Цитировать статью: Cai, M., Xie, Y., Topol, E.J. et al. Three-year outcomes of post-acute sequelae of COVID-19. Nat Med 30, 1564–1573 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02987-8
Nature Medicine volume 30, pages 1564–1573 (2024) Published: 30 May 2024
Three-year outcomes of post-acute sequelae of COVID-19
Трехлетние исходы постострых осложнений COVID-19
Miao Cai, Yan Xie, Eric J. Topol & Ziyad Al-Aly et al.
Перевод Г.Е. Заика (29.11.2024)
Аббревиатуры:
ACD – acute coronary disease – острая коронарная болезнь
ADI – area deprivation index – Индекс депривации территории
AKI – acute kidney injury – острое повреждение почек
CKD – chronic kidney disease – хроническое заболевание почек
CI – confidence interval – доверительный интервал
CMS – Centers for Medicare and Medicaid Services – Центры VA по услугам Medicare и Medicaid
COVID-19 – coronavirus disease 2019 – коронавирусная инфекция 2019 г.
DALYs – disability-adjusted life years – годы жизни с поправкой на инвалидность
DVT – deep vein thrombosis – тромбоз глубоких вен
eGFR – estimated glomerular filtration rate – расчетная скорость клубочковой фильтрации
ESRD – end-stage renal disease – терминальная стадия почечной недостаточности
GAD – general anxiety disorder – общее тревожное расстройство
Глобального бремени болезней (GBD – Global Burden of Disease)
GERD – gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки
ICM – ischemic cardiomyopathy – ишемическая кардиомиопатия
ILD – interstitial lung disease – интерстициальное заболевание лёгких
IRR – incidence rate ratio – отношение заболеваемости
NA – not applicable – не применимо
NCD – neurocognitive decline – нейрокогнитивное снижение
NICM – non-ischemic cardiomyopathy – неишемическая кардиомирпатия
незначимая (NS – non-significant
PASC – post-acute sequelae of coronavirus disease 2019 – постострые последствия коронавируснойинфекции 2019 года (COVID-19)
PTSD – post-traumatic stress disorder – посттравматическое стрессовое расстройство
SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – тяжелый острый респираторныйсиндром, вызванный коронавирусом 2
TIA – transient ischemic attack – транзиторная ишемическая атака
VA – Veterans Affairs – дела ветеранов
VTE – venous thromboembolism – венозная тромбоэмболия
Yr – year – год
Абстракт
Инфекция тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) вызывает постострые последствия коронавируснойинфекции 2019 года (COVID-19) (PASC – post-acute sequelae of coronavirus disease 2019) во многихсистемах органов. Риски этих осложнений были охарактеризованы в течение 2 лет после заражения, но долгосрочное наблюдение ограничено. Здесь мы собрали когорту из 135.161 человека с инфекцией SARS-CoV-2 и 5.206.835 человек из контрольной группы из Министерства по делам ветеранов США, за которыми наблюдали в течение 3 лет для оценки рисков смерти и PASC. Среди негоспитализированных лиц повышенный риск смерти отсутствовал после первого года инфекции, а риск возникновения PASC снижался в течение 3 лет, но все еще составлял 9,6 (95% доверительный интервал) (CI – confidenceinterval): 0,4–18,7) годы (лет) жизни с поправкой на инвалидность (DALYs – disability-adjusted life years) на 1.000 человек на третий год. Среди госпитализированных лиц риск смерти снизился, но оставался значительно повышенным на третий год после инфицирования (коэффициент заболеваемости: 1.29 (95% CI: 1,19–1,40)). Риск инцидента PASC снижался в течение 3 лет, но существенный остаточный риск сохранялся на третий год, что привело к 90,0 (95% CI: 55,2–124,8) DALYs на 1 000 человек. В целом, наши результаты показывают снижение рисков с течением времени, но бремя смертности и потери здоровья остается на третьем году среди госпитализированных лиц.
Главное
Инфекция тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) приводит к долгосрочным последствиям для здоровья почти во всех системах органов, которые в совокупности обозначаются термином «Long Covid», придуманным пациентами [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. В исследованиях, в которых наблюдали за инфицированными людьми в течение 1 года и 2 лет, были описаны траектории риска для многих состояний [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19]. Риски некоторых состояний снижаются через первый год после инфицирования, но риски многих состояний сохраняются через 2 года после первоначального заражения, особенно среди лиц, которые были госпитализированы в связи с коронавирусной инфекцией 2019 г. (COVID-19 – coronavirus disease 2019) во время острой фазы болезни [20]. Около 25% бремени 2-летнего кумулятивного бремени инвалидности и болезней из-за SARS-CoV-2 приходится на второй год после первоначального заражения [20]. Однако исследования с более длительным периодом наблюдения ограничены [21]. Неясно, сохраняются ли риски на третий год после инфицирования и в какой степени, а также проявляются ли новые скрытые риски (которые еще не наблюдались) на третий год после заражения.
В связи с этим мы провели всестороннюю оценку рисков и бремени постострых осложнений COVID-19 (PASC) в медицинских учреждениях с острой инфекцией – кaк негоспитализированных, так и госпитализированных – в течение 3 лет после инфекции. Устранение этого пробела в знаниях важно для углубления понимания постострой и долгосрочной траектории состояния здоровья людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, и для информирования об уходе за людьми с этими состояниями.
В этой работе мы использовали национальные базы данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США (VA – Veterans Affairs) для создания когорты из 135 161 ветерана США, переживших первые 30 дней COVID-19, и контрольной группы из 5 206 835 пользователей системы здравоохранения VA без признаков инфекции SARS-CoV-2. Чтобы обеспечить 3-летнее наблюдение, эти когорты были включены в период с марта по декабрь 2020 года, в эпоху, которая предшествовала появлению вакцин и противовирусных препаратов против COVID-19 и когда преобладал предковый вирус SARS-CoV-2. Эти когорты наблюдались в течение 3 лет для оценки рисков смерти и осложнений SARS-CoV-2 в течение 3 лет наблюдения и кумулятивно через 3 года во взаимоисключающих группах в зависимости от условий оказания медицинской помощи острой фазы заболевания (у негоспитализированных и госпитализированных).
Результаты
В группе негоспитализированных COVID-19 приняли участие 114.864 участника (13.810 (12,0%) женщин и 101.054 (88,0%) мужчины), в группе госпитализированных COVID-19 – 20.297 участников (1.177 (5,8%) женщин и 19.120 (94,2%) мужчин), в контрольной группе – 5.206.835 участников без инфекции (503.509 (9,7%) женщин и 4.703.326 (90,3%) мужчин). Все участники находились под наблюдением в течение полных 3 лет, в общей сложности 344.592, 60.891 и 15.620.505 человеко-лет наблюдения в негоспитализированных группах COVID-19, госпитализированных COVID-19 и контрольной группе соответственно. В общей сложности это соответствовало 16.025.988 человеко-годам наблюдения. Демографические, медицинские характеристики и стандартизированные средние различия негоспитализированных COVID-19, госпитализированных COVID-19 и контрольных групп до и после обратного вероятностного взвешивания исходных ковариат представлены в дополнительных таблицах 1 и 2 и на рис. 1.
Мы изучили риски и бремя смерти, а также набор предварительно определенных PASC, а также последствия, агрегированные по системам органов и агрегированные как общий исход PASC по учреждениям медицинской помощи во время острой фазы инфекции SARS-CoV-2 (негоспитализированные (n = 114.864) и госпитализированные (n = 20.297) группы) в первый, второй и третий год после инфекции SARS-CoV-2.
Риски у негоспитализированных участников
По сравнению с контрольной группой без инфекции люди с COVID-19, которые не были госпитализированы во время острой фазы заболевания, имели повышенный риск смерти (отношение заболеваемости (IRR – incidence rate ratio): 1,58, 95% доверительный интервал (CI): 1,53–1,62; избыточная нагрузка на 1 000 человек: 16,20, 95% CI: 14,90–17,51; Рис. 1a) в течение первого года после инфицирования SARS-CoV-2, но не на второй год (IRR: 0,97, 95% СI: 0,94–1,00; избыточная нагрузка на 1.000 человек: −0,91, 95% СI: от −2,20 до 0,38) и на третий год (IRR: 1,01, 95% СI: 0,97–1,04; избыточная нагрузка на 1 000 человек: 0,22, 95% СI: от −1,14 до 1,58) после инфекции.
ACD – acute coronary disease – острая коронарная болезнь
ADI – area deprivation index – Индекс депривации территории
AKI – acute kidney injury – острое повреждение почек
CKD – chronic kidney disease – хроническое заболевание почек
CI – confidence interval – доверительный интервал
CMS – Centers for Medicare and Medicaid Services – Центры VA по услугам Medicare и Medicaid
COVID-19 – coronavirus disease 2019 – коронавирусная инфекция 2019 г.
DALYs – disability-adjusted life years – годы жизни с поправкой на инвалидность
DVT – deep vein thrombosis – тромбоз глубоких вен
eGFR – estimated glomerular filtration rate – расчетная скорость клубочковой фильтрации
ESRD – end-stage renal disease – терминальная стадия почечной недостаточности
GAD – general anxiety disorder – общее тревожное расстройство
Глобального бремени болезней (GBD – Global Burden of Disease)
GERD – gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки
ICM – ischemic cardiomyopathy – ишемическая кардиомиопатия
ILD – interstitial lung disease – интерстициальное заболевание лёгких
IRR – incidence rate ratio – отношение заболеваемости
NA – not applicable – не применимо
NCD – neurocognitive decline – нейрокогнитивное снижение
NICM – non-ischemic cardiomyopathy – неишемическая кардиомирпатия
незначимая (NS – non-significant
PASC – post-acute sequelae of coronavirus disease 2019 – постострые последствия коронавируснойинфекции 2019 года (COVID-19)
PTSD – post-traumatic stress disorder – посттравматическое стрессовое расстройство
SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – тяжелый острый респираторныйсиндром, вызванный коронавирусом 2
TIA – transient ischemic attack – транзиторная ишемическая атака
VA – Veterans Affairs – дела ветеранов
VTE – venous thromboembolism – венозная тромбоэмболия
Yr – year – год
Абстракт
Инфекция тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2 – Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) вызывает постострые последствия коронавируснойинфекции 2019 года (COVID-19) (PASC – post-acute sequelae of coronavirus disease 2019) во многихсистемах органов. Риски этих осложнений были охарактеризованы в течение 2 лет после заражения, но долгосрочное наблюдение ограничено. Здесь мы собрали когорту из 135.161 человека с инфекцией SARS-CoV-2 и 5.206.835 человек из контрольной группы из Министерства по делам ветеранов США, за которыми наблюдали в течение 3 лет для оценки рисков смерти и PASC. Среди негоспитализированных лиц повышенный риск смерти отсутствовал после первого года инфекции, а риск возникновения PASC снижался в течение 3 лет, но все еще составлял 9,6 (95% доверительный интервал) (CI – confidenceinterval): 0,4–18,7) годы (лет) жизни с поправкой на инвалидность (DALYs – disability-adjusted life years) на 1.000 человек на третий год. Среди госпитализированных лиц риск смерти снизился, но оставался значительно повышенным на третий год после инфицирования (коэффициент заболеваемости: 1.29 (95% CI: 1,19–1,40)). Риск инцидента PASC снижался в течение 3 лет, но существенный остаточный риск сохранялся на третий год, что привело к 90,0 (95% CI: 55,2–124,8) DALYs на 1 000 человек. В целом, наши результаты показывают снижение рисков с течением времени, но бремя смертности и потери здоровья остается на третьем году среди госпитализированных лиц.
Главное
Инфекция тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) приводит к долгосрочным последствиям для здоровья почти во всех системах органов, которые в совокупности обозначаются термином «Long Covid», придуманным пациентами [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]. В исследованиях, в которых наблюдали за инфицированными людьми в течение 1 года и 2 лет, были описаны траектории риска для многих состояний [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19]. Риски некоторых состояний снижаются через первый год после инфицирования, но риски многих состояний сохраняются через 2 года после первоначального заражения, особенно среди лиц, которые были госпитализированы в связи с коронавирусной инфекцией 2019 г. (COVID-19 – coronavirus disease 2019) во время острой фазы болезни [20]. Около 25% бремени 2-летнего кумулятивного бремени инвалидности и болезней из-за SARS-CoV-2 приходится на второй год после первоначального заражения [20]. Однако исследования с более длительным периодом наблюдения ограничены [21]. Неясно, сохраняются ли риски на третий год после инфицирования и в какой степени, а также проявляются ли новые скрытые риски (которые еще не наблюдались) на третий год после заражения.
В связи с этим мы провели всестороннюю оценку рисков и бремени постострых осложнений COVID-19 (PASC) в медицинских учреждениях с острой инфекцией – кaк негоспитализированных, так и госпитализированных – в течение 3 лет после инфекции. Устранение этого пробела в знаниях важно для углубления понимания постострой и долгосрочной траектории состояния здоровья людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, и для информирования об уходе за людьми с этими состояниями.
В этой работе мы использовали национальные базы данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США (VA – Veterans Affairs) для создания когорты из 135 161 ветерана США, переживших первые 30 дней COVID-19, и контрольной группы из 5 206 835 пользователей системы здравоохранения VA без признаков инфекции SARS-CoV-2. Чтобы обеспечить 3-летнее наблюдение, эти когорты были включены в период с марта по декабрь 2020 года, в эпоху, которая предшествовала появлению вакцин и противовирусных препаратов против COVID-19 и когда преобладал предковый вирус SARS-CoV-2. Эти когорты наблюдались в течение 3 лет для оценки рисков смерти и осложнений SARS-CoV-2 в течение 3 лет наблюдения и кумулятивно через 3 года во взаимоисключающих группах в зависимости от условий оказания медицинской помощи острой фазы заболевания (у негоспитализированных и госпитализированных).
Результаты
В группе негоспитализированных COVID-19 приняли участие 114.864 участника (13.810 (12,0%) женщин и 101.054 (88,0%) мужчины), в группе госпитализированных COVID-19 – 20.297 участников (1.177 (5,8%) женщин и 19.120 (94,2%) мужчин), в контрольной группе – 5.206.835 участников без инфекции (503.509 (9,7%) женщин и 4.703.326 (90,3%) мужчин). Все участники находились под наблюдением в течение полных 3 лет, в общей сложности 344.592, 60.891 и 15.620.505 человеко-лет наблюдения в негоспитализированных группах COVID-19, госпитализированных COVID-19 и контрольной группе соответственно. В общей сложности это соответствовало 16.025.988 человеко-годам наблюдения. Демографические, медицинские характеристики и стандартизированные средние различия негоспитализированных COVID-19, госпитализированных COVID-19 и контрольных групп до и после обратного вероятностного взвешивания исходных ковариат представлены в дополнительных таблицах 1 и 2 и на рис. 1.
Мы изучили риски и бремя смерти, а также набор предварительно определенных PASC, а также последствия, агрегированные по системам органов и агрегированные как общий исход PASC по учреждениям медицинской помощи во время острой фазы инфекции SARS-CoV-2 (негоспитализированные (n = 114.864) и госпитализированные (n = 20.297) группы) в первый, второй и третий год после инфекции SARS-CoV-2.
