивной поведенческой терапией (и низкокалорийной диетой в течение первых 8 недель) привело к снижению массы тела на 16,0% против 5,7% соответственно; Разница была статистически значимой.
Значение
При использовании в качестве дополнения к интенсивной поведенческой терапии и начальной низкокалорийной диете, подкожное введение семаглутида один раз в неделю приводило к значительно большей потере веса, чем плацебо в течение 68 недель у взрослых с избыточным весом или ожирением.

Абстракт

Важность
Потеря веса улучшает кардиометаболические факторы риска у людей с избыточным весом или ожирением. Интенсивное вмешательство в образ жизни и фармакотерапия являются наиболее эффективными неинвазивными подходами к снижению веса.
Цель
Сравнить эффекты подкожного введения семаглутида один раз в неделю в дозе 2,4 мг с плацебо для контроля веса в качестве дополнения к интенсивной поведенческой терапии с начальной низкокалорийной диетой у взрослых с избыточной массой тела или ожирением.
Дизайн, обстановка и участники
Рандомизированное двойное слепое 68-недельное исследование фазы 3а (ШАГ 3) в параллельных группах, проведенное в 41 центре в США с августа 2018 г. по апрель 2020 г. среди взрослых без диабета (N = 611) и с избыточной массой тела (индекс массы тела ≥27) плюс, по крайней мере, 1 сопутствующая патология или ожирение (индекс массы тела ≥30).
Вмешательства
Участники были рандомизированы (2:1) в группу семаглутида, 2,4 мг (n = 407) или плацебо (n = 204), обе в сочетании с низкокалорийной диетой в течение первых 8 недель и интенсивной поведенческой терапией (т.е. 30 консультаций) в течение 68 недель.
Основные исходы и оценка
Сопутствующими первичными конечными точками были процентное изменение массы тела и потеря 5% или более от исходного веса к 68-й неделе. Подтверждающие вторичные конечные точки включали потери не менее 10% или 15% от исходного веса.

Результаты
Из 611 рандомизированных участников (495 женщин [81,0%], средний возраст 46 лет [SD, 13], масса тела 105,8 кг [SD, 22,9] и индекс массы тела 38,0 [SD, 6,7]) 567 (92,8%) завершили исследование, а 505 (82,7%) получали лечение на момент окончания исследования. На 68-й неделе расчетное изменение средней массы тела по сравнению с исходным уровнем составило –16,0% для семаглутида по сравнению с –5,7% для плацебо (разница −10,3 процентных пункта [95% CI, от −12,0 до −8,6]; С. <0,001). Больше участников, получавших семаглутид по сравнению с плацебо, потеряли не менее 5% от исходной массы тела (86,6% против 47,6% соответственно; С. < 0,001). Более высокая доля участников в группе семаглутида по сравнению с плацебо достигла потери веса не менее чем на 10% или 15% (75,3% против 27,0% и 55,8% против 13,2% соответственно; С. <.001). Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта чаще встречались при применении семаглутида (82,8%) по сравнению с плацебо (63,2%). Лечение было прекращено из-за этих событий у 3,4% участников семаглутида по сравнению с 0% участников плацебо.

Выводы и актуальность
Среди взрослых с избыточным весом или ожирением подкожное введение семаглутида один раз в неделю по сравнению с плацебо, используемым в качестве дополнения к интенсивной поведенческой терапии и начальной низкокалорийной диете, привело к значительно большей потере веса в течение 68 недель. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить долговечность этих выводов.

Pегистрация исследования
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03611582
В этом рандомизированном клиническом исследовании сравниваются эффекты подкожного введения семаглутида один раз в неделю с плацебо для контроля веса в качестве дополнения к интенсивной поведенческой терапии с начальной низкокалорийной диетой у взрослых с избыточным весом или ожирением.

Вступление
Интенсивные поведенческие вмешательства при ожирении, предусматривающие 14 или более сеансов консультирования в течение 6 месяцев, вызывают среднюю потерю от 5% до 10% от исходной массы тела [1]. Потеря веса может быть увеличена еще на 3-5 процентных пунктов, если включить низкокалорийную (1000-1200 ккал/день) диету с контролируемыми порциями, состоящую из жидких коктейлей, батончиков и готовых блюд [2, 3]. Большая потеря веса (например, ≥10%) желательна, потому что она приводит к большему улучшению некоторых кардиометаболических факторов риска и заболеваний, связанных с ожирением, включая диабет 2 типа, гипертонию и апноэ во сне [4, 5, 6, 7, 8].
Лекарства против ожирения, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, также увеличивают потерю веса при использовании в качестве дополнения к поведенческому вмешательству. Лираглутид один раз в день, 3,0 мг, агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, одобренный для контроля веса, добавил примерно от 3 до 5 процентных пунктов дополнительной потери веса к интенсивной поведенческой терапии по сравнению с только поведенческой терапией [9, 10]. Подкожный семаглутид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 длительного действия, одобренным для лечения сахарного диабета 2 типа в дозах до 1,0 мг один раз в неделю [11], который снижает массу тела примерно на 6% к 1 году у этих пациентов [12, 13]. В 52-недельном исследовании фазы 2 семаглутид приводил к средней потере до 13,8% от исходной массы тела (при приеме 0,4 мг один раз в сутки, что эквивалентно недельной дозе 2,8 мг) по сравнению с 2,3% при приеме плацебо (в сочетании с примерно ежемесячным поведенческим консультированием) и демонстрировал приемлемый профиль переносимости [14]. Семаглутид в дозе 2,4 мг один раз в неделю оценивается для контроля веса в рамках программы 3 фазы «Эффект лечения семаглутидом у людей с ожирением» (STEP – ШАГ) [15].
Настоящее клиническое исследование было разработано для максимизации потери веса у взрослых с избыточным весом или ожирением без диабета. Его цель состояла в том, чтобы оценить влияние на массу тела и кардиометаболические факторы риска добавления подкожного семаглутида, 2,4 мг, к интенсивной поведенческой терапии, последняя из которых также сочеталась с первоначальной 8-недельной низкокалорийной диетой для ускорения общей потери веса.