Риски у негоспитализированных участников
По сравнению с контрольной группой без инфекции люди с COVID-19, которые не были госпитализированы во время острой фазы заболевания, имели повышенный риск смерти (отношение заболеваемости (IRR – incidence rate ratio): 1,58, 95% доверительный интервал (CI): 1,53–1,62; избыточная нагрузка на 1 000 человек: 16,20, 95% CI: 14,90–17,51; Рис. 1a) в течение первого года после инфицирования SARS-CoV-2, но не на второй год (IRR: 0,97, 95% СI: 0,94–1,00; избыточная нагрузка на 1.000 человек: −0,91, 95% СI: от −2,20 до 0,38) и на третий год (IRR: 1,01, 95% СI: 0,97–1,04; избыточная нагрузка на 1 000 человек: 0,22, 95% СI: от −1,14 до 1,58) после инфекции.
a, Сплошными линиями в центре затененных полос был скорректирован кумулятивный избыточный коэффициент смертности на 1 000 человек в группах без госпитализации COVID-19 (n = 114.864) и госпитализированных COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835), а затененные полосы представляют 95% СI для кумулятивных показателей превышения. Число подверженных риску, взвешенная IRR и взвешенный избыточный коэффициент на 1.000 человек в группах COVID-19 по условиям оказания медицинской помощи острой фазы по сравнению с контрольной группой без инфекции также представлены в нижней панели.
b, IRR общего PASC и по системе органов в группе без госпитализации COVID-19 (n = 114.864) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Точки в центре полос погрешностей на обеих панелях представляют скорректированные IRR, оцененные с использованием числа постострых осложнений, а полосы погрешностей соответствуют 95% CI.
c, IRR общего PASC и по системе органов в группе госпитализированных COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по наибольшему кумулятивному числу постострых осложнений через 3 года после инфицирования в группе без госпитализации с COVID-19. Точки в центре полос погрешностей на обеих панелях представляют скорректированные IRR, оцененные с использованием количества постострых осложнений, а полосы погрешностей соответствуют 95% CIs.
Риски по относительной шкале (IRRs) PASC составили 1,23 (95% CI: 1,22–1,25), 1,16 (1,14–1,18) и 1,05 (1,03–1,08) в первый, второй и третий годы соответственно (рис. пункт 1b и дополнительную таблицу 3). Риски индивидуальных исходов в 1, 2 и 3 годах представлены на рис. 2, дополнительная таблица 4 и расширенные данные рис. 2.
b, IRR общего PASC и по системе органов в группе без госпитализации COVID-19 (n = 114.864) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Точки в центре полос погрешностей на обеих панелях представляют скорректированные IRR, оцененные с использованием числа постострых осложнений, а полосы погрешностей соответствуют 95% CI.
c, IRR общего PASC и по системе органов в группе госпитализированных COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по наибольшему кумулятивному числу постострых осложнений через 3 года после инфицирования в группе без госпитализации с COVID-19. Точки в центре полос погрешностей на обеих панелях представляют скорректированные IRR, оцененные с использованием количества постострых осложнений, а полосы погрешностей соответствуют 95% CIs.
Риски по относительной шкале (IRRs) PASC составили 1,23 (95% CI: 1,22–1,25), 1,16 (1,14–1,18) и 1,05 (1,03–1,08) в первый, второй и третий годы соответственно (рис. пункт 1b и дополнительную таблицу 3). Риски индивидуальных исходов в 1, 2 и 3 годах представлены на рис. 2, дополнительная таблица 4 и расширенные данные рис. 2.
Тепловые карты включают группы негоспитализированных COVID-19 (n = 114 864; верхние строки) и госпитализированных COVID-19 (n = 20 297; нижние строки). IRRs оценивали по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835).
ACD – acute coronary disease – острая коронарная болезнь;
AKI – acute kidney injury – острое повреждение почек;
CKD – chronic kidney disease – хроническое заболевание почек;
DVT – deep vein thrombosis – тромбоз глубоких вен;
ESRD – end-stage renal disease – терминальная стадия почечной недостаточности;
GAD – general anxiety disorder – общее тревожное расстройство;
GERD – gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки;
ICM – ischemic cardiomyopathy – ишемическая кардиомиопатия;
ILD – interstitial lung disease – интерстициальное заболевание лёгких;
NA – not applicable – не применимо;
NCD – neurocognitive decline – нейрокогнитивное снижение;
NICM – non-ischemic cardiomyopathy – неишемическая кардиомирпатия;
PTSD – post-traumatic stress disorder – посттравматическое стрессовое расстройство;
TIA – transient ischemic attack – транзиторная ишемическая атака;
VTE – venous thromboembolism – венозная тромбоэмболия.
Если потенциальный горизонт риска (незначимая (NS – non-significant) ячейка с числовой оценкой IRR) для исхода был достигнут в предыдущем периоде, IRRs для этого исхода во всех последующих периодах не будут оцениваться и обозначаются серыми ячейками с NAs (not applicable – не применимо) внутри.
Yr – year – год.
Кумулятивное число постострых осложнений за 3 года составило 378,7 (95% CI: 356,6–401,1) на 1.000 человек, в том числе 212,3 (197,5–227,0), 125,0 (107,2–142,7) и 41,2 (20,2–62,3) в первый, второй и третий год соответственно, что соответствовало 56,1% (52,2–60,0%), 33,0% (28,3–37,7%) и 10,9% (5,3–16,5%) от общего 3-летнего кумулятивного бремени PASC, соответственно (рис. пункт 3 и дополнительную таблицу 3).
ACD – acute coronary disease – острая коронарная болезнь;
AKI – acute kidney injury – острое повреждение почек;
CKD – chronic kidney disease – хроническое заболевание почек;
DVT – deep vein thrombosis – тромбоз глубоких вен;
ESRD – end-stage renal disease – терминальная стадия почечной недостаточности;
GAD – general anxiety disorder – общее тревожное расстройство;
GERD – gastroesophageal reflux disease – гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
IBS – irritable bowel syndrome – синдром раздражённой кишки;
ICM – ischemic cardiomyopathy – ишемическая кардиомиопатия;
ILD – interstitial lung disease – интерстициальное заболевание лёгких;
NA – not applicable – не применимо;
NCD – neurocognitive decline – нейрокогнитивное снижение;
NICM – non-ischemic cardiomyopathy – неишемическая кардиомирпатия;
PTSD – post-traumatic stress disorder – посттравматическое стрессовое расстройство;
TIA – transient ischemic attack – транзиторная ишемическая атака;
VTE – venous thromboembolism – венозная тромбоэмболия.
Если потенциальный горизонт риска (незначимая (NS – non-significant) ячейка с числовой оценкой IRR) для исхода был достигнут в предыдущем периоде, IRRs для этого исхода во всех последующих периодах не будут оцениваться и обозначаются серыми ячейками с NAs (not applicable – не применимо) внутри.
Yr – year – год.
Кумулятивное число постострых осложнений за 3 года составило 378,7 (95% CI: 356,6–401,1) на 1.000 человек, в том числе 212,3 (197,5–227,0), 125,0 (107,2–142,7) и 41,2 (20,2–62,3) в первый, второй и третий год соответственно, что соответствовало 56,1% (52,2–60,0%), 33,0% (28,3–37,7%) и 10,9% (5,3–16,5%) от общего 3-летнего кумулятивного бремени PASC, соответственно (рис. пункт 3 и дополнительную таблицу 3).
a, Число постострых осложнений в целом и по системам органов на 1.000 человек в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы.
b, Относительная процентная доля числа постострых осложнений в целом в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы. Количество постострых осложнений COVID-19, существенно не отличающихся от контрольной группы без инфекции в течение года, отмечено серыми полосами. В левом столбце представлено количество постострых осложнений для негоспитализированной группы с COVID-19 (n = 114.864), а в правом столбце представлены цифры для группы госпитализированных с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по кумулятивному числу постострых осложнений через 3 года после инфекции.
Кумулятивное бремя DALYs за 3 года, обусловленное PASC, составило 91,2 (95% CI: 81,6–101,0) на 1000 человек, в том числе 54,3 (47,9–60,7), 27,3 (19,5–35,0) и 9,6 (0,4–18,7) в первый, второй и третий годы соответственно, что соответствовало 59,6% (52,5–66,6%), 29,9% (21,4–38,4%) и 10,5% (0,4–20,6%) от общего числа 3-летних кумулятивных DALYs. соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 3).
b, Относительная процентная доля числа постострых осложнений в целом в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы. Количество постострых осложнений COVID-19, существенно не отличающихся от контрольной группы без инфекции в течение года, отмечено серыми полосами. В левом столбце представлено количество постострых осложнений для негоспитализированной группы с COVID-19 (n = 114.864), а в правом столбце представлены цифры для группы госпитализированных с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по кумулятивному числу постострых осложнений через 3 года после инфекции.
Кумулятивное бремя DALYs за 3 года, обусловленное PASC, составило 91,2 (95% CI: 81,6–101,0) на 1000 человек, в том числе 54,3 (47,9–60,7), 27,3 (19,5–35,0) и 9,6 (0,4–18,7) в первый, второй и третий годы соответственно, что соответствовало 59,6% (52,5–66,6%), 29,9% (21,4–38,4%) и 10,5% (0,4–20,6%) от общего числа 3-летних кумулятивных DALYs. соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 3).
a, DALYs от общего числа PASC и по системам органов на 1.000 человек в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по условиям оказания медицинской помощи в острой фазе.
b, Относительная процентная доля DALYs от общего числа PASC в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы. DALYs по COVID-19, существенно не отличающиеся от контрольной группы без заражения через год, отмечены серыми полосами.
Левые панели a и b представляют DALYs постострых осложнений для негоспитализированной группы COVID-19 (n = 114.864), а правые панели a и b представляют количество госпитализированных пациентов с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по кумулятивным DALYs постострых осложнений через 3 года после инфекции.
В анализе числа постострых осложнений по системам органов риски и нагрузка для каждой системы органов в 1, 2 и 3 годах для негоспитализированной группы представлены на рис. 1b и 3 и Дополнительная таблица 3. По сравнению с контрольной группой без инфекции, в течение первого года наблюдался повышенный риск развития постострых осложнений во всех 10 системах органов; Девять систем органов (все, кроме заболеваний почек) продемонстрировали повышенный риск во второй год; и три системы органов продемонстрировали повышенный риск в третий год, включая неврологические расстройства, легочные и желудочно-кишечные расстройства, что составило 14,2 (95% CI: 8,4–20,0), 11,1 (6,3–15,8) и 7,4 (0,8–13,9) последствий на 1000 человек в третий год соответственно. Это соответствовало 7,2 (1,0–13,4), 1,5 (0,6–2,4) и 0,8 (0,02–1,5) DALYs на третьем году для неврологических и легочных и желудочно-кишечных расстройств соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 3). График Sankey (Сэнки), показывающий относительное ранжирование числа осложнений и DALYs по системе органов в 1, 2 и 3 годах, показан на рис. 5а,b.
b, Относительная процентная доля DALYs от общего числа PASC в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы. DALYs по COVID-19, существенно не отличающиеся от контрольной группы без заражения через год, отмечены серыми полосами.
Левые панели a и b представляют DALYs постострых осложнений для негоспитализированной группы COVID-19 (n = 114.864), а правые панели a и b представляют количество госпитализированных пациентов с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по кумулятивным DALYs постострых осложнений через 3 года после инфекции.
В анализе числа постострых осложнений по системам органов риски и нагрузка для каждой системы органов в 1, 2 и 3 годах для негоспитализированной группы представлены на рис. 1b и 3 и Дополнительная таблица 3. По сравнению с контрольной группой без инфекции, в течение первого года наблюдался повышенный риск развития постострых осложнений во всех 10 системах органов; Девять систем органов (все, кроме заболеваний почек) продемонстрировали повышенный риск во второй год; и три системы органов продемонстрировали повышенный риск в третий год, включая неврологические расстройства, легочные и желудочно-кишечные расстройства, что составило 14,2 (95% CI: 8,4–20,0), 11,1 (6,3–15,8) и 7,4 (0,8–13,9) последствий на 1000 человек в третий год соответственно. Это соответствовало 7,2 (1,0–13,4), 1,5 (0,6–2,4) и 0,8 (0,02–1,5) DALYs на третьем году для неврологических и легочных и желудочно-кишечных расстройств соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 3). График Sankey (Сэнки), показывающий относительное ранжирование числа осложнений и DALYs по системе органов в 1, 2 и 3 годах, показан на рис. 5а,b.
a, DALYs от общего числа PASC и по системам органов на 1.000 человек в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по условиям оказания медицинской помощи в острой фазе.
b, Относительная процентная доля DALYs от общего числа PASC в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы. DALYs по COVID-19, существенно не отличающиеся от контрольной группы без заражения через год, отмечены серыми полосами.
Левые панели a и b представляют DALYs постострых осложнений для негоспитализированной группы COVID-19 (n = 114.864), а правые панели a и b представляют количество госпитализированных пациентов с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по кумулятивным DALYs постострых осложнений через 3 года после инфекции.
В анализе числа постострых осложнений по системам органов риски и нагрузка для каждой системы органов в 1, 2 и 3 годах для негоспитализированной группы представлены на рис. 1b и 3 и Дополнительная таблица 3. По сравнению с контрольной группой без инфекции, в течение первого года наблюдался повышенный риск развития постострых осложнений во всех 10 системах органов; Девять систем органов (все, кроме заболеваний почек) продемонстрировали повышенный риск во второй год; и три системы органов продемонстрировали повышенный риск в третий год, включая неврологические расстройства, легочные и желудочно-кишечные расстройства, что составило 14,2 (95% CI: 8,4–20,0), 11,1 (6,3–15,8) и 7,4 (0,8–13,9) последствий на 1000 человек в третий год соответственно. Это соответствовало 7,2 (1,0–13,4), 1,5 (0,6–2,4) и 0,8 (0,02–1,5) DALYs на третьем году для неврологических и легочных и желудочно-кишечных расстройств соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 3). График Sankey (Сэнки), показывающий относительное ранжирование числа осложнений и DALYs по системе органов в 1, 2 и 3 годах, показан на рис. 5а,b.
b, Относительная процентная доля DALYs от общего числа PASC в первый, второй и третий год после инфицирования SARS-CoV-2 по учреждениям медицинской помощи острой фазы. DALYs по COVID-19, существенно не отличающиеся от контрольной группы без заражения через год, отмечены серыми полосами.
Левые панели a и b представляют DALYs постострых осложнений для негоспитализированной группы COVID-19 (n = 114.864), а правые панели a и b представляют количество госпитализированных пациентов с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Исходы упорядочены сверху вниз по кумулятивным DALYs постострых осложнений через 3 года после инфекции.
В анализе числа постострых осложнений по системам органов риски и нагрузка для каждой системы органов в 1, 2 и 3 годах для негоспитализированной группы представлены на рис. 1b и 3 и Дополнительная таблица 3. По сравнению с контрольной группой без инфекции, в течение первого года наблюдался повышенный риск развития постострых осложнений во всех 10 системах органов; Девять систем органов (все, кроме заболеваний почек) продемонстрировали повышенный риск во второй год; и три системы органов продемонстрировали повышенный риск в третий год, включая неврологические расстройства, легочные и желудочно-кишечные расстройства, что составило 14,2 (95% CI: 8,4–20,0), 11,1 (6,3–15,8) и 7,4 (0,8–13,9) последствий на 1000 человек в третий год соответственно. Это соответствовало 7,2 (1,0–13,4), 1,5 (0,6–2,4) и 0,8 (0,02–1,5) DALYs на третьем году для неврологических и легочных и желудочно-кишечных расстройств соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 3). График Sankey (Сэнки), показывающий относительное ранжирование числа осложнений и DALYs по системе органов в 1, 2 и 3 годах, показан на рис. 5а,b.
a, Изменение числа постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе негоспитализированных COVID-19 (n = 114.864).
b, Изменение DALYs постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе негоспитализированных COVID-19 (n = 114.864).
c, Изменение числа постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе госпитализированных COVID-19 (n = 20.297).
d, Изменение DALY постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе госпитализированных COVID-19 (n = 20.297).
Высота каждой коробки представляет собой количество осложнений или DALYs в группах COVID-19, которые значительно отличаются от контрольной группы без инфекции в течение каждого года после заражения SARS-CoV-2. Исходы упорядочены сверху вниз по количеству/DALYs постострых осложнений на 1.000 человек каждый год после инфицирования SARS-CoV-2 в группе COVID-19.
Кумулятивное число осложнений и DALYs за 3 года для каждой системы органов представлено на рис. 3 и 4, дополнительная таблица 3 и расширенные данные рис. 3 и 4. Учитывая DALYs (рис. 4), и в порядке убывания пять основных систем органов были неврологическими, сердечно-сосудистыми, легочными, коагуляционными, а также гематологическими и психическими расстройствами. Кумулятивное число осложнений за 3 года на 1000 человек составило 79,5 (73,4–85,7) для неврологических, 33,0 (28,0–38,3) для сердечно-сосудистых, 66,7 (63,1–70,4) для легочных, 24,1 (20,5–27,9) для свертывающих и гематологических и 56,9 (49,2–64,7) для психических расстройств. Ассоциированные DALYs на 1000 человек составили 32,2 (27,5–37,1) для неврологических, 16,9 (13,4–20,5) для сердечно-сосудистых, 10,5 (9,8–11,1) для легочных, 9,7 (8,3–11,2) для свертывающих и гематологических и 7,2 (4,7–9,8) для психических расстройств.
Риски у госпитализированных пациентов
По сравнению с контрольной группой без инфекции, люди с COVID-19, которые были госпитализированы во время острой фазы заболевания, имели повышенный риск смерти в течение первого года (IRR: 3,17, 95% CI: 3,00–3,33; избыточная нагрузка на 1.000 человек: 58,85, 95% CI: 54,37–63,33; Рис. 1a), в течение второго года (IRR: 1,44, 95% CI: 1,34–1,55; избыточная нагрузка на 1.000 человек: 14,16, 95% CI: 10,25–18,06) и в течение третьего года (IRR: 1,29, 95% CI: 1,19–1,40; избыточная нагрузка на 1.000 человек: 8,16, 95% CI: 4,37–11,96) после инфекции SARS-CoV-2.
Риски по относительной шкале (IRRs) для постострых осложнений составили 2,82 (95% CI: 2,76–2,89), 1,57 (1,49–1,66) и 1,34 (1,24–1,45) в первый, второй и третий годы соответственно (рис. 1с и дополнительная таблица 5). Риски индивидуальных исходов в 1, 2 и 3 годах представлены на рис. 2, дополнительная таблица 4 и расширенные данные рис. 2.
Кумулятивное число постострых осложнений за 3 года составило 2 391,7 (95% CI: 2.316,0–2.472,3) на 1.000 человек, в том числе 1.696,6 (1.636,6–1.756,6), 443,3 (375,1–511,6) и 252,8 (176,9–328,7) в первый, второй и третий год соответственно, что соответствовало 70,9% (68,4–73,4%), 18,5% (15,7–21,4%) и 10,6% (7,4–13,7%) от общего 3-летнего кумулятивного бремени PASC, соответственно (рис. пункт 3 и дополнительную таблицу 5).
Совокупное бремя DALYs за 3 года, обусловленное PASC, составило 766,2 (95% CI: 731,7–803,3) на 1.000 человек, в том числе 527,1 (499,5–554,7), 149,6 (118,1–181,0) и 90,0 (55,2–124,8) в первый, второй и третий годы соответственно, что соответствовало 68,8% (65,2–72,4%), 19,5% (15,4–23,6%) и 11,7% (7,2–16,3%) от общего числа совокупных DALYs за 3 года. соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 5).
В анализе числа постострых осложнений по системам органов риски и нагрузка для каждой системы органов в 1, 2 и 3 годах для госпитализированной группы представлены на рис. 1с и 3 и Дополнительная таблица 5. По сравнению с контрольной группой без инфекции, в первый и второй год наблюдался повышенный риск развития постострых осложнений во всех 10 системах органов, а в семи системах органов (кроме почечной, метаболической и опорно-двигательной) наблюдался повышенный риск в третий год, что составило 41,3 (14,1–68,4) последствий для сердечно-сосудистых, 43,1 (6,2–80,1) для психических, 29,9 (19,3–40,6) для неврологических, 21,3 (0,3–42,2) для свертываемости крови и гематологических, 28,7 (10,1–47,3) для легочных, 11,7 (0,2–23,2) для утомляемости и 46,9 (24,1–69,8) для желудочно-кишечных расстройств на 1000 человек на третий год соответственно. Это соответствовало 25,5 (7,4–43,6) DALYs для сердечно-сосудистых, 20,1 (7,3–33,0) для психических, 11,9 (0,1–23,8) для неврологических, 10,0 (1,1–18,8) для коагуляционных и гематологических, 4,8 (1,2–8,5) для легочных, 2,6 (0,1–5,2) для усталости и 5,5 (2,8–8,2) для желудочно-кишечных расстройств на 1000 человек третьего года соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 5). График Sankey, показывающий относительное ранжирование числа осложнений и DALYs по системам органов in years1, 2 and 3 is shown in Fig. 5c,d.
Кумулятивное число осложнений и DALYs за 3 года для каждой системы органов представлено на рис. 3 и 4, дополнительная таблица 5 и расширенные данные рис. 3 и 4. Учитывая DALYs (рис. 4), и в порядке убывания пять основных систем органов были сердечно-сосудистыми, психическими, неврологическими, коагуляционными, а также гематологическими и почечными расстройствами. Кумулятивное число осложнений за 3 года на 1000 человек составило 318,8 (299,5–339,7) для сердечно-сосудистых, 536,4 (510,1–564,6) для психических, 282,2 (263,6–302,2) для неврологических, 274,5 (259,7–290,5) для свертывающих и гематологических и 197,0 (180,9–214,7) для заболеваний почек. Ассоциированные DALYs на 1000 человек составили 173,5 (160,5–187,5) для сердечно-сосудистых, 156,3 (147,1–166,2) для психических, 138,5 (123,7–155,0) для неврологических, 107,5 (101,3–114,2) для свертывающих и гематологических и 72,4 (66,7–78,7) для почечных заболеваний.
Риск у госпитализированных участников по сравнению с негоспитализированными
По сравнению с теми, кто не был госпитализирован, люди, которые были госпитализированы во время острой фазы инфекции SARS-CoV-2, имели значительно более высокий риск и бремя общего PASC и осложнений в каждой системе органов в каждый момент времени (рис. 6 и дополнительную таблицу 6) и более длительные горизонты риска (рис. пункт 6 и дополнительную таблицу 6). Кумулятивные DALYs госпитализированных через 3 года (766,2 на 1 000 человек; 95% CI: 731,7–803,3) были в 8,4 раза выше, чем в негоспитализированной группе (91,2 на 1 000 человек; 81,6–101,0) (рис. пункт 6 и дополнительную таблицу 6).
b, Изменение DALYs постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе негоспитализированных COVID-19 (n = 114.864).
c, Изменение числа постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе госпитализированных COVID-19 (n = 20.297).
d, Изменение DALY постострых осложнений по системам органов через 3 года после инфицирования SARS-CoV-2 в группе госпитализированных COVID-19 (n = 20.297).
Высота каждой коробки представляет собой количество осложнений или DALYs в группах COVID-19, которые значительно отличаются от контрольной группы без инфекции в течение каждого года после заражения SARS-CoV-2. Исходы упорядочены сверху вниз по количеству/DALYs постострых осложнений на 1.000 человек каждый год после инфицирования SARS-CoV-2 в группе COVID-19.
Кумулятивное число осложнений и DALYs за 3 года для каждой системы органов представлено на рис. 3 и 4, дополнительная таблица 3 и расширенные данные рис. 3 и 4. Учитывая DALYs (рис. 4), и в порядке убывания пять основных систем органов были неврологическими, сердечно-сосудистыми, легочными, коагуляционными, а также гематологическими и психическими расстройствами. Кумулятивное число осложнений за 3 года на 1000 человек составило 79,5 (73,4–85,7) для неврологических, 33,0 (28,0–38,3) для сердечно-сосудистых, 66,7 (63,1–70,4) для легочных, 24,1 (20,5–27,9) для свертывающих и гематологических и 56,9 (49,2–64,7) для психических расстройств. Ассоциированные DALYs на 1000 человек составили 32,2 (27,5–37,1) для неврологических, 16,9 (13,4–20,5) для сердечно-сосудистых, 10,5 (9,8–11,1) для легочных, 9,7 (8,3–11,2) для свертывающих и гематологических и 7,2 (4,7–9,8) для психических расстройств.
Риски у госпитализированных пациентов
По сравнению с контрольной группой без инфекции, люди с COVID-19, которые были госпитализированы во время острой фазы заболевания, имели повышенный риск смерти в течение первого года (IRR: 3,17, 95% CI: 3,00–3,33; избыточная нагрузка на 1.000 человек: 58,85, 95% CI: 54,37–63,33; Рис. 1a), в течение второго года (IRR: 1,44, 95% CI: 1,34–1,55; избыточная нагрузка на 1.000 человек: 14,16, 95% CI: 10,25–18,06) и в течение третьего года (IRR: 1,29, 95% CI: 1,19–1,40; избыточная нагрузка на 1.000 человек: 8,16, 95% CI: 4,37–11,96) после инфекции SARS-CoV-2.
Риски по относительной шкале (IRRs) для постострых осложнений составили 2,82 (95% CI: 2,76–2,89), 1,57 (1,49–1,66) и 1,34 (1,24–1,45) в первый, второй и третий годы соответственно (рис. 1с и дополнительная таблица 5). Риски индивидуальных исходов в 1, 2 и 3 годах представлены на рис. 2, дополнительная таблица 4 и расширенные данные рис. 2.
Кумулятивное число постострых осложнений за 3 года составило 2 391,7 (95% CI: 2.316,0–2.472,3) на 1.000 человек, в том числе 1.696,6 (1.636,6–1.756,6), 443,3 (375,1–511,6) и 252,8 (176,9–328,7) в первый, второй и третий год соответственно, что соответствовало 70,9% (68,4–73,4%), 18,5% (15,7–21,4%) и 10,6% (7,4–13,7%) от общего 3-летнего кумулятивного бремени PASC, соответственно (рис. пункт 3 и дополнительную таблицу 5).
Совокупное бремя DALYs за 3 года, обусловленное PASC, составило 766,2 (95% CI: 731,7–803,3) на 1.000 человек, в том числе 527,1 (499,5–554,7), 149,6 (118,1–181,0) и 90,0 (55,2–124,8) в первый, второй и третий годы соответственно, что соответствовало 68,8% (65,2–72,4%), 19,5% (15,4–23,6%) и 11,7% (7,2–16,3%) от общего числа совокупных DALYs за 3 года. соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 5).
В анализе числа постострых осложнений по системам органов риски и нагрузка для каждой системы органов в 1, 2 и 3 годах для госпитализированной группы представлены на рис. 1с и 3 и Дополнительная таблица 5. По сравнению с контрольной группой без инфекции, в первый и второй год наблюдался повышенный риск развития постострых осложнений во всех 10 системах органов, а в семи системах органов (кроме почечной, метаболической и опорно-двигательной) наблюдался повышенный риск в третий год, что составило 41,3 (14,1–68,4) последствий для сердечно-сосудистых, 43,1 (6,2–80,1) для психических, 29,9 (19,3–40,6) для неврологических, 21,3 (0,3–42,2) для свертываемости крови и гематологических, 28,7 (10,1–47,3) для легочных, 11,7 (0,2–23,2) для утомляемости и 46,9 (24,1–69,8) для желудочно-кишечных расстройств на 1000 человек на третий год соответственно. Это соответствовало 25,5 (7,4–43,6) DALYs для сердечно-сосудистых, 20,1 (7,3–33,0) для психических, 11,9 (0,1–23,8) для неврологических, 10,0 (1,1–18,8) для коагуляционных и гематологических, 4,8 (1,2–8,5) для легочных, 2,6 (0,1–5,2) для усталости и 5,5 (2,8–8,2) для желудочно-кишечных расстройств на 1000 человек третьего года соответственно (рис. пункт 4 и дополнительную таблицу 5). График Sankey, показывающий относительное ранжирование числа осложнений и DALYs по системам органов in years1, 2 and 3 is shown in Fig. 5c,d.
Кумулятивное число осложнений и DALYs за 3 года для каждой системы органов представлено на рис. 3 и 4, дополнительная таблица 5 и расширенные данные рис. 3 и 4. Учитывая DALYs (рис. 4), и в порядке убывания пять основных систем органов были сердечно-сосудистыми, психическими, неврологическими, коагуляционными, а также гематологическими и почечными расстройствами. Кумулятивное число осложнений за 3 года на 1000 человек составило 318,8 (299,5–339,7) для сердечно-сосудистых, 536,4 (510,1–564,6) для психических, 282,2 (263,6–302,2) для неврологических, 274,5 (259,7–290,5) для свертывающих и гематологических и 197,0 (180,9–214,7) для заболеваний почек. Ассоциированные DALYs на 1000 человек составили 173,5 (160,5–187,5) для сердечно-сосудистых, 156,3 (147,1–166,2) для психических, 138,5 (123,7–155,0) для неврологических, 107,5 (101,3–114,2) для свертывающих и гематологических и 72,4 (66,7–78,7) для почечных заболеваний.
Риск у госпитализированных участников по сравнению с негоспитализированными
По сравнению с теми, кто не был госпитализирован, люди, которые были госпитализированы во время острой фазы инфекции SARS-CoV-2, имели значительно более высокий риск и бремя общего PASC и осложнений в каждой системе органов в каждый момент времени (рис. 6 и дополнительную таблицу 6) и более длительные горизонты риска (рис. пункт 6 и дополнительную таблицу 6). Кумулятивные DALYs госпитализированных через 3 года (766,2 на 1 000 человек; 95% CI: 731,7–803,3) были в 8,4 раза выше, чем в негоспитализированной группе (91,2 на 1 000 человек; 81,6–101,0) (рис. пункт 6 и дополнительную таблицу 6).
a, IRRs (95% CIs) количества осложнений для госпитализированных (n = 114.864) и негоспитализированных (n = 20.297) групп COVID-19 по годам. IRRs были оценены в сравнении с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835). Точки в центре полос погрешностей представляют скорректированные IRR, оцененные с использованием числа постострых осложнений, а полосы погрешностей соответствуют 95% CIs.
b, Количество осложнений на 1.000 человек от инфекции SARS-CoV-2 в госпитализированных и негоспитализированных группах COVID-19 по годам.
c, DALYs на 1.000 человек вследствие инфекции SARS-CoV-2 в госпитализированных и негоспитализированных группах COVID-19 по годам.
d, Кумулятивное число осложнений на 1.000 человек в связи с инфекцией SARS-CoV-2 в группах госпитализированных и негоспитализированных COVID-19 в течение 3 лет.
e, Кумулятивные DALYs на 1.000 человек вследствие инфекции SARS-CoV-2 для госпитализированных и негоспитализированных групп COVID-19 за 3 года.
a заказывается IRRs среди госпитализированных групп COVID-19 каждый год. Красными и синими точками показаны IRR в госпитализированных и негоспитализированных группах COVID-19 значительно больше 1, а полосы погрешностей связаны с ними CIs.