Методы
Дизайн и надзор за исследованием
STEP 3 68-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, проведенное в 41 центре в США с августа 2018 года по апрель 2020 года. Опубликован дизайн исследования.¹⁵ Протокол и поправки (см. Приложение 2) были одобрены институциональными наблюдательными советами или независимыми комитетами по этике в каждом исследовательском центре. Исследование проводилось в соответствии с согласованными этическими принципами, основанными на руководящих принципах, включая Хельсинкскую декларацию, Руководство по надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации (Declaration of Helsinki, the International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guideline, а также применимые местные законы и нормативные акты. Все участники предоставили письменное информированное согласие.

Участники
Участники, отвечающие критериям отбора, были в возрасте 18 лет и старше, сообщили об одной или нескольких неудачных диетических попытках похудеть, имели индекс массы тела (BMI – body mass index – ИМТ) 27 или выше и по крайней мере 1 сопутствующую патологию, связанную с весом (сердечно-сосудистые заболевания, дислипидемия, гипертония или обструктивное апноэ сна), или BMI (ИМТ) 30 или выше. Участники исключались, если у них был диабет, уровень гликированного гемоглобина 6,5% или более (≥48 ммоль/моль), изменение массы тела более чем на 5 кг в течение 90 дней до скрининга, или предшествующее или запланированное лечение ожирения с помощью хирургического вмешательства или устройства для снижения веса. Полные критерии приемлемости представлены в электронном Приложении 3 к Приложению 1. Чтобы соответствовать нормативным требованиям16^, расовая и этническая принадлежность были зарегистрированы в этом исследовании и определены участником в соответствии с фиксированными категориями отбора (с возможностью ответить «другое», «не применимо» или «неизвестно»).

Процедуры
Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 с блокирующей схемой (размер блока 9) с помощью интерактивной веб-системы ответа на подкожное введение семаглутида один раз в неделю, 2,4 мг, или визуально идентичное плацебо в течение 68 недель, с дополнительным 7-недельным наблюдением вне лечения для мониторинга нежелательных явлений. На основании рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA – Food and Drug Administration) [16] была выбрана рандомизация в соотношении 2:1, чтобы гарантировать, что примерно 3000 участников клинической программы фазы 3 подверглись воздействию семаглутида в дозе 2,4 мг. Семаглутид начинали с 0,25 мг с повышением дозы каждые 4 недели до тех пор, пока не была достигнута целевая доза 2,4 мг/нед на 16-й неделе (см. рисунок 1 в Приложении 1). Если участники не переносили дозу 2,4 мг, им разрешалось получить вместо этого 1,7 мг (по усмотрению исследователя) и предлагалось сделать по крайней мере 1 попытку вернуться к дозе 2,4 мг.
В течение первых 8 недель после рандомизации участники получали низкокалорийную диету (1000−1200 ккал/сут), предоставляемую в качестве заменителей пищи (например, жидкие коктейли, батончики, порционные блюда [предоставленные Nutrisystem, предоставленные спонсором]). Затем участники перешли на гипокалорийную диету (1200−1800 ккал/день) обычной пищи в течение оставшихся 68 недель с предписанным потреблением калорий на основе рандомизированной массы тела. При рандомизации участникам было предписано 100 минут физической активности в неделю (в течение 4−5 дней), которая увеличивалась на 25 минут каждые 4 недели, до 200 минут в неделю. В течение 68 недель участникам было предоставлено 30 индивидуальных интенсивных посещений поведенческой терапии с зарегистрированным диетологом, который проинструктировал их о диете, физической активности и поведенческих стратегиях. Подробная информация об этих консультациях и графике оценки представлена в электронном Приложении 4 и электронном Приложении 5 в Приложении 1.

Конечные точки
Первичными конечными точками в порядке, запланированном для последовательного иерархического тестирования, были процентное изменение массы тела и доля участников, которые потеряли не менее 5% от исходного веса к 68-й неделе (электронное приложение 6 в Приложении 1). Подтверждающие вторичные конечные точки (в иерархическом порядке тестирования) включали долю участников, достигших снижения веса, по крайней мере, на 10% или 15%, а также изменение окружности талии, систолического артериального давления и показателя физического функционирования по сравнению с исходной неделей до 68-й недели, оцененной с помощью краткого медицинского обследования из 36 пунктов (SF-36 – 36-Item Short Form Health Survey), острая версия (см. Приложение 7 в Приложении 1). Дополнительные вспомогательные вторичные и исследовательские конечные точки перечислены в электронном Приложении 8 в Приложении 1. Нежелательные явления, возникающие при лечении, и серьезные нежелательные явления оценивались на протяжении всего лечения и последующего наблюдения. Отдельные нежелательные явления (например, сердечно-сосудистые события, острый панкреатит) и смертельные исходы были рассмотрены независимым внешним комитетом по рассмотрению событий.