B b, c, d и e, красными точками обозначены абсолютные показатели в группах госпитализированных COVID-19, значительно выше, чем в контрольной группе без инфекции; синие точки представляют абсолютные показатели в негоспитализированных группах COVID-19, значительно выше, чем в контрольной группе без инфекции; а серые точки представляют абсолютные показатели в госпитализированных или негоспитализированных группах COVID-19, которые не были значительно выше, чем в контрольной группе без инфекции. Более толстые горизонтальные столбцы представляют избыточные показатели в группе госпитализированных с COVID-19 по сравнению с группой без госпитализации с COVID-19, где красные столбцы указывают на значительно отличающиеся показатели, а серые столбцы указывают на отсутствие статистической разницы. Более тонкие горизонтальные полосы, расположенные ближе к оси y, представляют абсолютный показатель в группе без госпитализации COVID-19 по сравнению с контрольной группой без инфекции. Системы органов в группах b, c, d и e были отсортированы на основе статистической значимости и величины различий между госпитализированными и негоспитализированными группами COVID-19 (горизонтальные красно-серые полосы между двумя точками).
Анализ чувствительности
Мы провели несколько анализов чувствительности.
(1) Мы построили двойную устойчивую модель корректировки, в которой ковариаты использовались как в моделях воздействия, так и в моделях результатов, вместо основного подхода, где ковариаты применялись только в модели воздействия.
(2) В первичном подходе мы построили модели Пуассона с нулевым раздуванием вместо моделей Poisson (Пуассона).
(3) Мы не подвергали цензуре участников групп с COVID-19 при повторном заражении, в то время как в первичном подходе участники групп с COVID-19 подвергались цензуре при повторном заражении.
(4) Мы дополнительно скорректировали 100 алгоритмически выбранных многомерных ковариат, вместо того чтобы использовать только набор предварительно определенных ковариат в нашем первичном подходе.
(5) Вместо того, чтобы определять госпитализацию во время острой фазы как дату госпитализации в течение 7 дней до или в течение 30 дней после положительного теста в основных анализах, мы использовали альтернативное определение госпитализации как дату госпитализации в день положительного теста или в течение 30 дней после положительного теста.
(6) Мы усекли веса оценки склонности на уровне 99,5% процентилей, а не 99,9% процентилей в основных анализах.
(7) Мы оценили IRRs среди выборки с полными данными по всем ковариатам (n = 4.432.414, 83,0% от полной выборки) для проверки согласованности результатов с результатами, полученными с помощью множественного импутации отсутствующих данных.
(8) Мы оценили риски на основе моделей Файн-Грея, в которых смерть и инфекция SARS-CoV-2 во время наблюдения рассматривались как конкурирующие риски.
(9) Мы применили обратную вероятность цензурирования для учета неслучайной цензуры в связи со смертью или инфекцией SARS-CoV-2 во время наблюдения в трех группах (контрольная группа без инфекции, негоспитализированная группа COVID-19 и группа госпитализированных COVID-19).
(10) В качестве альтернативы мы использовали более узкое определение PASC, которое включало 73 исхода вместо 80 исходов, включенных в первичный анализ. Результаты этих анализов чувствительности согласуются с результатами основных анализов (Дополнительная таблица 7).
Анализ контроля негативных исходов
Мы изучили связь между COVID-19 и заболевшими новообразованиями в качестве контроля негативного исхода. Результаты показали нейтральную связь между COVID-19 и контролем негативного исхода у негоспитализированных участников (IRRs 1,03 (0,98–1,08) в первый год, 0,94 (0,87–1,01) во второй год и 0,95 (0,88–1,03) в третий год) и госпитализированных пациентов (IRRs 0,93 (0,82–1,05) в первый год, 0,92 (0,72–1,12) во второй год и 0,93 (0,68–1,08) в третий год).
Обсуждение
В этом исследовании 135.161 человека с инфекцией SARS-CoV-2 и 5.206.835 человек в контрольной группе, за которыми наблюдали в течение 3 лет, мы показываем, что среди негоспитализированных лиц повышенный риск смерти больше не наблюдался после первого года инфекции, а DALYs и риск постострых осложнений значительно снизились за 3 года: 41,2 осложнения на 1.000 человек и 9,6 DALYs на 1.000 человек, начиная с третьего года. Среди госпитализированных пациентов риск смерти снизился в течение 3 лет, но оставался значительно повышенным на третий год после инфицирования (на 29% повышенный риск и избыточное бремя смертности – 8,16 на 1000 человек). Риск развития постострых осложнений с годами снижался, но существенный остаточный риск сохранялся и на третий год, что привело к 252,8 случаям на 1000 человек и 90,0 DALYs на 1000 человек. В целом, наши результаты показывают снижение рисков в течение 3 лет наблюдения, но стойко повышенный риск серьезных неблагоприятных исходов среди госпитализированных лиц.
Это 3-летнее последующее исследование дополняет результаты нашего предыдущего 2-летнего последующего анализа [20]. За 2 года PASC обеспечил около 81 и 676 DALYs на 1000 человек у негоспитализированных и госпитализированных лиц соответственно. На третий год наблюдения PASC дополнительно показал 9,6 и 90,0 DALYs на 1000 человек у негоспитализированных и госпитализированных лиц соответственно. Эти результаты согласуются с единственным 3-летним исследованием PASC, которое было опубликовано на сегодняшний день, показывающим стойкую симптоматику в этих системах органов [21] и вкладом Taquet et al. [15], демонстрируя изменение горизонта риска нейропсихиатрических осложнений через 2 года. Представленные здесь эпидемиологические данные о стойкости риска также согласуются с исследованиями Peluso et al. [22], в которых они показывают, что инфекция SARS-CoV-2 может приводить к стойкой активации Т-клеток в различных тканях организма, которая может все еще проявляться через 2–3 года после первоначальной легкой инфекции и может быть связана с PASC, предполагая, что даже отдаленная и клинически легкая инфекция SARS-CoV-2 может иметь долгосрочные последствия для тканевого иммунного гомеостаза.
Уроки, извлеченные из постострых инфекционных синдромов, позволяют сделать два ключевых наблюдения:
(1) риски для многих состояний в постострой фазе со временем снижаются (т.е. риск становится равным в инфицированной и контрольной группах через несколько месяцев или несколько лет после первоначального заражения) и
(2) Могут существовать латентные эффекты, примером которых являются вирус Эпштейна-Барр, приводящий к рассеянному склерозу, или вирус полиомиелита, приводящий к постполиомиелитному синдрому через много лет или десятилетий после первоначальной инфекции [23, 24, 25].
Поскольку SARS-CoV-2 является новым вирусом (который был обнаружен только в конце 2019 года), последующее наблюдение за инфицированными людьми доступно только в течение нескольких лет. При 3-летнем наблюдении в нашей когорте не было доказательств в отношении новых неблагоприятных исходов, которые ранее не проявлялись. Долгосрочные исследования с тщательным наблюдением за инфицированными лицами для оценки траекторий риска имеют решающее значение для лучшего понимания горизонта риска последствий для здоровья и выявления предполагаемых скрытых эффектов [15].
Предыдущая эпидемиологическая характеристика PASC сообщала о повышенном риске в зависимости от тяжести инфекции; наш анализ также добавляет, что риск не только выше среди госпитализированных по сравнению с негоспитализированными группами в каждый момент времени, но и что риск сохраняется дольше среди госпитализированных пациентов, усугубляя их кумулятивное бремя потери здоровья. В то время как 3-летнее кумулятивное бремя DALYs из-за PASC было высоким среди негоспитализированной группы (91,2 DALYs), оно было почти в 8,4 раза выше среди госпитализированной группы (766,2 DALYs), что отражает значительные потери здоровья в этой группе. Механизмы более длительного сохранения риска у людей с более тяжелым острым заболеванием не совсем ясны. Объяснение может быть связано, в частности, с уязвимостью людей, у которых развивается тяжелая форма COVID-19, в отношении более сопутствующих заболеваний, дисфункции иммунной системы или генетической предрасположенности [27, 28, 29, 30, 31]. Исследования показали, что при тяжелом течении COVID-19 SARS-CoV-2 приводит к системной инфекции с репликацией вируса во внелегочных участках и персистенцией RNA в различных тканях, включая системы органов, которые демонстрируют стойкие риски в наших анализах [32, 33] . Неясно, играет ли и в какой степени повреждение во время острой фазы и/или персистенция вируса механистическую роль в пролонгированном горизонте риска в этих органах. Как более высокий, так и более длительный горизонт риска постострых осложнений, а также устойчиво повышенный риск смерти через 3 года среди госпитализированных с COVID-19 по сравнению с группой без госпитализации COVID-19 позволяют предположить, что тяжесть острой инфекции является ключевым фактором выражения долгосрочных неблагоприятных исходов для здоровья. Снижение риска госпитализации (за счет более широкого охвата вакцинацией и противовирусными препаратами), профилактика развития осложнений у госпитализированных лиц, а также раннее распознавание и лечение PASC у пострадавших лиц являются ключевыми стратегиями снижения риска хронической потери здоровья у людей с инфекцией SARS-CoV-2.
Несмотря на то, что мы подчеркиваем высокую потерю здоровья из-за PASC у людей с тяжелым течением COVID-19, и хотя риск PASC (в относительной шкале) меньше у людей с легкой формой COVID-19, их абсолютное число намного больше (чем у госпитализированных) из-за гораздо более высокой доли людей с легким течением заболевания [26]. Следовательно, большая часть бремени PASC в популяциях связана с легкой инфекцией. Согласно анализу, проведенному сотрудниками Глобального бремени болезней (GBD – Global Burden of Disease), около 90% людей с PASC протекали в легкой форме COVID-19, что позволяет предположить, что, хотя профилактика тяжелого заболевания имеет важное значение, также необходимы стратегии по снижению риска постострой и долгосрочной потери здоровья у людей с легкой формой COVID-19 [1, 26].
Настоящее исследование имеет несколько сильных сторон. Он использовал широту и глубину общенациональной интегрированной системы здравоохранения в Соединенных Штатах и собрал большую когорту из 5.341.996 участников и наблюдал за ними в течение 3 лет. Мы использовали передовые статистические подходы для балансировки исходных характеристик; Мы оценили риск развития широкого спектра осложнений в 10 системах органов у людей, которые не были госпитализированы и были госпитализированы во время острой фазы заболевания; Мы также предоставили оценки риска как в относительной, так и в абсолютной шкале, оценив количество осложнений в каждом году и в совокупности в 3 года. Кроме того, мы оценили DALYs, которые обеспечивают более полную оценку нагрузки, учитывающую возникновение осложнений и их влияние на общее состояние здоровья. Мы провели несколько анализов чувствительности, которые дали стабильные результаты; и тестирование контроля негативных исходов дало результаты, соответствующие априорным ожиданиям.
Это исследование также имеет несколько ограничений. Популяция VA в основном пожилая, белая и мужская, что не может быть обобщено на другие популяции, не являющиеся ветеранами. Чтобы убедиться, что у участников есть данные наблюдения за 3 годами, мы включили людей, у которых были положительные тесты на SARS-CoV-2 в 2020 году – эпохе, которая предшествовала введению вакцин против COVID-19. Следовательно, полученные здесь результаты не отражают долгосрочных последствий для здоровья инфицированных SARS-CoV-2 среди вакцинированных лиц, которые, учитывая эффективность вакцин в снижении риска PASC, могут быть ниже. Риски, представленные в этих результатах, также могут не отражать риски людей с противовирусными препаратами или тех, кто перенес инфекцию SARS-CoV-2 более поздними вариантами (например, Omicron). Несмотря на то, что мы использовали большое количество предварительно определенных ковариат из нескольких источников данных, включая диагнозы, лекарства и результаты лабораторных исследований, и сбалансировали эти ковариаты между группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции, мы не можем полностью исключить смещение классификации и остаточное смешение. Мы заранее определили всеобъемлющий набор исходов, о которых сообщалось как о последствиях инфекции SARS-CoV-2; последствия, которые еще предстоит охарактеризовать, не включены в этот анализ. Мы использовали всеобъемлющее определение PASC, охватывающее 80 последствий; Более узкие или более широкие определения могут привести к различным оценкам. Оценки бремени в абсолютном масштабе также отражают влияние исходных показателей. Поскольку количество участников варьируется между негоспитализированной и госпитализированной группами, 95% CIs следует интерпретировать в контексте размера выборки в каждой группе; Аналогичным образом, оценки рисков и бремени в 1, 2 и 3 годах и в совокупности через 3 года следует интерпретировать вместе с их интервалами неопределенности. Мы оценили риски и бремя в 1, 2 и 3 годы после заражения SARS-CoV-2, и наши оценки отражают средний риск за эти периоды времени. Несмотря на то, что ресурсы данных VA COVID-19 всесторонне собирают результаты тестов на COVID-19 из широкого спектра источников данных (включая данные VA и другие данные), мы не можем исключить возможность недиагностированного COVID-19 или положительных результатов на COVID-19, которые не были зарегистрированы системами данных VA. Если это произошло в контрольной группе, это могло снизить расчетное бремя PASC. Мы использовали данные и методологии исследования GBD для присвоения коэффициента бремени здоровья для каждого исхода здоровья [26]. Этот подход предполагает, что состояние здоровья имеет одинаковый коэффициент нагрузки на здоровье независимо от его причины (например, COVID-19 или другие факторы).
В целом, наши результаты свидетельствуют о значительном снижении рисков PASC в течение 3-летнего периода наблюдения. Среди негоспитализированных лиц сохраняется небольшой остаточный риск, а среди госпитализированных лиц наблюдается нетривиальное бремя смерти и потери здоровья.
Методы
Заявление об этике
Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом системы здравоохранения VA St. Louis, который предоставил отказ от информированного согласия (протокол No 1606333).
Дизайн исследования и обстановка
Данное исследование проводилось с использованием электронных баз данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США. VA управляет крупнейшей общенациональной интегрированной системой здравоохранения в Соединенных Штатах, включающей 1321 медицинское учреждение (172 медицинских центра и 1138 амбулаторных пунктов), обслуживающих более 9 миллионов ветеранов США каждый год. Ветераны, зарегистрированные в системе здравоохранения VA, имеют доступ к широкому спектру медицинских услуг, включая амбулаторную помощь, стационарную помощь, рецепты, психиатрическую помощь, медицинское обслуживание на дому, первичную медико-санитарную помощь, специализированную помощь, гериатрический и расширенный уход, реабилитационные услуги, медицинское оборудование и протезирование.
Источники данных
Электронные медицинские базы данных Управления по делам ветеранов содержат исчерпывающую информацию об амбулаторных и стационарных приемах, результатах лабораторных исследований и лекарственных препаратах во время плановых медицинских осмотров и обновляются ежедневно дней [25]. Источники данных также включали систему поиска идентификационных записей бенефициаров VA, файл о жизненно важном состоянии Medicare, мастер-файл Администрации социального обеспечения и Национальную администрацию кладбищ (VA Beneficiary Identification Record Locator System, the Medicare Vital Status File, the Social Security Administration Master File and the National Cemetery Administration.). Для получения информации о диагнозах и процедурах мы использовали стационарные и амбулаторные домены баз данных VA Corporate Data Warehouse [34, 35, 36]. Для получения данных об аптечных записях использовались домены амбулаторной аптеки и администрирования лекарств со штрих-кодом. Для получения данных по лабораторным измерениям использовалась область лабораторных результатов. Результаты тестов на инфекцию SARS-CoV-2 были получены из общего ресурса данных VA COVID-19, который состоял из результатов тестов полимеразной цепной реакции, тестов на антигены, проведенных в VA, или тестов, сообщенных в VA [37]. Данные стационарных и амбулаторных пациентов Medicare были получены от Центров VA по услугам Medicare и Medicaid (CMS – Centers for Medicare and Medicaid Services). Индекс депривации территории (ADI – area deprivation index) использовался в качестве суммарного показателя контекстуального социально-экономического неблагополучия (доход, образование, занятость и качество жилья) [38].
Когорта
Блок-схема, показывающая построение когорты, представлена на рис. 5. Впервые мы идентифицировали группу контакта с первой инфекцией SARS-CoV-2 в период с 1 марта по 31 декабря 2020 года (n = 149.459). Затем мы отобрали тех людей, которые являются пользователями VA, определяемых как имевшие по крайней мере два обращения за медицинской помощью с интервалом не менее 180 дней в течение 2 лет до инфекции (n = 143.034). Чтобы изучить риск PASC, мы отобрали людей, которые были живы через 30 дней после заражения, в результате чего была сформирована аналитическая когорта из 135.161 человека в группе COVID-19. Госпитализация в острой фазе определялась как дата госпитализации в течение 7 дней до или в течение 30 дней после положительного теста. Затем группа COVID-19 была дополнительно разделена по учреждениям медицинской помощи во время острой фазы инфекции на негоспитализированные (n = 114.864) и госпитализированные (n = 20 297) группы COVID-19. Дата положительного результата теста на SARS-CoV-2 была определена как T0, а последующее наблюдение началось через 30 дней после T0. За участниками наблюдали до смерти, повторной инфекции SARS-CoV-2, через 1.080 дней после первого заражения или до 31 декабря 2023 года.
Чтобы составить контрольную группу без инфекции SARS-CoV-2, мы сначала выявили 6.231.638 человек, которые были живы на 1 марта 2020 года и не имели положительного результата теста на SARS-CoV-2 в период с 1 марта 2020 года по 30 марта 2021 года. Затем мы случайным образом распределили T0 для контрольной группы на основе распределения T0 в общей группе COVID-19, чтобы убедиться, что доля участников, начавших лечение в определенную дату, была одинаковой между группой COVID-19 и контрольной группой; 6 194 973 участника были живы в случайно распределенной группе. T0. Как и в группе с COVID-19, мы также потребовали, чтобы контрольная группа сталкивалась с системой здравоохранения VA не менее двух раз с интервалом не менее 180 дней в течение 2 лет до назначенного T0, в результате чего в контрольной группе без инфекции была получена итоговая аналитическая когорта из 5.206.835 участников. Наблюдение началось через 30 дней после T0, и участники наблюдались до смерти от инфекции SARS-CoV-2, через 1.080 дней после T0 или 31 декабря 2023 года.
Результаты
Мы предварительно определили список из 80 отдельных исходов, которые являются хорошо охарактеризованными последствиями инфекции SARS-CoV-2 на основе предыдущих доказательств [1, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 20, 25, 27]. Эти исходы были определены с использованием кодов диагноза), медицинских назначений и лабораторных измерений [20, 25]. Исходы инцидентов были идентифицированы, когда они не происходили в течение 2 лет до T0 и были первыми случаями с 30 дней после T0 до конца наблюдения. Затем отдельные исходы были сгруппированы в 10 систем органов: сердечно-сосудистую, коагуляционную и гематологическую, утомляющую, желудочно-кишечную, почечную, психическую, метаболическую, скелетно-мышечную, неврологические и легочные. Для общего PASC и исходов на уровне системы органов мы оценили количество осложнений как сумму возникновения отдельных исходов, включенных в составной исход. Кроме того, мы использовали методологии GBD для оценки DALYs, которые представляют собой меру бремени болезни, учитывающую количество включенных осложнений и их влияние на общее состояние здоровья [20, 26, 39]. Для каждого отдельного исхода был присвоен коэффициент нагрузки на здоровье [20, 25, 26]. Затем DALYs оценивались по взвешенной сумме всех отдельных исходов, включенных в составной исход, где вес – коэффициент нагрузки на здоровье для каждого отдельного исхода [20, 25].
Ковариаты
Набор предварительно определенных ковариат был выбран на основе предварительных знаний о потенциальных искажающих факторах, которые могут повлиять на взаимосвязь между инфекцией SARS-CoV-2 и PASC [1, 4, 6, 7, 8, 12, 13, 20, 25]. Демографические ковариаты включали возраст, пол, расовую принадлежность (белый, черный и другие), ADI по адресу проживания и статус курильщика (никогда, бывшие и нынешние курильщики). Дополнительные ковариаты включали расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR – estimated glomerular filtration rate), систолическое и диастолическое артериальное давление и индекс массы тела, измеренные до и ближе всего к T0. Набор переменных, определяющих использование медицинских услуг, включал использование долгосрочного ухода в течение года до пандемии, получение вакцинации против сезонного гриппа каждый год в течение 5 лет до пандемии T0, количество стационарных и амбулаторных посещений в рамках программы Medicare за год до пандемии, количество стационарных и амбулаторных уникальных медицинских рецептов, а также количество стационарных и амбулаторных лабораторных панелей в медицинской системе VA, разделенных интервалами в 180 дней. Сопутствующие заболевания включали тревогу, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, хронические заболевания почек, хронические заболевания легких, деменцию, депрессию, диабет, ослабленный иммунитет (трансплантация органов в анамнезе, терминальная стадия заболевания почек, рак, HIV (ВИЧ) или назначение кортикостероидов или иммунодепрессантов) и заболевания периферических артерий. Для учета пространственно-временных вариаций учитывалась календарная неделя заражения SARS-CoV-2 для групп COVID-19 или присвоенный T0 для контрольной группы, а также географическое расположение медицинской службы. Пропущенные значения включают 9,2% для eGFR, 4,9% для систолического и диастолического артериального давления и 10,4% для индекса массы тела. Отсутствующие данные были условно исчислены с помощью многомерного условного расчета с помощью цепных уравнений и метода сопоставления с прогностическим средним при условии всех ковариат в группах COVID-19 и контрольной группе по отдельности [25]. Все ковариаты были измерены с использованием периода ретроспективного анализа в 2 года до T0, если не указано иное.
Статистический анализ
Группа COVID-19 была разделена по учреждениям медицинской помощи во время острой фазы на две взаимоисключающие группы: негоспитализированные и госпитализированные группы COVID-19. Сообщалось о исходных характеристиках групп COVID-19 и контрольной группы без инфекции. Непрерывные переменные были представлены как средние (стандартные отклонения), а категориальные переменные – кaк частоты (проценты). Стандартизированные различия средних были рассчитаны для оценки ковариатного баланса между группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции, где значение менее 0,1 считалось свидетельством хорошего ковариатного баланса. Аналитическая блок-схема представлена на рис. 6.
Для балансировки исходных различий между двумя группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции было использовано обратное вероятностное взвешивание [20]. Были построены логистические регрессионные модели для оценки вероятности отнесения к целевой группе с учетом заранее определенных ковариат (оценка склонности). Чтобы обеспечить репрезентативную оценку риска, мы выбрали общую популяцию (группы COVID-19 и контрольную группу) в качестве целевой популяции. Затем были рассчитаны обратные веса вероятностей для всех трех групп как оценка склонности, деленная на (1 − оценка склонности). Мы усекли веса оценки предрасположенности на уровне 99,9% процентилей в каждой группе (контрольная группа, группа без госпитализации с COVID-19 и группа с госпитализированным COVID-19), чтобы уменьшить влияние чрезмерно больших весов на аналитические результаты. Мы оценивали риск смерти и риск осложнений на уровнях общего PASC, систем органов и индивидуальных исходов в взвешенных когортах в течение трех временных периодов: 30–360 дней (первый год), 361–720 дней (второй год) и 721–1080 дней (третий год) после T0. Для оценки риска исхода инцидента в каждом периоде участники рассматривались как подверженные риску, если исследуемый исход не имел места в предыдущем периоде. Мы оценивали веса шкалы предрасположенности независимо друг от друга в течение каждого периода и применяли веса разных периодов в одной модели результатов для оценки рисков и кумулятивной нагрузки. Участники подвергались цензуре на момент смерти или инфекции SARS-CoV-2 во время наблюдения как в группах COVID-19 (негоспитализированных и госпитализированных), так и в контрольной группе.
IRR, абсолютные коэффициенты, абсолютные различия коэффициентов, кумулятивные коэффициенты, кумулятивные различия коэффициентов смертности, количество осложнений и DALYsоценивались из взвешенных обобщенных оценочных уравнений с использованием логарифмической связи и распределения Пуассона. Различия в показателях смертности, числе осложнений и DALYs в целом и по системам органов между группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции рассматривались как исходы, обусловленные COVID-19. Процентный вклад числа осложнений и DALYsв каждый год в течение периода наблюдения оценивался для общего PASC и по системам органов. 95% CIs были получены из 2,5-го и 97,5-го процентилей параметрического бутстрепа 1000 раз на основе точечных оценок и ковариационной матрицы обобщенных оценочных уравнений20. Количество осложнений и DALYs сообщается в расчете на 1 000 человек.
Во всех анализах 95% CI IRR, исключающие единицу или количество последовательностей, и DALYs, исключающие ноль, считались свидетельством статистической значимости. Анализ проводился с использованием SAS Enterprise Guide версии 8.3 (SAS Institute), а результаты визуализировались с помощью R версии 4.3.2.
Анализ чувствительности
Мы провели несколько анализов чувствительности.
(1) Мы оценили двойную устойчивость моделей корректировки, в которых ковариаты использовались как в моделях воздействия, так и в моделях результатов, вместо основного подхода, где ковариаты применялись только в модели воздействия.
(2) Вместо моделей Poisson (Пуассона) в первичном подходе мы построили модели Poisson(Пуассона) с нулевым раздуванием, чтобы оценить, как большое количество нулевых результатов влияет на соответствие модели.
(3) Вместо основного подхода, при котором участники подвергались цензуре при заражении SARS-CoV-2 во время наблюдения, мы не подвергали цензуре участников в группах COVID-19 при повторном заражении и рассматривали повторное заражение как естественный исход первого заражения.
(4) Вместо того, чтобы использовать только предопределенный набор ковариат в нашем первичном подходе, мы дополнительно скорректировали 100 алгоритмически выбранных высокомерных ковариат [40].
(5) Вместо того, чтобы определять госпитализацию во время острой фазы как дату госпитализации в течение 7 дней до или в течение 30 дней после положительного теста в основных анализах, мы использовали альтернативное определение госпитализации как дату госпитализации в день положительного теста или в течение 30 дней после положительного теста.
(6) Мы усекли вес оценки склонности на уровне 99,5% процентилей, а не 99,9% процентилей в основных анализах.
(7) Мы оценили результаты среди подвыборки с полными данными по всем ковариатам (n = 4.432.414, 83,0% от полной выборки) для проверки согласованности результатов с результатами, полученными с помощью множественной импутации отсутствующих данных.
(8) Мы оценили риски на основе моделей Fine – Gray (Файн-Грея), в которых смерть и инфекция SARS-CoV-2 во время наблюдения рассматривались как конкурирующие риски [41].
(9) Мы дополнительно применили обратную вероятность цензурирования для учета неслучайной цензуры в связи со смертью или инфекцией SARS-CoV-2 во время наблюдения в трех группах (контрольная группа без инфекции и группы без госпитализации COVID-19 и госпитализированные группы COVID-19) [42].
(10) В качестве альтернативы мы использовали более узкое определение PASC, которое включало 73 исхода вместо 80 исходов, включенных в первичные анализы.
Контроль негативных исходов
Мы использовали тот же аналитический подход (описанный выше) для изучения связи между COVID-19 и инцидентами новообразования в качестве контроля негативного исхода в каждом году в течение 3 лет наблюдения [43]. Нет механистической поддержки или клинических доказательств причинно-следственной связи между инфекцией SARS-CoV-2 и риском возникновения новообразований. Воспроизведение априори ожидаемой нулевой связи между COVID-19 и контролем негативных исходов может снизить опасения по поводу возможных ложных предубеждений [43].
Сводка отчетности
Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в Nature Portfolio Reporting Summary по ссылке на эту статью.
Доступность данных
Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны в Министерстве по делам ветеранов США. Данные VA находятся в свободном доступе для исследователей за брандмауэром VA с утвержденным протоколом исследования VA. Для получения дополнительной информации посетите https://www.virec. research.va.gov или свяжитесь с Информационным ресурсным центром VA по адресу VIReC@va.gov.
Доступность кода
Аналитический код доступен по адресу https://github.com/caimiao 0714/ COVID3year.
b, Количество осложнений на 1.000 человек от инфекции SARS-CoV-2 в госпитализированных и негоспитализированных группах COVID-19 по годам.
c, DALYs на 1.000 человек вследствие инфекции SARS-CoV-2 в госпитализированных и негоспитализированных группах COVID-19 по годам.
d, Кумулятивное число осложнений на 1.000 человек в связи с инфекцией SARS-CoV-2 в группах госпитализированных и негоспитализированных COVID-19 в течение 3 лет.
e, Кумулятивные DALYs на 1.000 человек вследствие инфекции SARS-CoV-2 для госпитализированных и негоспитализированных групп COVID-19 за 3 года.
a заказывается IRRs среди госпитализированных групп COVID-19 каждый год. Красными и синими точками показаны IRR в госпитализированных и негоспитализированных группах COVID-19 значительно больше 1, а полосы погрешностей связаны с ними CIs.
B b, c, d и e, красными точками обозначены абсолютные показатели в группах госпитализированных COVID-19, значительно выше, чем в контрольной группе без инфекции; синие точки представляют абсолютные показатели в негоспитализированных группах COVID-19, значительно выше, чем в контрольной группе без инфекции; а серые точки представляют абсолютные показатели в госпитализированных или негоспитализированных группах COVID-19, которые не были значительно выше, чем в контрольной группе без инфекции. Более толстые горизонтальные столбцы представляют избыточные показатели в группе госпитализированных с COVID-19 по сравнению с группой без госпитализации с COVID-19, где красные столбцы указывают на значительно отличающиеся показатели, а серые столбцы указывают на отсутствие статистической разницы. Более тонкие горизонтальные полосы, расположенные ближе к оси y, представляют абсолютный показатель в группе без госпитализации COVID-19 по сравнению с контрольной группой без инфекции. Системы органов в группах b, c, d и e были отсортированы на основе статистической значимости и величины различий между госпитализированными и негоспитализированными группами COVID-19 (горизонтальные красно-серые полосы между двумя точками).
Анализ чувствительности
Мы провели несколько анализов чувствительности.
(1) Мы построили двойную устойчивую модель корректировки, в которой ковариаты использовались как в моделях воздействия, так и в моделях результатов, вместо основного подхода, где ковариаты применялись только в модели воздействия.
(2) В первичном подходе мы построили модели Пуассона с нулевым раздуванием вместо моделей Poisson (Пуассона).