Статистический анализ
Размер выборки из 600 участников был рассчитан таким образом, чтобы обеспечить мощность 86% для 7 конечных точек в процедуре иерархического тестирования и более 99% мощности для первичных конечных точек (см. электронное приложение 6 в Приложении 1 для получения подробной информации о статистическом анализе и Приложение 3 для получения полной информации о плане статистического анализа). Конечные точки эффективности были проанализированы с помощью полного набора анализа (т.е. все участники, случайным образом распределенные в группу лечения, независимо от того, начали ли они лечение), а конечные точки нежелательных явлений были проанализированы с помощью набора анализа безопасности (т.е. все рандомизированные участники, подвергшиеся, по крайней мере, 1 дозе рандомизированного лечения). Периоды наблюдения включали период в исследовании (во время исследования, независимо от прекращения лечения или вмешательства в экстренной помощи) и период лечения (в течение которого любая доза исследуемого препарата была введена в течение предыдущих 2 недель для анализа эффективности или в течение предыдущих 49 дней для анализа нежелательных явлений [т.е. любой период временного перерыва в лечении исследуемым препаратом был исключен]). Превосходство подкожного семаглутида по сравнению с плацебо для первичных и вторичных подтверждающих конечных точек оценивали в иерархическом порядке, при этом превосходство на уровне значимости 5% требовалось перед тестированием последующих конечных точек в иерархии. Все результаты статистического анализа представляются вместе с соответствующим 2-сторонним 95% CI и соответствующим значением P (значимость, определяемая как P < 0,05). Результаты анализа поддерживающих вторичных конечных точек следует интерпретировать как исследовательские из-за возможности ошибки I рода из-за множественных сравнений. Все статистические анализы были выполнены с помощью SAS версии 9.4 TS1M5.
Для решения различных научных вопросов, как описано в другом месте, использовались две оценки [17, 18]. Первичный иерархический статистический анализ был основан на оценке тактики лечения (аналогично анализу намерения лечить), которая количественно оценивала средний эффект лечения среди всех рандомизированных участников, независимо от приверженности лечению или начала спасательных вмешательств (т.е. лекарств против ожирения или бариатрической хирургии). Непрерывные и категориальные конечные точки были проанализированы с анализом ковариации и логистической регрессии соответственно (как с рандомизированным лечением в качестве фактора, так и с базовым значением в качестве ковариаты). Недостающие данные были вменены с помощью множественного подхода вменения, аналогичного тому, который был описан McEvoy [19]. Отсутствующие измерения массы тела были вменены путем выборки из доступных измерений на 68-й неделе у участников, получавших рандомизированное лечение в соответствующей рандомизированной группе лечения. Недостающие значения перемножались (× 1000). Каждый из 1000 полных наборов данных был проанализирован, в результате чего было получено 1000 оценок, которые были объединены с помощью формулы Рубина [20] для получения общих оценок.
Оценка продукта исследования количественно оценивала средний эффект лечения у всех рандомизированных участников, предполагая, что они продолжали получать рандомизированное лечение в течение всего исследования (и без вмешательства в случае спасения). Для этой оценки были проанализированы непрерывные конечные точки со смешанной моделью для повторных измерений. Категориальные конечные точки были проанализированы с помощью логистической регрессии, единственным фактором которой является лечение; для отсутствующих данных категоризация была основана на прогнозируемых значениях из смешанной модели для повторных измерений. Оценка продукта исследования, которая моделирует данные таким образом, чтобы предположить, что все участники придерживались лечения, обычно дает более высокую оценку потери веса, чем оценка политики лечения, которая включает данные по всем участникам, независимо от приверженности лечению. Если не указано иное, все представленные результаты приведены для оценки политики лечения.

Результаты
Участники исследования
С августа 2018 г. по ноябрь 2018 г. был проведен скрининг 742 участников, 611 из которых были рандомизированы для лечения: 407 для семаглутида и 204 для плацебо. В целом, 567 участников (92,8%) завершили исследование, а 505 (82,7%) завершили исследование в период лечения (Рисунок 1). Доля участников, навсегда прекративших прием исследуемого препарата, была одинаковой в разных группах лечения (семаглутид, 16,7%; плацебо, 18,6%) (см. рисунок 2 в Приложении 1). Наиболее частыми причинами постоянного прекращения лечения были нежелательные явления (семаглутид, 6,4%; плацебо, 2,9%), отказ от последующего наблюдения (семаглутид, 4,4%; плацебо, 3,4%) и категория «другие», которая включала различные личные причины. Демографические и исходные клинические характеристики были схожими для 2 групп (табл. 1). Большинство участников составляли женщины (81,0%) и белые люди (76,1%), средний возраст которых составлял 46 лет. Средняя масса тела составила 105,8 кг, средний BMI (ИМТ) – 38,0, окружность талии – 113,0 см. При скрининге 75,8% участников имели 1 или более сопутствующих заболеваний.

Рисунок 1. Поток участников исследования семаглутида STEP 3 у взрослых с избыточной массой тела или ожирением

^a Участники могли соответствовать более чем 1 критерию исключения или рандомизации.
^b Нежелательные явления, приводящие к постоянному прекращению приема исследуемого препарата (участники могли прекратить прием из-за нежелательного явления ≥1):
(1) желудочно-кишечные расстройства: запор, n = 2 (семаглутид); диарея/взрывная диарея, n = 2 (семаглутид); отрыжка/отрыжка, n = 1 (семаглутид); метеоризм/избыточное газообразование, n = 1 (семаглутид); тошнота/усиление тошноты, n = 7 (семаглутид); рвота/сухое пучение, n = 1 (семаглутид); и рвота/усиление рвоты/рецидивирующая рвота, n = 6 (семаглутид).
(2) Общие расстройства и состояния в месте введения/гепатобилиарные расстройства: желчная колика/боль в желчном пузыре, n = 1 (семаглутид); дискинезия желчевыводящих путей, n = 1 (семаглутид); и гематома в месте инъекции, n = 1 (плацебо).
(3) Инфекции и инвазии: дивертикулит, n = 1 (плацебо).
(4) Травмы, отравления и процессуальные осложнения: сотрясение мозга, n = 1 (семаглутид).
(5) Исследования: амилаза повышена/повышена амилазой, n = 1 (семаглутид); креатинфосфокиназы крови повышена/повышена креатинкиназа, n = 1 (семаглутид); и липаза повышенная/повышенная липаза, n = 1 (семаглутид).
(6) Нарушения обмена веществ и питания: потеря аппетита, n = 1 (семаглутид).
(7) Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: правосторонняя боль в боку, n = 1 (плацебо).
(8) Со стороны нервной системы: головная боль, n = 1 (семаглутид); и усугубление мигрени, n = 1 (семаглутид).
(9) Психические расстройства: тревога/ухудшение тревоги, n = 3 (семаглутид), n = 1 (плацебо).
(10) Заболевания кожи и подкожной клетчатки: истончение волос, n = 1 (семаглутид); выпадение волос, n = 1 (плацебо); жжение под кожей правой ноги, n = 1 (семаглутид); и генерализованная зудящая сыпь, n = 1 (плацебо).
^c В общей сложности 5,6% участников были потеряны для последующего наблюдения. В группе семаглутида 12 человек были потеряны для последующего наблюдения к 38-й неделе, а в группе плацебо 5 были потеряны для последующего наблюдения к 25-й неделе.

Таблица 1. Исходные демографические и клинические характеристики^a

Сокращения:
COPD – chronic obstructive pulmonary disease – хроническая болезнь легких;
CV – сoefficient of variation (in percentage) – коэффициент вариации (в процентах);
eGFR – estimated glomerular filtration rate – расчётная скорость клубочковой фильтрации;
HDL – high-density lipoprotein – липопротеиды высокой плотности;
LDL – low-density lipoprotein – липопротеиды низкой плотности;
SF-36 – 36-Item Short Form Health Survey, Acute Version – краткий опрос о состоянии здоровья, состоящий из 36 пунктов, острая версия;
VLDL – very low-density lipoprotein – липопротеиды очень низкой плотности.

Коэффициенты пересчета SI: чтобы перевести значения глюкозы в ммоль/л, умножьте на 0,0555; и холестерина в ммоль/л, умножить на 0,0259. Индекс массы тела рассчитывается как вес в килограммах, деленный на рост в метрах в квадрате.
^a Массу тела, жизненно важные показатели и гликированный гемоглобин оценивали при скрининге и рандомизации; Все остальные лабораторные измерения оценивались только методом рандомизации.
^b Расовая и этническая принадлежность определялись участником в соответствии с фиксированными категориями отбора с вариантами «другое», «не применимо» или «неизвестно».
c Сопутствующие заболевания включали дислипидемию, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, обструктивное апноэ сна, нарушение метаболизма глюкозы, нарушения репродуктивной системы, заболевания печени, почек, остеоартрит, подагру, заболевания щитовидной железы и астму/ХОБЛ (COPD). Информация о сопутствующих заболеваниях, которые были признаны релевантными и значимыми для исследуемой популяции, была собрана при скрининге с использованием конкретных форм заболевания на основе информации, полученной от участников (ответы «да/нет»).
d Нормальное значение гликированного гемоглобина составляет <6,5%; для глюкозы плазмы натощак, 74−99 мг/дл; для инсулина сыворотки натощак 11−220 пмоль/л (у женщин) и <218 пмоль/л (у мужчин); для С-реактивного белка – <5 мг/л.
e Нормальные значения: общий холестерин, <199,6 мг/дл; LDL, <99,2 мг/дл; HDL, >59,9 мг/дл; VLDL, <30,1 мг/дл; свободные жирные кислоты, 2,8−25,4 мг/дл; и триглицериды − <150,4 мг/дл.
fSF-36 – это показатель качества жизни и общего состояния здоровья, связанного со здоровьем. Он использует оценку, основанную на норме: больше и меньше 50 больше и меньше соответственно среднего значения, обнаруженного в общей популяции США в 2009 году. Дополнительная информация о SF-36 приведена в Приложении 7 к Приложению 1.
Конечные точки с первичной обмоткой
На 68-й неделе расчетное изменение средней массы тела по сравнению с исходным уровнем составило −16,0% при приеме семаглутида по сравнению с –5,7% при приеме плацебо в сочетании с интенсивной поведенческой терапией и заменителями пищи (разница, −10,3 процентных пункта [95% СI, от −12,0 до −8,6]; P <0,001) (Таблица 2, Рисунок 2 А и Рисунок 3 в Приложении 1). Для оценки исследуемого продукта соответствующие изменения составили −17,6% при применении семаглутида по сравнению с −5,0% при приеме плацебо (разница составила −12,7 процентных пункта [95% CI, от −14,3 до −11,0]; P < 0,001) (eTable 1 и eFigure 4 в Приложении 1). На рисунке 5 в Приложении 1 приведены графики кумулятивной функции распределения для изменения веса.

Таблица 2. Первичные и вторичные конечные точки на 68 неделе ^a

Сокращения:
HDL – high-density lipoprotein – липопротеиды высокой плотности;
LDL – low-density lipoprotein – липопротеиды низкой плотности;
SF-36 – 36-Item Short Form Health Survey, Acute Version – Краткий опрос о состоянии здоровья, состоящий из 36 пунктов, острая версия;
VLDL – very low-density lipoprotein – липопротеиды очень низкой плотности.

^a Значения представляют собой оценочное среднее изменение от исходного уровня до 68-й недели и предполагаемую разницу в лечении (если не указано иное), основанную на оценке тактики лечения за период исследования (от рандомизации до последнего контакта с центром исследования, независимо от прекращения лечения или вмешательства в экстренной помощи) для полного набора анализа, который включает всех участников, случайным образом распределенных в группу лечения, независимо от того, начали ли они лечение; см. электронную таблицу 1 в Приложении 1 для получения соответствующих данных для оценки продукта исследования (оценивает эффект лечения, предполагая, что все участники придерживались лечения и не получали спасательного вмешательства).
^b Непрерывные конечные точки были проанализированы с помощью ковариационного анализа, с рандомизированным лечением в качестве фактора и исходным значением конечной точки в качестве ковариаты, а также подходом множественного вменения для отсутствующих данных [15] категориальных конечных точек были проанализированы с помощью логистической регрессии, с тем же коэффициентом и ковариатой.
^c Исходная масса тела составила 106,9 кг (стандартное отклонение, 22,8) в группе семаглутида и 103,7 кг (стандартное отклонение, 22,9) в группе плацебо.
^d SF-36 является мерой качества жизни и общего состояния здоровья, связанного со здоровьем, и использует нормативную оценку. Нормальные баллы больше и меньше 50 больше и меньше соответственно среднего значения, обнаруженного в общей популяции США в 2009 году. Дополнительная информация о SF-36 приведена в Приложении 7 к Приложению 1.
^e Вспомогательный анализ вторичных конечных точек не был скорректирован на множественность.
^f Первоначально эти параметры были проанализированы по логарифмической шкале как оценочное отношение к исходному уровню (в пределах групп лечения) и оценочные коэффициенты лечения (между группами лечения). Для интерпретации эти данные выражаются в виде относительного процентного изменения и оценочной относительной процентной разницы между группами соответственно и рассчитываются по следующей формуле: (расчетное отношение – 1) × 100.