(3) Мы не подвергали цензуре участников групп с COVID-19 при повторном заражении, в то время как в первичном подходе участники групп с COVID-19 подвергались цензуре при повторном заражении.
(4) Мы дополнительно скорректировали 100 алгоритмически выбранных многомерных ковариат, вместо того чтобы использовать только набор предварительно определенных ковариат в нашем первичном подходе.
(5) Вместо того, чтобы определять госпитализацию во время острой фазы как дату госпитализации в течение 7 дней до или в течение 30 дней после положительного теста в основных анализах, мы использовали альтернативное определение госпитализации как дату госпитализации в день положительного теста или в течение 30 дней после положительного теста.
(6) Мы усекли веса оценки склонности на уровне 99,5% процентилей, а не 99,9% процентилей в основных анализах.
(7) Мы оценили IRRs среди выборки с полными данными по всем ковариатам (n = 4.432.414, 83,0% от полной выборки) для проверки согласованности результатов с результатами, полученными с помощью множественного импутации отсутствующих данных.
(8) Мы оценили риски на основе моделей Файн-Грея, в которых смерть и инфекция SARS-CoV-2 во время наблюдения рассматривались как конкурирующие риски.
(9) Мы применили обратную вероятность цензурирования для учета неслучайной цензуры в связи со смертью или инфекцией SARS-CoV-2 во время наблюдения в трех группах (контрольная группа без инфекции, негоспитализированная группа COVID-19 и группа госпитализированных COVID-19).
(10) В качестве альтернативы мы использовали более узкое определение PASC, которое включало 73 исхода вместо 80 исходов, включенных в первичный анализ. Результаты этих анализов чувствительности согласуются с результатами основных анализов (Дополнительная таблица 7).
Анализ контроля негативных исходов
Мы изучили связь между COVID-19 и заболевшими новообразованиями в качестве контроля негативного исхода. Результаты показали нейтральную связь между COVID-19 и контролем негативного исхода у негоспитализированных участников (IRRs 1,03 (0,98–1,08) в первый год, 0,94 (0,87–1,01) во второй год и 0,95 (0,88–1,03) в третий год) и госпитализированных пациентов (IRRs 0,93 (0,82–1,05) в первый год, 0,92 (0,72–1,12) во второй год и 0,93 (0,68–1,08) в третий год).
Обсуждение
В этом исследовании 135.161 человека с инфекцией SARS-CoV-2 и 5.206.835 человек в контрольной группе, за которыми наблюдали в течение 3 лет, мы показываем, что среди негоспитализированных лиц повышенный риск смерти больше не наблюдался после первого года инфекции, а DALYs и риск постострых осложнений значительно снизились за 3 года: 41,2 осложнения на 1.000 человек и 9,6 DALYs на 1.000 человек, начиная с третьего года. Среди госпитализированных пациентов риск смерти снизился в течение 3 лет, но оставался значительно повышенным на третий год после инфицирования (на 29% повышенный риск и избыточное бремя смертности – 8,16 на 1000 человек). Риск развития постострых осложнений с годами снижался, но существенный остаточный риск сохранялся и на третий год, что привело к 252,8 случаям на 1000 человек и 90,0 DALYs на 1000 человек. В целом, наши результаты показывают снижение рисков в течение 3 лет наблюдения, но стойко повышенный риск серьезных неблагоприятных исходов среди госпитализированных лиц.
Это 3-летнее последующее исследование дополняет результаты нашего предыдущего 2-летнего последующего анализа [20]. За 2 года PASC обеспечил около 81 и 676 DALYs на 1000 человек у негоспитализированных и госпитализированных лиц соответственно. На третий год наблюдения PASC дополнительно показал 9,6 и 90,0 DALYs на 1000 человек у негоспитализированных и госпитализированных лиц соответственно. Эти результаты согласуются с единственным 3-летним исследованием PASC, которое было опубликовано на сегодняшний день, показывающим стойкую симптоматику в этих системах органов [21] и вкладом Taquet et al. [15], демонстрируя изменение горизонта риска нейропсихиатрических осложнений через 2 года. Представленные здесь эпидемиологические данные о стойкости риска также согласуются с исследованиями Peluso et al. [22], в которых они показывают, что инфекция SARS-CoV-2 может приводить к стойкой активации Т-клеток в различных тканях организма, которая может все еще проявляться через 2–3 года после первоначальной легкой инфекции и может быть связана с PASC, предполагая, что даже отдаленная и клинически легкая инфекция SARS-CoV-2 может иметь долгосрочные последствия для тканевого иммунного гомеостаза.
Уроки, извлеченные из постострых инфекционных синдромов, позволяют сделать два ключевых наблюдения:
(1) риски для многих состояний в постострой фазе со временем снижаются (т.е. риск становится равным в инфицированной и контрольной группах через несколько месяцев или несколько лет после первоначального заражения) и
(2) Могут существовать латентные эффекты, примером которых являются вирус Эпштейна-Барр, приводящий к рассеянному склерозу, или вирус полиомиелита, приводящий к постполиомиелитному синдрому через много лет или десятилетий после первоначальной инфекции [23, 24, 25].
Поскольку SARS-CoV-2 является новым вирусом (который был обнаружен только в конце 2019 года), последующее наблюдение за инфицированными людьми доступно только в течение нескольких лет. При 3-летнем наблюдении в нашей когорте не было доказательств в отношении новых неблагоприятных исходов, которые ранее не проявлялись. Долгосрочные исследования с тщательным наблюдением за инфицированными лицами для оценки траекторий риска имеют решающее значение для лучшего понимания горизонта риска последствий для здоровья и выявления предполагаемых скрытых эффектов [15].
Предыдущая эпидемиологическая характеристика PASC сообщала о повышенном риске в зависимости от тяжести инфекции; наш анализ также добавляет, что риск не только выше среди госпитализированных по сравнению с негоспитализированными группами в каждый момент времени, но и что риск сохраняется дольше среди госпитализированных пациентов, усугубляя их кумулятивное бремя потери здоровья. В то время как 3-летнее кумулятивное бремя DALYs из-за PASC было высоким среди негоспитализированной группы (91,2 DALYs), оно было почти в 8,4 раза выше среди госпитализированной группы (766,2 DALYs), что отражает значительные потери здоровья в этой группе. Механизмы более длительного сохранения риска у людей с более тяжелым острым заболеванием не совсем ясны. Объяснение может быть связано, в частности, с уязвимостью людей, у которых развивается тяжелая форма COVID-19, в отношении более сопутствующих заболеваний, дисфункции иммунной системы или генетической предрасположенности [27, 28, 29, 30, 31]. Исследования показали, что при тяжелом течении COVID-19 SARS-CoV-2 приводит к системной инфекции с репликацией вируса во внелегочных участках и персистенцией RNA в различных тканях, включая системы органов, которые демонстрируют стойкие риски в наших анализах [32, 33] . Неясно, играет ли и в какой степени повреждение во время острой фазы и/или персистенция вируса механистическую роль в пролонгированном горизонте риска в этих органах. Как более высокий, так и более длительный горизонт риска постострых осложнений, а также устойчиво повышенный риск смерти через 3 года среди госпитализированных с COVID-19 по сравнению с группой без госпитализации COVID-19 позволяют предположить, что тяжесть острой инфекции является ключевым фактором выражения долгосрочных неблагоприятных исходов для здоровья. Снижение риска госпитализации (за счет более широкого охвата вакцинацией и противовирусными препаратами), профилактика развития осложнений у госпитализированных лиц, а также раннее распознавание и лечение PASC у пострадавших лиц являются ключевыми стратегиями снижения риска хронической потери здоровья у людей с инфекцией SARS-CoV-2.
Несмотря на то, что мы подчеркиваем высокую потерю здоровья из-за PASC у людей с тяжелым течением COVID-19, и хотя риск PASC (в относительной шкале) меньше у людей с легкой формой COVID-19, их абсолютное число намного больше (чем у госпитализированных) из-за гораздо более высокой доли людей с легким течением заболевания [26]. Следовательно, большая часть бремени PASC в популяциях связана с легкой инфекцией. Согласно анализу, проведенному сотрудниками Глобального бремени болезней (GBD – Global Burden of Disease), около 90% людей с PASC протекали в легкой форме COVID-19, что позволяет предположить, что, хотя профилактика тяжелого заболевания имеет важное значение, также необходимы стратегии по снижению риска постострой и долгосрочной потери здоровья у людей с легкой формой COVID-19 [1, 26].
Настоящее исследование имеет несколько сильных сторон. Он использовал широту и глубину общенациональной интегрированной системы здравоохранения в Соединенных Штатах и собрал большую когорту из 5.341.996 участников и наблюдал за ними в течение 3 лет. Мы использовали передовые статистические подходы для балансировки исходных характеристик; Мы оценили риск развития широкого спектра осложнений в 10 системах органов у людей, которые не были госпитализированы и были госпитализированы во время острой фазы заболевания; Мы также предоставили оценки риска как в относительной, так и в абсолютной шкале, оценив количество осложнений в каждом году и в совокупности в 3 года. Кроме того, мы оценили DALYs, которые обеспечивают более полную оценку нагрузки, учитывающую возникновение осложнений и их влияние на общее состояние здоровья. Мы провели несколько анализов чувствительности, которые дали стабильные результаты; и тестирование контроля негативных исходов дало результаты, соответствующие априорным ожиданиям.
Это исследование также имеет несколько ограничений. Популяция VA в основном пожилая, белая и мужская, что не может быть обобщено на другие популяции, не являющиеся ветеранами. Чтобы убедиться, что у участников есть данные наблюдения за 3 годами, мы включили людей, у которых были положительные тесты на SARS-CoV-2 в 2020 году – эпохе, которая предшествовала введению вакцин против COVID-19. Следовательно, полученные здесь результаты не отражают долгосрочных последствий для здоровья инфицированных SARS-CoV-2 среди вакцинированных лиц, которые, учитывая эффективность вакцин в снижении риска PASC, могут быть ниже. Риски, представленные в этих результатах, также могут не отражать риски людей с противовирусными препаратами или тех, кто перенес инфекцию SARS-CoV-2 более поздними вариантами (например, Omicron). Несмотря на то, что мы использовали большое количество предварительно определенных ковариат из нескольких источников данных, включая диагнозы, лекарства и результаты лабораторных исследований, и сбалансировали эти ковариаты между группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции, мы не можем полностью исключить смещение классификации и остаточное смешение. Мы заранее определили всеобъемлющий набор исходов, о которых сообщалось как о последствиях инфекции SARS-CoV-2; последствия, которые еще предстоит охарактеризовать, не включены в этот анализ. Мы использовали всеобъемлющее определение PASC, охватывающее 80 последствий; Более узкие или более широкие определения могут привести к различным оценкам. Оценки бремени в абсолютном масштабе также отражают влияние исходных показателей. Поскольку количество участников варьируется между негоспитализированной и госпитализированной группами, 95% CIs следует интерпретировать в контексте размера выборки в каждой группе; Аналогичным образом, оценки рисков и бремени в 1, 2 и 3 годах и в совокупности через 3 года следует интерпретировать вместе с их интервалами неопределенности. Мы оценили риски и бремя в 1, 2 и 3 годы после заражения SARS-CoV-2, и наши оценки отражают средний риск за эти периоды времени. Несмотря на то, что ресурсы данных VA COVID-19 всесторонне собирают результаты тестов на COVID-19 из широкого спектра источников данных (включая данные VA и другие данные), мы не можем исключить возможность недиагностированного COVID-19 или положительных результатов на COVID-19, которые не были зарегистрированы системами данных VA. Если это произошло в контрольной группе, это могло снизить расчетное бремя PASC. Мы использовали данные и методологии исследования GBD для присвоения коэффициента бремени здоровья для каждого исхода здоровья [26]. Этот подход предполагает, что состояние здоровья имеет одинаковый коэффициент нагрузки на здоровье независимо от его причины (например, COVID-19 или другие факторы).
В целом, наши результаты свидетельствуют о значительном снижении рисков PASC в течение 3-летнего периода наблюдения. Среди негоспитализированных лиц сохраняется небольшой остаточный риск, а среди госпитализированных лиц наблюдается нетривиальное бремя смерти и потери здоровья.
Методы
Заявление об этике
Это исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом системы здравоохранения VA St. Louis, который предоставил отказ от информированного согласия (протокол No 1606333).
Дизайн исследования и обстановка
Данное исследование проводилось с использованием электронных баз данных здравоохранения Министерства по делам ветеранов США. VA управляет крупнейшей общенациональной интегрированной системой здравоохранения в Соединенных Штатах, включающей 1321 медицинское учреждение (172 медицинских центра и 1138 амбулаторных пунктов), обслуживающих более 9 миллионов ветеранов США каждый год. Ветераны, зарегистрированные в системе здравоохранения VA, имеют доступ к широкому спектру медицинских услуг, включая амбулаторную помощь, стационарную помощь, рецепты, психиатрическую помощь, медицинское обслуживание на дому, первичную медико-санитарную помощь, специализированную помощь, гериатрический и расширенный уход, реабилитационные услуги, медицинское оборудование и протезирование.
Источники данных
Электронные медицинские базы данных Управления по делам ветеранов содержат исчерпывающую информацию об амбулаторных и стационарных приемах, результатах лабораторных исследований и лекарственных препаратах во время плановых медицинских осмотров и обновляются ежедневно дней [25]. Источники данных также включали систему поиска идентификационных записей бенефициаров VA, файл о жизненно важном состоянии Medicare, мастер-файл Администрации социального обеспечения и Национальную администрацию кладбищ (VA Beneficiary Identification Record Locator System, the Medicare Vital Status File, the Social Security Administration Master File and the National Cemetery Administration.). Для получения информации о диагнозах и процедурах мы использовали стационарные и амбулаторные домены баз данных VA Corporate Data Warehouse [34, 35, 36]. Для получения данных об аптечных записях использовались домены амбулаторной аптеки и администрирования лекарств со штрих-кодом. Для получения данных по лабораторным измерениям использовалась область лабораторных результатов. Результаты тестов на инфекцию SARS-CoV-2 были получены из общего ресурса данных VA COVID-19, который состоял из результатов тестов полимеразной цепной реакции, тестов на антигены, проведенных в VA, или тестов, сообщенных в VA [37]. Данные стационарных и амбулаторных пациентов Medicare были получены от Центров VA по услугам Medicare и Medicaid (CMS – Centers for Medicare and Medicaid Services). Индекс депривации территории (ADI – area deprivation index) использовался в качестве суммарного показателя контекстуального социально-экономического неблагополучия (доход, образование, занятость и качество жилья) [38].
Когорта
Блок-схема, показывающая построение когорты, представлена на рис. 5. Впервые мы идентифицировали группу контакта с первой инфекцией SARS-CoV-2 в период с 1 марта по 31 декабря 2020 года (n = 149.459). Затем мы отобрали тех людей, которые являются пользователями VA, определяемых как имевшие по крайней мере два обращения за медицинской помощью с интервалом не менее 180 дней в течение 2 лет до инфекции (n = 143.034). Чтобы изучить риск PASC, мы отобрали людей, которые были живы через 30 дней после заражения, в результате чего была сформирована аналитическая когорта из 135.161 человека в группе COVID-19. Госпитализация в острой фазе определялась как дата госпитализации в течение 7 дней до или в течение 30 дней после положительного теста. Затем группа COVID-19 была дополнительно разделена по учреждениям медицинской помощи во время острой фазы инфекции на негоспитализированные (n = 114.864) и госпитализированные (n = 20 297) группы COVID-19. Дата положительного результата теста на SARS-CoV-2 была определена как T0, а последующее наблюдение началось через 30 дней после T0. За участниками наблюдали до смерти, повторной инфекции SARS-CoV-2, через 1.080 дней после первого заражения или до 31 декабря 2023 года.