Рисунок 2. Конечные точки эффективности, связанные с массой тела
A, Наблюдаемое среднее процентное изменение массы тела с течением времени у участников в полном наборе анализов за период исследования (от рандомизации до последнего контакта с местом исследования, независимо от прекращения лечения или вмешательства в экстренной помощи). Столбцы погрешности представляют 95% CI от среднего значения.
B, Наблюдаемые доли участников, достигших, по крайней мере, 5% (первичная конечная точка), 10%, 15% и 20% снижения исходной массы тела к 68-й неделе в полном наборе анализа. Показанные пропорции являются кумулятивными, так что 88,6% участников, получавших семаглутид, которые потеряли более 5% от исходной массы тела, включают 75,3% участников, которые потеряли более 10%, и так далее. Соответствующие данные о начале лечения см. на рисунке 4 в Приложении 1 (во время лечения исследуемым препаратом [любая доза исследуемого препарата, введенная в течение предыдущих 2 недель]).
Участники, получавшие семаглутид, значительно чаще теряли не менее 5% исходной массы тела на 68-й неделе по сравнению с плацебо (P < 0,001 для обеих оценок) (Таблица 2 и электронная таблица 1 в Приложении 1), при этом 86,6% участников в группе семаглутида по сравнению с 47,6% в группе плацебо достигли этого порога (период исследования) (Рисунок 2B и eFigure 4 в Приложении 1).
Подтверждающие вторичные конечные точки
На 68-й неделе участники в группе семаглутида значительно чаще теряли, по крайней мере, 10% или 15% от исходной массы тела по сравнению с плацебо (P < 0,001 для обеих оценок) (Таблица 2 и электронная таблица 1 в Приложении 1). Эти пороговые значения были достигнуты у 75,3% против 27,0% и 55,8% против 13,2% участников в группах семаглутида и плацебо соответственно (период исследования) (рис. 2B и eFigure 4 в Приложении 1). Снижение окружности талии и систолического артериального давления на 68-й неделе было значительно больше при применении семаглутида, чем при приеме плацебо (разница составляет –8,3 см [95% CI, –10,1–6,6]; P < 0,001 и –3,9 мм рт.ст. [95% CI, от –6,4 до –1,5]; P = 0,001 соответственно) (Таблица 2 и eTable 1 в Приложении 1). Физическая функция (измеренная по шкале SF-36) улучшилась одинаково в обеих группах с исходного уровня до 68-й недели (разница, 0,8 [95% CI, от –0,2 до 1,9]; P = 0,12) (Таблица 2; Таблица 1 и рисунки 6 и 7 в Приложении 1).
Поддерживающие вторичные конечные точки
По сравнению с группой плацебо, участники в группе семаглутида с большей вероятностью потеряли 20% или более от исходной массы тела к 68-й неделе (Таблица 2 и Таблица 1 в Приложении 1); 35,7% против 3,7% достигли этого порога потери веса при приеме семаглутида по сравнению с плацебо соответственно (период исследования) (Рисунок 2B и eFigure 4 в Приложении 1). Семаглутид ассоциировался с улучшением BMI (ИМТ) и диастолического артериального давления по сравнению с плацебо на 68-й неделе (Таблица 2 и Таблица 1 в Приложении 1). На 68-й неделе уровни С-реактивного белка и липидов улучшились при приеме семаглутида по сравнению с плацебо, за исключением холестерина липопротеинов высокой плотности (Таблица 2 и Таблица 1 в Приложении 1). Семаглутид также ассоциировался со снижением гликированного гемоглобина по сравнению с плацебо (Таблица 2 и Таблица 1 в Приложении 1). От исходного уровня до 68-й недели суммарный балл по физическому компоненту SF-36 улучшился одинаково в обеих группах, в то время как суммарный балл по психическому компоненту благоприятствовал семаглутиду (Таблица 2; eTable 1 и eFigure 7 в Приложении 1).
Нежелательные явления
Доля участников, сообщивших о нежелательных явлениях, была одинаковой в группах семаглутида и плацебо (95,8% и 96,1% соответственно). Желудочно-кишечные расстройства (как правило, тошнота, запор, диарея и рвота) были наиболее частыми и возникали у большего числа участников, получавших семаглутид (82,8%), чем плацебо (63,2%) (Таблица 3). Большинство желудочно-кишечных событий были легкими или умеренными и имели относительно короткую продолжительность (медиана продолжительности событий: тошнота [5 дней в обеих группах], рвота [2 дня в обеих группах], диарея [3 дня в обеих группах] и запор [27 дней при приеме семаглутида против 16 дней в группе плацебо]), и большинство участников выздоровели без прекращения лечения (см. рисунок 8 в Приложении 1). Доля участников, испытывающих тошноту при приеме семаглутида, достигла пика примерно в 25% на 20-й неделе и затем снизилась, оставаясь на уровне примерно 15% на протяжении всего исследования. В любой момент времени во время исследования доля участников, испытывавших рвоту, составляла менее 5% в обеих группах лечения.