Чтобы составить контрольную группу без инфекции SARS-CoV-2, мы сначала выявили 6.231.638 человек, которые были живы на 1 марта 2020 года и не имели положительного результата теста на SARS-CoV-2 в период с 1 марта 2020 года по 30 марта 2021 года. Затем мы случайным образом распределили T0 для контрольной группы на основе распределения T0 в общей группе COVID-19, чтобы убедиться, что доля участников, начавших лечение в определенную дату, была одинаковой между группой COVID-19 и контрольной группой; 6 194 973 участника были живы в случайно распределенной группе. T0. Как и в группе с COVID-19, мы также потребовали, чтобы контрольная группа сталкивалась с системой здравоохранения VA не менее двух раз с интервалом не менее 180 дней в течение 2 лет до назначенного T0, в результате чего в контрольной группе без инфекции была получена итоговая аналитическая когорта из 5.206.835 участников. Наблюдение началось через 30 дней после T0, и участники наблюдались до смерти от инфекции SARS-CoV-2, через 1.080 дней после T0 или 31 декабря 2023 года.
Результаты
Мы предварительно определили список из 80 отдельных исходов, которые являются хорошо охарактеризованными последствиями инфекции SARS-CoV-2 на основе предыдущих доказательств [1, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 20, 25, 27]. Эти исходы были определены с использованием кодов диагноза), медицинских назначений и лабораторных измерений [20, 25]. Исходы инцидентов были идентифицированы, когда они не происходили в течение 2 лет до T0 и были первыми случаями с 30 дней после T0 до конца наблюдения. Затем отдельные исходы были сгруппированы в 10 систем органов: сердечно-сосудистую, коагуляционную и гематологическую, утомляющую, желудочно-кишечную, почечную, психическую, метаболическую, скелетно-мышечную, неврологические и легочные. Для общего PASC и исходов на уровне системы органов мы оценили количество осложнений как сумму возникновения отдельных исходов, включенных в составной исход. Кроме того, мы использовали методологии GBD для оценки DALYs, которые представляют собой меру бремени болезни, учитывающую количество включенных осложнений и их влияние на общее состояние здоровья [20, 26, 39]. Для каждого отдельного исхода был присвоен коэффициент нагрузки на здоровье [20, 25, 26]. Затем DALYs оценивались по взвешенной сумме всех отдельных исходов, включенных в составной исход, где вес – коэффициент нагрузки на здоровье для каждого отдельного исхода [20, 25].
Ковариаты
Набор предварительно определенных ковариат был выбран на основе предварительных знаний о потенциальных искажающих факторах, которые могут повлиять на взаимосвязь между инфекцией SARS-CoV-2 и PASC [1, 4, 6, 7, 8, 12, 13, 20, 25]. Демографические ковариаты включали возраст, пол, расовую принадлежность (белый, черный и другие), ADI по адресу проживания и статус курильщика (никогда, бывшие и нынешние курильщики). Дополнительные ковариаты включали расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR – estimated glomerular filtration rate), систолическое и диастолическое артериальное давление и индекс массы тела, измеренные до и ближе всего к T0. Набор переменных, определяющих использование медицинских услуг, включал использование долгосрочного ухода в течение года до пандемии, получение вакцинации против сезонного гриппа каждый год в течение 5 лет до пандемии T0, количество стационарных и амбулаторных посещений в рамках программы Medicare за год до пандемии, количество стационарных и амбулаторных уникальных медицинских рецептов, а также количество стационарных и амбулаторных лабораторных панелей в медицинской системе VA, разделенных интервалами в 180 дней. Сопутствующие заболевания включали тревогу, сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания, хронические заболевания почек, хронические заболевания легких, деменцию, депрессию, диабет, ослабленный иммунитет (трансплантация органов в анамнезе, терминальная стадия заболевания почек, рак, HIV (ВИЧ) или назначение кортикостероидов или иммунодепрессантов) и заболевания периферических артерий. Для учета пространственно-временных вариаций учитывалась календарная неделя заражения SARS-CoV-2 для групп COVID-19 или присвоенный T0 для контрольной группы, а также географическое расположение медицинской службы. Пропущенные значения включают 9,2% для eGFR, 4,9% для систолического и диастолического артериального давления и 10,4% для индекса массы тела. Отсутствующие данные были условно исчислены с помощью многомерного условного расчета с помощью цепных уравнений и метода сопоставления с прогностическим средним при условии всех ковариат в группах COVID-19 и контрольной группе по отдельности [25]. Все ковариаты были измерены с использованием периода ретроспективного анализа в 2 года до T0, если не указано иное.
Статистический анализ
Группа COVID-19 была разделена по учреждениям медицинской помощи во время острой фазы на две взаимоисключающие группы: негоспитализированные и госпитализированные группы COVID-19. Сообщалось о исходных характеристиках групп COVID-19 и контрольной группы без инфекции. Непрерывные переменные были представлены как средние (стандартные отклонения), а категориальные переменные – кaк частоты (проценты). Стандартизированные различия средних были рассчитаны для оценки ковариатного баланса между группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции, где значение менее 0,1 считалось свидетельством хорошего ковариатного баланса. Аналитическая блок-схема представлена на рис. 6.
Для балансировки исходных различий между двумя группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции было использовано обратное вероятностное взвешивание [20]. Были построены логистические регрессионные модели для оценки вероятности отнесения к целевой группе с учетом заранее определенных ковариат (оценка склонности). Чтобы обеспечить репрезентативную оценку риска, мы выбрали общую популяцию (группы COVID-19 и контрольную группу) в качестве целевой популяции. Затем были рассчитаны обратные веса вероятностей для всех трех групп как оценка склонности, деленная на (1 − оценка склонности). Мы усекли веса оценки предрасположенности на уровне 99,9% процентилей в каждой группе (контрольная группа, группа без госпитализации с COVID-19 и группа с госпитализированным COVID-19), чтобы уменьшить влияние чрезмерно больших весов на аналитические результаты. Мы оценивали риск смерти и риск осложнений на уровнях общего PASC, систем органов и индивидуальных исходов в взвешенных когортах в течение трех временных периодов: 30–360 дней (первый год), 361–720 дней (второй год) и 721–1080 дней (третий год) после T0. Для оценки риска исхода инцидента в каждом периоде участники рассматривались как подверженные риску, если исследуемый исход не имел места в предыдущем периоде. Мы оценивали веса шкалы предрасположенности независимо друг от друга в течение каждого периода и применяли веса разных периодов в одной модели результатов для оценки рисков и кумулятивной нагрузки. Участники подвергались цензуре на момент смерти или инфекции SARS-CoV-2 во время наблюдения как в группах COVID-19 (негоспитализированных и госпитализированных), так и в контрольной группе.
IRR, абсолютные коэффициенты, абсолютные различия коэффициентов, кумулятивные коэффициенты, кумулятивные различия коэффициентов смертности, количество осложнений и DALYsоценивались из взвешенных обобщенных оценочных уравнений с использованием логарифмической связи и распределения Пуассона. Различия в показателях смертности, числе осложнений и DALYs в целом и по системам органов между группами COVID-19 и контрольной группой без инфекции рассматривались как исходы, обусловленные COVID-19. Процентный вклад числа осложнений и DALYsв каждый год в течение периода наблюдения оценивался для общего PASC и по системам органов. 95% CIs были получены из 2,5-го и 97,5-го процентилей параметрического бутстрепа 1000 раз на основе точечных оценок и ковариационной матрицы обобщенных оценочных уравнений20. Количество осложнений и DALYs сообщается в расчете на 1 000 человек.
Во всех анализах 95% CI IRR, исключающие единицу или количество последовательностей, и DALYs, исключающие ноль, считались свидетельством статистической значимости. Анализ проводился с использованием SAS Enterprise Guide версии 8.3 (SAS Institute), а результаты визуализировались с помощью R версии 4.3.2.
Анализ чувствительности
Мы провели несколько анализов чувствительности.
(1) Мы оценили двойную устойчивость моделей корректировки, в которых ковариаты использовались как в моделях воздействия, так и в моделях результатов, вместо основного подхода, где ковариаты применялись только в модели воздействия.
(2) Вместо моделей Poisson (Пуассона) в первичном подходе мы построили модели Poisson(Пуассона) с нулевым раздуванием, чтобы оценить, как большое количество нулевых результатов влияет на соответствие модели.
(3) Вместо основного подхода, при котором участники подвергались цензуре при заражении SARS-CoV-2 во время наблюдения, мы не подвергали цензуре участников в группах COVID-19 при повторном заражении и рассматривали повторное заражение как естественный исход первого заражения.
(4) Вместо того, чтобы использовать только предопределенный набор ковариат в нашем первичном подходе, мы дополнительно скорректировали 100 алгоритмически выбранных высокомерных ковариат [40].
(5) Вместо того, чтобы определять госпитализацию во время острой фазы как дату госпитализации в течение 7 дней до или в течение 30 дней после положительного теста в основных анализах, мы использовали альтернативное определение госпитализации как дату госпитализации в день положительного теста или в течение 30 дней после положительного теста.
(6) Мы усекли вес оценки склонности на уровне 99,5% процентилей, а не 99,9% процентилей в основных анализах.
(7) Мы оценили результаты среди подвыборки с полными данными по всем ковариатам (n = 4.432.414, 83,0% от полной выборки) для проверки согласованности результатов с результатами, полученными с помощью множественной импутации отсутствующих данных.
(8) Мы оценили риски на основе моделей Fine – Gray (Файн-Грея), в которых смерть и инфекция SARS-CoV-2 во время наблюдения рассматривались как конкурирующие риски [41].
(9) Мы дополнительно применили обратную вероятность цензурирования для учета неслучайной цензуры в связи со смертью или инфекцией SARS-CoV-2 во время наблюдения в трех группах (контрольная группа без инфекции и группы без госпитализации COVID-19 и госпитализированные группы COVID-19) [42].
(10) В качестве альтернативы мы использовали более узкое определение PASC, которое включало 73 исхода вместо 80 исходов, включенных в первичные анализы.
Контроль негативных исходов
Мы использовали тот же аналитический подход (описанный выше) для изучения связи между COVID-19 и инцидентами новообразования в качестве контроля негативного исхода в каждом году в течение 3 лет наблюдения [43]. Нет механистической поддержки или клинических доказательств причинно-следственной связи между инфекцией SARS-CoV-2 и риском возникновения новообразований. Воспроизведение априори ожидаемой нулевой связи между COVID-19 и контролем негативных исходов может снизить опасения по поводу возможных ложных предубеждений [43].
Сводка отчетности
Дополнительная информация о дизайне исследования доступна в Nature Portfolio Reporting Summary по ссылке на эту статью.
Доступность данных
Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны в Министерстве по делам ветеранов США. Данные VA находятся в свободном доступе для исследователей за брандмауэром VA с утвержденным протоколом исследования VA. Для получения дополнительной информации посетите https://www.virec. research.va.gov или свяжитесь с Информационным ресурсным центром VA по адресу VIReC@va.gov.
Доступность кода
Аналитический код доступен по адресу https://github.com/caimiao 0714/ COVID3year.
References
1. Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature 594, 259–264 (2021). Article CAS PubMed Google Scholar
2. Al-Aly, Z. & Topol, E. Solving the puzzle of Long Covid. Science 383, 830–832 (2024). Article CAS PubMed Google Scholar
3. Davis, H. E., McCorkell, L., Vogel, J. M. & Topol, E. J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol. 21, 133–146 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
4. Xie, Y., Xu, E., Bowe, B. & Al-Aly, Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat. Med.28, 583–590 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
5. Xie, Y., Xu, E. & Al-Aly, Z. Risks of mental health outcomes in people with covid-19: cohort study. BMJ 376, e068993 (2022). Article PubMed Google Scholar
6. Xie, Y. & Al-Aly, Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 311–321 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
7. Al-Aly, Z., Bowe, B. & Xie, Y. Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nat. Med.28, 1461–1467 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
8. Xu, E., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Long-term neurologic outcomes of COVID-19. Nat. Med. 28, 2406–2415 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
9. Bowe, B., Xie, Y., Xu, E. & Al-Aly, Z. Kidney outcomes in long COVID. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 2851–2862 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
10. Xie, Y., Bowe, B. & Al-Aly, Z. Burdens of post-acute sequelae of COVID-19 by severity of acute infection, demographics and health status. Nat. Commun. 12, 6571 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
11. Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection. Nat. Med. 28, 2398–2405 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
12. Xu, E., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Risks and burdens of incident dyslipidaemia in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 120–128 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
13. Xu, E., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Long-term gastrointestinal outcomes of COVID-19. Nat. Commun. 14, 983 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
14. Taquet, M. et al. Incidence, co-occurrence, and evolution of long-COVID features: a 6-month retrospective cohort study of 273,618 survivors of COVID-19. PLoS Med. 18, e1003773 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
15. Taquet, M. et al. Neurological and psychiatric risk trajectories after SARS-CoV-2 infection: an analysis of 2-year retrospective cohort studies including 1 284 437 patients. Lancet Psychiatry 9, 815–827 (2022). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
16. Huang, L. et al. Health outcomes in people 2 years after surviving hospitalisation with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet Respir. Med. 10, 863–876 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
17. Yang, X. et al. Two-year health outcomes in hospitalized COVID-19 survivors in China. JAMA Netw. Open 5, e2231790 (2022). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
18. Fjelltveit, E. B. et al. Symptom burden and immune dynamics 6 to 18 months following mild severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection (SARS-CoV-2): a case–control study. Clin. Infect. Dis. 76, e60–e70 (2023). Article CAS PubMed Google Scholar
19. Li, D. et al. Healthy outcomes of patients with COVID-19 two years after the infection: a prospective cohort study. Emerg. Microbes Infect. 11, 2680–2688 (2022). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
20. Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Postacute sequelae of COVID-19 at 2 years. Nat. Med. 29, 2347–2357 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
21. Zhang, H. et al. 3-year outcomes of discharged survivors of COVID-19 following the SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) wave in 2022 in China: a longitudinal cohort study. Lancet Respir. Med. 12, 55–66 (2024).Article PubMed Google Scholar
22. Peluso, M. J. et al. Multimodal molecular imaging reveals tissue-based T cell activation and viral RNA persistence for up to 2 years following COVID-19. Preprint at medRxivhttps://doi.org/10.1101/2023.07.27.23293177 (2023).
23. Choutka, J., Jansari, V., Hornig, M. & Iwasaki, A. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat. Med. 28, 911–923 (2022). Article CAS PubMed Google Scholar
24. Bjornevik, K. et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein–Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 375, 296–301 (2022). Article CAS PubMed Google Scholar
25. Xie, Y., Choi, T. & Al-Aly, Z. Long-term outcomes following hospital admission for COVID-19 versus seasonal influenza: a cohort study. Lancet Infect. Dis. 24, 239–255 (2023).
26. Global Burden of Disease Long COVID Collaborators et al. Estimated global proportions of individuals with persistent fatigue, cognitive, and respiratory symptom clusters following symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA 328, 1604–1615 (2022).