Таблица 3. Нежелательные явления ^a

Сокращение: SOC – system organ class – системный органный класс.
^a Нежелательные явления, возникшие у участников анализа безопасности, включены и представлены предпочтительными для них терминами в соответствии с Медицинским словарем для регуляторной деятельности версии 22.1. События включали в отчет, если дата начала заболевания приходилась на период начала лечения (с даты введения первого исследуемого препарата до даты последнего применения исследуемого препарата, исключая потенциальные интервалы вне лечения, вызванные по меньшей мере 2 последовательными пропущенными дозами), если не указано иное. Исследователь (вместе с исследовательским персоналом) отвечал за обнаружение, документирование, запись и отслеживание событий, которые соответствовали определению нежелательного явления или серьезного нежелательного явления. События были выявлены из отчетов участников во время визитов в клинику или по телефону.
^b Количество событий на 100 пациенто-лет рассчитывается по формуле (число событий/пациенто-лет) × 100.
^c Включает серьезные нежелательные явления.
^d Наиболее частые нежелательные явления в разбивке по предпочтительным срокам, зарегистрированные по меньшей мере у 10% участников в любой из групп лечения.
^e Идентифицирован с помощью Медицинского словаря для поиска по регуляторной деятельности.
^f Событие возникло в течение периода исследования (время от рандомизации до последнего контакта с местом исследования, независимо от прекращения лечения или вмешательства по спасению).
^g Судейская комиссия мероприятия – подтвержденное событие.
^h Серьезное нежелательное явление определялось как нежелательное явление, которое соответствовало по крайней мере 1 из следующих критериев: привело к смерти, было опасным для жизни, требовало госпитализации в стационар или продления существующей госпитализации, привело к стойкой инвалидности/нетрудоспособности, являлось врожденной аномалией/врожденным дефектом или являлось важным медицинским событием.
О серьезных нежелательных явлениях сообщалось у 9,1% и 2,9% участников в группах семаглутида и плацебо соответственно (табл. 3). Больше участников прекратили лечение из-за нежелательных явлений в группе семаглутида (5,9%) по сравнению с плацебо (2,9%), в основном из-за желудочно-кишечных событий (Таблица 3). В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти. Расстройства, связанные с желчным пузырем (в основном желчнокаменная болезнь), были зарегистрированы у 20 участников (4,9%), получавших семаглутид, и у 3 (1,5%), получавших плацебо. Злокачественные новообразования были зарегистрированы у 3 участников, получавших семаглутид (0,7%; базальноклеточная карцинома, рак молочной железы и папиллярный рак щитовидной железы) и у 1 участника, получавшего плацебо (0,5%; инвазивная дольковая карцинома молочной железы). Ни в одной из групп не было случаев острого панкреатита, медуллярной карциномы щитовидной железы или рака поджелудочной железы.
На 68-й неделе предполагаемое изменение пульса по сравнению с исходным уровнем составило 3,1/мин для семаглутида по сравнению с 2,1/мин для плацебо (разница в оценке продукта исследования 1,0/мин [95% CI, от –0,7 до 2,6]) (таблица 2 в Приложении 1). При контрольном визите (75-я неделя) после периода перерыва в лечении средний пульс приблизился к исходному уровню. Дополнительные данные о нежелательных явлениях описаны в Таблице 3 и электронной таблице 2 в Приложении 1.
Обсуждение
У взрослых с избыточной массой тела или ожирением (без диабета) подкожное введение семаглутида один раз в неделю увеличивало среднюю потерю веса на 10,3 процентных пункта по сравнению с плацебо при дополнительном использовании с интенсивной поведенческой терапией в сочетании с первоначальной низкокалорийной программой, заменяющей прием пищи. В предыдущем исследовании, в котором использовалась аналогичная программа интенсивной поведенческой терапии (проводимой без замены пищи) в сочетании с лираглутидом в дозе 3,0 мг или плацебо [10], наблюдались средние потери 7,5% и 4,0% от исходной массы тела соответственно через 56 недель. Прямое сравнение величины эффекта в этих 2 исследованиях невозможно, поскольку они были получены в отдельных испытаниях. В настоящее время проводится непосредственное сравнение 2 лекарственных средств (ШАГ 8, ClinicalTrials.gov identifier: NCT04074161).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что добавление семаглутида к интенсивной поведенческой терапии может помочь пациентам достичь большего, чем в среднем снижения массы тела на 5−10%, обычно достигаемого поведенческими вмешательствами в возрасте от 6 до 12 месяцев [1, 21]. Потеря веса при поведенческой терапии часто выходит на плато на этом уровне, несмотря на то, что пациенты продолжают страдать ожирением [22]. Большое, чем ожидалось, снижение расхода энергии в состоянии покоя и вне покоя, которое происходит при потере веса (т.е. метаболическая адаптация), компенсаторные изменения в других гомеостатических регуляторах массы тела и поведенческая усталость пациентов при соблюдении диеты и рекомендаций по физической активности могут способствовать плато снижения веса на 5−10%, наблюдаемому при поведенческой терапии. 23,24,25
Доклинические исследования показывают, что потеря веса при приеме семаглутида является результатом его воздействия на рецепторы глюкагоноподобного пептида 1, которые опосредуют прямое и косвенное воздействие на области мозга, участвующие в регуляции аппетита, в том числе в гипоталамусе и заднем мозге, что в конечном итоге приводит к снижению потребления энергии. 20-недельное клиническое исследование участников с ожирением показало, что лечение семаглутидом в дозе 2,4 мг один раз в неделю по сравнению с плацебо снижало чувство голода и тягу к еде, а также снижало потребление энергии во время обеда вволю на 35% [27].
Потеря веса на 5% и более от исходного веса линейно связана с улучшением ряда кардиометаболических факторов риска и заболеваний, связанных с ожирением [4, 5, 6, 7, 8]. Большая доля участников, получавших семаглутид, по сравнению с плацебо, у которых достигнута категорическая потеря веса, по крайней мере, на 10%, 15% или 20%, привела к большему улучшению окружности талии, артериального давления, уровня гликированного гемоглобина, уровня С-реактивного белка и некоторых параметров липидов. Наблюдаемые преимущества потери веса могли бы быть больше, если бы участники были отобраны из-за наличия повышенных факторов риска (например, гипертония, гиперлипидемия), чего у них не было в настоящем исследовании.
Нежелательные явления и профиль переносимости семаглутида в этом исследовании соответствовали таковым у агониста рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 класса [28, 29]; наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства. Доля участников в группе семаглутида, которые сообщили о серьезных нежелательных явлениях, была выше, чем в группе плацебо, отчасти из-за более высокой частоты гепатобилиарных расстройств (в основном желчнокаменной болезни). Частота гепатобилиарных расстройств может быть связана, по крайней мере частично, с быстрой потерей веса, которая является известным фактором риска образования камней в желчном пузыре. Остальные события, которые способствовали дисбалансу между группами семаглутида и плацебо, были распределены по нескольким классам системных органов, без очевидной биологической связи с семаглутидом.
Вопрос, остающийся без ответа в настоящем исследовании, заключается в том, были ли необходимы интенсивная поведенческая терапия и первоначальная низкокалорийная диета, заменяющая прием пищи, для достижения долгосрочного снижения исходного веса, наблюдаемого при применении семаглутида. В исследовании STEP 1 изучали семаглутид в дозе 2,4 мг в сочетании с менее интенсивной программой вмешательства в образ жизни, которая предусматривала посещение поведенческого консультирования каждые 4 недели (т.е. 18 сеансов в течение 68 недель) и отсутствие первоначальной низкокалорийной диеты, заменяющей прием пищи [15, 31]. Участники STEP 1 потеряли 14,9% от исходного веса при приеме семаглутида через 68 недель, по сравнению с 2,4% в группе плацебо плюс то же вмешательство в образ жизни [31]. Эти результаты свидетельствуют о том, что включение интенсивной поведенческой терапии в сочетании с 8-недельной низкокалорийной диетой в конечном итоге может не способствовать значительному дополнительному снижению веса, кроме того, которое достигается семаглутидом и менее интенсивным вмешательством в образ жизни. Необходима дальнейшая разработка оптимальной программы модификации образа жизни, необходимой с помощью семаглутида, 2,4 мг.
Ограничения
Данное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, он не смог определить отдельный вклад в снижение веса интенсивной поведенческой терапии и первоначальной низкокалорийной диеты в группе плацебо или, как указывалось ранее, определить относительную пользу от сочетания любого из этих усиленных вмешательств с семаглутидом. Во-вторых, это было относительно короткое исследование, в котором не рассматривался вопрос о том, будут ли участники, получавшие семаглутид, поддерживать снижение веса на 16%, если они продолжат получать препарат после 68 недель. В настоящее время проводится 2-летнее исследование семаглутида в дозе 2,4 мг у участников с избыточной массой тела или ожирением (ШАГ 5, ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT03693430). В-третьих, необходимо дальнейшее изучение приемлемости для пациентов инъекционных препаратов для лечения ожирения по сравнению с традиционным пероральным приемом.


Выводы
Среди взрослых с избыточным весом или ожирением подкожное введение семаглутида один раз в неделю по сравнению с плацебо, используемым в качестве дополнения к интенсивной поведенческой терапии и начальной низкокалорийной диете, привело к значительно большей потере веса в течение 68 недель. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить долговечность этих выводов.

Приложение 2. Зачисление и исключение участников по учебным заведениям
Приложение 3. Критерии включения и исключения
Критерии включения
Участники имели право быть включенными в исследование только в том случае, если выполнялись все следующие критерии:
• Информированное согласие, полученное до начала любых действий, связанных с исследованием. Деятельность, связанная с исследованием, — это любые процедуры, которые были проведены в рамках исследования, включая действия по определению пригодности для проведения исследования
• Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия
• Индекс массы тела (BMI – ИМТ) ≥30,0 кг/м2 или ≥27,0 кг/м2 при наличии хотя бы одного из следующих сопутствующих заболеваний, связанных с весом (леченых или нелеченых): артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ сна или сердечно-сосудистые заболевания
• В анамнезе по крайней мере одна безуспешная попытка похудеть, о которой сообщили сами пациенты.
Критерии исключения
Участники исключались из исследования, если применялся любой из следующих критериев:
Связанные с гликемией:
• Гликированный гемоглобин (HbA 1c) ≥48 ммоль/моль (6,5%), по данным центральной лаборатории при скрининге
• Сахарный диабет 1 или 2 типа в анамнезе
• Лечение сахароснижающими препаратами в течение 90 дней до скрининга
Связанные с ожирением:
• Самооценка изменения массы тела на >5 кг (11 фунтов) в течение 90 дней до скрининга, независимо от медицинских записей
• Лечение любыми лекарственными препаратами по показаниям ожирения в течение последних 90 дней до скрининга
• Предыдущее или запланированное (в течение испытательного периода) лечение ожирения с помощью хирургического вмешательства или устройства для снижения веса. Тем не менее, допускается:
(1) липосакция и/или абдоминопластика, если она проводится >за 1 год до скрининга;
(2) бандажирование внахлестку, если бандаж был снят >за 1 год до скрининга;
(3) внутрижелудочный баллон, если баллон был удален >за 1 год до скрининга; или
(4) аортокоронарное шунтирование двенадцатиперстной кишки, если рукав был удален >за 1 год до скрининга
• Неконтролируемое заболевание щитовидной железы, определяемое как тиреотропный гормон (ТТГ) >6,0 мМЕ/л или <0,4 мМЕ/л, измеренное центральной лабораторией при скрининге
Психическое здоровье:
• Наличие большого депрессивного расстройства в анамнезе в течение 2 лет до скрининга
• Диагноз другого тяжелого психического расстройства (например, шизофрения, биполярное расстройство)
• Опросник здоровья пациента-9 (PHQ-9) ≥15 баллов при скрининге
• История суицидальных попыток на протяжении всей жизни
• Суицидальное поведение в течение 30 дней до скрининга
• Суицидальные мысли, соответствующие типу 4 или 5 по шкале оценки тяжести самоубийства Колумбии (C-SSRS) в течение последних 30 дней до скрининга
Общая безопасность:
• Испытуемый не смог придерживаться низкокалорийной диеты, по мнению исследователя
• По мнению исследователя, физическая активность была признана небезопасной.
• Наличие острого панкреатита в течение последних 180 дней до дня скрининга Анамнез или наличие хронического панкреатита
• Кальцитонин ≥100 нг/л, измеренный центральной лабораторией при скрининге
• Множественная эндокринная неоплазия типа 2 или медуллярная карцинома щитовидной железы в анамнезе или родственник (родственники) первой степени родства
• Почечная недостаточность измеряется как расчетное значение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2, как определено KDIGO 2012 1 центральной лабораторией при скрининге
• Наличие злокачественных новообразований в анамнезе в течение последних 5 лет до скрининга. Были разрешены базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи и любая карцинома in situ
• Любое из следующего: инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или транзиторная ишемическая атака в течение последних 60 дней до скрининга
• Участник, классифицированный как принадлежащий к IV классу Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA – New York Heart Association)
• Хирургическое вмешательство, запланированное на время исследования, за исключением незначительных хирургических процедур, по мнению исследователя
• Известное или предполагаемое злоупотребление алкоголем или рекреационными наркотиками
• Известная или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемому продукту (продуктам) или связанным с ним продуктам
• Предыдущее участие в данном исследовании. Участие определяется как подписанное информированное согласие
• Участие в другом клиническом исследовании в течение 90 дней до скрининга
• Другие участники из того же домохозяйства, участвующие в любом исследовании семаглутида
• Женщины, которые были беременны, кормили грудью или намеревались забеременеть, или находились в детородном состоянии и не использовали высокоэффективный метод контрацепции
• Любое расстройство, нежелание или неспособность, не подпадающие ни под один из других критериев исключения, которые, по мнению исследователя, могли поставить под угрозу безопасность участника или соблюдение протокола
Приложение 4. Методология интенсивной поведенческой терапии
Во время исследования STEP 3 участникам обеих групп семаглутида и плацебо была назначена низкокалорийная диета, заменяющая прием пищи, в течение первых 8 недель, и интенсивная поведенческая терапия (IBT; снижение потребления энергии, увеличение физической активности и сеансы консультирования) в течение всего исследования.
Диетическое вмешательство началось после рандомизации. Первые 8 недель состояли из низкокалорийной диеты (LCD) с концентрацией 1000–1200 ккал/день, которая давалась в качестве заменителя пищи (например, жидкие коктейли и твердые батончики) и предварительно приготовленных блюд с подогревом и подачей.
Эти корма были произведены компанией Nutrisystem и бесплатно предоставлены участникам компанией Novo Nordisk. После 8 недель на LCD, участники были постепенно переведены на менее строгую гипокалорийную диету, состоящую из обычных продуктов. С 8-й недели и до конца лечения суточная норма калорий рассчитывалась на основе массы тела при рандомизации (визит 2) по алгоритму, приведенному ниже:
• Участникам с весом менее 200 фунтов (91 кг) была назначена диета 1200 ккал/день
• Участникам весом от 200 фунтов (91 кг) до 300 фунтов (136 кг) была назначена диета, рассчитанная следующим образом: Суточная норма калорий (ккал) = масса тела (фунт) * 6 (ккал/фунт)
• Участникам с весом более 300 фунтов (136 кг) было назначено 1800 ккал/день. Если участник достигал ИМТ ≤22,5 кг/м2, рекомендуемое потребление энергии пересчитывалось без дефицита калорий до конца исследования.
Физическая активность была начата в результате рандомизации и была назначена с целью 100 минут физической активности в неделю. Участникам было рекомендовано быть физически активными в атаках продолжительностью >10 минут с умеренной интенсивностью (например, быстрая ходьба), и физическая активность была равномерно распределена на 4−5 дней в неделю. Целевой показатель физической активности постепенно увеличивался на 25 минут каждые 4 недели и до 200 минут в неделю, что соответствовало целям, необходимым для поддержания потерянного веса.
Каждая консультация IBT охватывала определенную тему, например, советы по изменению диеты или физической активности, а также поведенческие стратегии, способствующие этим изменениям (например, мониторинг потребления пищи, борьба с негативными мыслями, получение социальной поддержки). Начиная с рандомизационного визита и до 12-й недели, участники получали еженедельные консультации по IBT от диетолога (или медицинского работника с аналогичной квалификацией), который обсуждал прогресс участников, просматривал дневники питания и активности, решал любые проблемы с соблюдением диеты и готовился к переходу к следующему этапу диеты.
Большинство тем сопровождались домашним заданием, найденным в раздаточных материалах участников, которые необходимо выполнить перед следующим посещением в соответствии с графиком посещения. С 12-й по 24-ю недели количество посещений IBT сократилось до одной второй недели, а с 24-й по 68-ю недели - каждые 4 недели (всего 30 посещений IBT за 68 недель). Первые три посещения IBT длились 30–45 минут, а остальные – 20–30 минут. Участники получили и использовали трекер активности и были проинструктированы записывать свое потребление пищи, чтобы способствовать изменению поведения. Трекер активности, дневник питания/приложение и содержание раздаточного материала участника из руководства IBT использовались в целях консультирования диетологом или медицинским работником с аналогичной квалификацией во время всех посещений. Данные трекера активности, собранные в этом исследовании, были использованы в исследовательских целях. Участникам было разрешено сохранить трекер активности после одобрения независимым комитетом по этике/институциональным наблюдательным советом. Участники могут использовать дневник питания по своему выбору (например, бумагу/приложение/другой инструмент) для записи диеты, при условии, что он может быть просмотрен во время консультаций.
Все участники были проинструктированы о том, как фиксировать прием пищи, и им было предложено вести дневник на ежедневной основе.

Смотрите "Effect of Oral Semaglutide Compared With Placebo and Subcutaneous Semaglutide on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes" in JAMA, volume 318 on page 1460.
Смотрите "Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea" in JAMA, volume 321 on page 1466.
Смотрите "Behavioral Treatment of Obesity in Patients Encountered in Primary Care Settings: A Systematic Review" in JAMA, volume 312 on page 1779.
Смотрите "Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity" in JAMA, volume 325 on page 1.
Смотрите "Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes" in JAMA, volume 327 on page 138.