27. Butler-Laporte, G. et al. Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: results from the Host Genetics Initiative. PLoS Genet. 18, e1010367 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
28. Garcia-Garcia, A. et al. Humans with inherited MyD88 and IRAK-4 deficiencies are predisposed to hypoxemic COVID-19 pneumonia. J. Exp. Med. 220, e20220170 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
29. Roux, H. M. et al. Genetically determined thymic function affects strength and duration of immune response in COVID patients with pneumonia. Sci. Adv. 9, eadh7969 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
30. Banday, A. R. et al. Genetic regulation of OAS1 nonsense-mediated decay underlies association with COVID-19 hospitalization in patients of European and African ancestries. Nat. Genet. 54, 1103–1116 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
31. COVID-19 Host Genetics Initiative. A second update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature 621, E7–E26 (2023). Article Google Scholar
32. Stein, S. R. et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature 612, 758–763 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
33. Eberhardt, N. et al. SARS-CoV-2 infection triggers pro-atherogenic inflammatory responses in human coronary vessels. Nat. Cardiovasc. Res. 2, 899–916 (2023). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
34. Bowe, B. et al. Ambient fine particulate matter air pollution and the risk of hospitalization among COVID-19 positive individuals: cohort study. Environ. Int. 154, 106564 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
35. Cai, M., Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Temporal trends of COVID-19 mortality and hospitalisation rates: an observational cohort study from the US Department of Veterans Affairs. BMJ Open 11, e047369 (2021). Article PubMed Google Scholar
36. Cai, M. et al. Temporal trends in incidence rates of lower extremity amputation and associated risk factors among patients using veterans health administration services from 2008 to 2018. JAMA Netw. Open. 4, e2033953 (2021). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
37. Bowe, B. et al. Acute kidney injury in a national cohort of hospitalized US veterans with COVID-19. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 16, 14–25 (2020). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
38. Center for Health Disparities Research. University of Wisconsin School of Medicine and Public Health. Neighborhood Atlas. https://www.neighbor hood atlas.medicine.wisc.edu
39. Xie, Y., Choi, T. & Al-Aly, Z. Molnupiravir and risk of post-acute sequelae of covid-19: cohort study. BMJ. 381, e074572 (2023). Article PubMed Google Scholar
40. Schneeweiss, S. et al. High-dimensional propensity score adjustment in studies of treatment effects using health care claims data. Epidemiology 20, 512–522 (2009). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
41. Fine, J. P. & Gray, R. J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J. Am. Stat. Assoc. 94, 496–509 (1999). Article Google Scholar
42. Cain, L. E. & Cole, S. R. Inverse probability-of-censoring weights for the correction of time-varying noncompliance in the effect of randomized highly active antiretroviral therapy on incident AIDS or death. Stat. Med. 28, 1725–1738 (2009). Article PubMed Google Scholar
43. Lipsitch, M., Tchetgen Tchetgen, E. & Cohen, T. Negative controls: a tool for detecting confounding and bias in observational studies. Epidemiology 21, 383–388 (2010). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
Благодарности
В этом исследовании использовались данные VA COVID-19 Shared Data Resource. Support for VA/CMS data was provided by the Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Health Services Research and Development Service, VA Information Resource Center (project numbers SDR 02-237 and 98-004). This research was funded by the US Department of Veterans Affairs (to Z.A.-A.). Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. Содержание не обязательноотражает точку зрения US Department of Veterans Affairs or the US government.
Информация об авторе
Авторы и аффилиации
1. Clinical Epidemiology Center, Research and Development Service, VA St. Louis Health Care System, St. Louis, MO, USA Miao Cai, Yan Xie & Ziyad Al-Aly
2. Veterans Research and Education Foundation of St. Louis, St. Louis, MO, USA Miao Cai, Yan Xie & Ziyad Al-Aly
3. Division of Pharmacoepidemiology, Clinical Epidemiology Center, Research and Development Service, VA St. Louis Health Care System, St. Louis, MO, USA Yan Xie
4. Scripps Research, La Jolla, CA, USA Eric J. Topol
5. Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA Ziyad Al-Aly
6. Nephrology Section, Medicine Service, VA St. Louis Health Care System, St. Louis, MO, USA Ziyad Al-Aly
7. Institute for Public Health, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA Ziyad Al-Aly
Взнос авторов
Z.A.-A., M.C. и Y.X. внесли вклад в разработку концепции и дизайна исследования. Z.A.-A., M.C. и Y.X. внесли вклад в анализ и интерпретацию данных. Z.A.-A. и M.C. подготовили проект документа. Была предоставлена критическая доработка статьи by Z.A.-A., M.C., E.J.T. и Y.X. Z.A.-A. оказана административная, техническая и материальная поддержка. Z.A.-A. осуществляли супервизию и наставничество. Z.A.-A. является гарантом выполнения работ. Каждый автор внес важный интеллектуальный контент во время составления или редактирования статьи и принимает на себя ответственность за общую работу, гарантируя, что вопросы, относящиеся к точности или целостности любой части работы, будут надлежащим образом исследованы и решены. Все авторы одобрили окончательный вариант доклада. Автор, отвечающий за переписку, подтверждает, что все перечисленные авторы соответствуют критериям авторства и что никакие другие, отвечающие критериям, не были исключены.
Автор, отвечающий за переписку
Корреспонденция Ziyad Al-Aly.
Этические декларации
Конкурирующие интересы
Z.A.-A. отчеты с оплатой консультаций от Gilead Sciences. Y.X. консультирование по отчетам для Guidepoint. Z.A.-A. и Y.X. консультационные услуги (безвозмездные) для компании Pfizer. Другие авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Рецензирование
Информация о рецензировании
Nature Medicine благодарит Таддауса Тонниса и других, анонимных, рецензентов за их вклад в рецензирование этой работы. Редактор основной обработки: Ming Yang, в сотрудничестве с командой Nature Medicine.
Дополнительная информация
Примечание издателя : Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.
Расширенные данные
Стандартизированные средние различия между негоспитализированными, госпитализированными и контрольными группами до и после взвешивания при анализе постострых осложнений (PASC) и осложнений по системам органов.
Графики показывают стандартизированную разницу средних до взвешивания (слева) и после взвешивания (справа). Каждая строка представляет собой подкогорту, используемую для анализа рисков PASC по системам органов, которые не имели анамнеза соответствующих исходов на исходном уровне. Все выбранные вариации имели стандартизированную среднюю разницу < 0,1 после взвешивания.
Расширенные данные Рис.2 Сводка риска постострых осложнений COVID-19 (PASC) по годам наблюдения и оказания медицинской помощи в острой фазе.
На рисунке представлены сводки PASC по системам органов для негоспитализированных COVID-19, госпитализированных COVID-19 в каждый год наблюдения после инфекции SARS-CoV-2. Число в крайнем левом столбце на белом фоне обозначает общее количество исследуемых осложнений в каждой системе органов. В каждой клетке верхний левый процент представляет процент количества осложнений с повышенным риском у негоспитализированных/госпитализированных COVID-19 по сравнению с контрольной группой, а нижний правый процент — количество осложнений в системе органов в этом году.
Диаграмма 3 Кумулятивное число постострых осложнений (PASC) в целом, по системам органов и учреждениям лечения острой фазы.
Сплошные линии в центре заштрихованных полос скорректировали кумулятивное избыточное число PASC на 1000 человек в группах без госпитализации (n = 114.864) и госпитализированных с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835), а затененные полосы представляют 95% доверительные интервалы для кумулятивных показателей.
Диаграмма 4 Кумулятивные годы жизни с поправкой на инвалидность (DALYs) постострых осложнений (PASC) в целом, а также по системам органов и условиям оказания медицинской помощи в острой фазе.
Сплошными линиями в центре заштрихованных полос были скорректированы кумулятивные избыточные DALYs PASC на 1000 человек в группах без госпитализации (n = 114.864) и госпитализированных с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835), а заштрихованные полосы представляют 95% доверительные интервалы для кумулятивных показателей.
Права и разрешения
Открытый доступ Эта статья распространяется по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 Всемирная, которая разрешает использование, обмен, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате, при условии, что вы указываете автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons на статью, если иное не указано в строке указания авторства материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законодательным регулированием или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от владельца авторских прав. Чтобы ознакомиться с копией этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Перепечатки и разрешения
Об этой статье
Цитировать статью
Cai, M., Xie, Y., Topol, E.J. et al. Three-year outcomes of post-acute sequelae of COVID-19. Nat Med30, 1564–1573 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02987-8
Download citation
· Received09 January 2024
· Accepted10 April 2024
· Published30 May 2024
· Issue DateJune 2024
· DOIhttps://doi.org/10.1038/s41591-024-02987-8
Share this article
Anyone you share the following link with will be able to read this content:
Provided by the Springer Nature SharedIt content-sharing initiative
Subjects
· SARS-CoV-2
· Viral infection
This article is cited by
· “A bit of a cough, tired, not very resilient – is that already Long-COVID?” perceptions and experiences of GPs with Long-COVID in year three of the pandemic. a qualitative interview study in Austria
o Silvia Wojczewski
o Mira Mayrhofer
o Kathryn Hoffmann
BMC Public Health (2024)
· Long COVID science, research and policy
o Ziyad Al-Aly
o Hannah Davis
o Eric J. Topol
Nature Medicine (2024)
· Nanotech unveils cytokine traces in post-COVID cardiovascular complications
o Harish Narasimhan
o Jie Sun
Nature Immunology (2024)
· Adverse cardiovascular and kidney outcomes in people with SARS-CoV-2 treated with SGLT2 inhibitors
o Taeyoung Choi
o Yan Xie
o Ziyad Al-Aly
Communications Medicine (2024)
· A Practical Approach to Tailor the Term Long COVID for Diagnostics, Therapy and Epidemiological Research for Improved Long COVID Patient Care
o Kathryn Hoffmann
o Michael Stingl
o Eva Untersmayr
Infectious Diseases and Therapy (2024)
Download PDF
Associated content
Collection
Multimorbidity
·
· Abstract
· Main
· Results
· Discussion
· Methods
· Data availability
· Code availability
· References
· Acknowledgements
· Author information
· Ethics declarations
· Peer review
· Additional information
· Extended data
· Supplementary information
· Rights and permissions
· About this article
· This article is cited by
Advertisement
Nature Medicine (Nat Med) ISSN 1546-170X (online) ISSN 1078-8956 (print)
nature.com sitemap
About Nature Portfolio
· About us
· Press releases
· Press office
· Contact us
Discover content
· Journals A-Z
· Articles by subject
· protocols.io
· Nat
AA
1. Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature 594, 259–264 (2021). Article CAS PubMed Google Scholar
2. Al-Aly, Z. & Topol, E. Solving the puzzle of Long Covid. Science 383, 830–832 (2024). Article CAS PubMed Google Scholar
3. Davis, H. E., McCorkell, L., Vogel, J. M. & Topol, E. J. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat. Rev. Microbiol. 21, 133–146 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
4. Xie, Y., Xu, E., Bowe, B. & Al-Aly, Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat. Med.28, 583–590 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
5. Xie, Y., Xu, E. & Al-Aly, Z. Risks of mental health outcomes in people with covid-19: cohort study. BMJ 376, e068993 (2022). Article PubMed Google Scholar
6. Xie, Y. & Al-Aly, Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 311–321 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
7. Al-Aly, Z., Bowe, B. & Xie, Y. Long COVID after breakthrough SARS-CoV-2 infection. Nat. Med.28, 1461–1467 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
8. Xu, E., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Long-term neurologic outcomes of COVID-19. Nat. Med. 28, 2406–2415 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
9. Bowe, B., Xie, Y., Xu, E. & Al-Aly, Z. Kidney outcomes in long COVID. J. Am. Soc. Nephrol. 32, 2851–2862 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
10. Xie, Y., Bowe, B. & Al-Aly, Z. Burdens of post-acute sequelae of COVID-19 by severity of acute infection, demographics and health status. Nat. Commun. 12, 6571 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
11. Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Acute and postacute sequelae associated with SARS-CoV-2 reinfection. Nat. Med. 28, 2398–2405 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
12. Xu, E., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Risks and burdens of incident dyslipidaemia in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 11, 120–128 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
13. Xu, E., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Long-term gastrointestinal outcomes of COVID-19. Nat. Commun. 14, 983 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
14. Taquet, M. et al. Incidence, co-occurrence, and evolution of long-COVID features: a 6-month retrospective cohort study of 273,618 survivors of COVID-19. PLoS Med. 18, e1003773 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
15. Taquet, M. et al. Neurological and psychiatric risk trajectories after SARS-CoV-2 infection: an analysis of 2-year retrospective cohort studies including 1 284 437 patients. Lancet Psychiatry 9, 815–827 (2022). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
16. Huang, L. et al. Health outcomes in people 2 years after surviving hospitalisation with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet Respir. Med. 10, 863–876 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
17. Yang, X. et al. Two-year health outcomes in hospitalized COVID-19 survivors in China. JAMA Netw. Open 5, e2231790 (2022). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
18. Fjelltveit, E. B. et al. Symptom burden and immune dynamics 6 to 18 months following mild severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection (SARS-CoV-2): a case–control study. Clin. Infect. Dis. 76, e60–e70 (2023). Article CAS PubMed Google Scholar
19. Li, D. et al. Healthy outcomes of patients with COVID-19 two years after the infection: a prospective cohort study. Emerg. Microbes Infect. 11, 2680–2688 (2022). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
20. Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Postacute sequelae of COVID-19 at 2 years. Nat. Med. 29, 2347–2357 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
21. Zhang, H. et al. 3-year outcomes of discharged survivors of COVID-19 following the SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) wave in 2022 in China: a longitudinal cohort study. Lancet Respir. Med. 12, 55–66 (2024).Article PubMed Google Scholar
22. Peluso, M. J. et al. Multimodal molecular imaging reveals tissue-based T cell activation and viral RNA persistence for up to 2 years following COVID-19. Preprint at medRxivhttps://doi.org/10.1101/2023.07.27.23293177 (2023).
23. Choutka, J., Jansari, V., Hornig, M. & Iwasaki, A. Unexplained post-acute infection syndromes. Nat. Med. 28, 911–923 (2022). Article CAS PubMed Google Scholar
24. Bjornevik, K. et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein–Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 375, 296–301 (2022). Article CAS PubMed Google Scholar
25. Xie, Y., Choi, T. & Al-Aly, Z. Long-term outcomes following hospital admission for COVID-19 versus seasonal influenza: a cohort study. Lancet Infect. Dis. 24, 239–255 (2023).
26. Global Burden of Disease Long COVID Collaborators et al. Estimated global proportions of individuals with persistent fatigue, cognitive, and respiratory symptom clusters following symptomatic COVID-19 in 2020 and 2021. JAMA 328, 1604–1615 (2022).
27. Butler-Laporte, G. et al. Exome-wide association study to identify rare variants influencing COVID-19 outcomes: results from the Host Genetics Initiative. PLoS Genet. 18, e1010367 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
28. Garcia-Garcia, A. et al. Humans with inherited MyD88 and IRAK-4 deficiencies are predisposed to hypoxemic COVID-19 pneumonia. J. Exp. Med. 220, e20220170 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
29. Roux, H. M. et al. Genetically determined thymic function affects strength and duration of immune response in COVID patients with pneumonia. Sci. Adv. 9, eadh7969 (2023). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
30. Banday, A. R. et al. Genetic regulation of OAS1 nonsense-mediated decay underlies association with COVID-19 hospitalization in patients of European and African ancestries. Nat. Genet. 54, 1103–1116 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
31. COVID-19 Host Genetics Initiative. A second update on mapping the human genetic architecture of COVID-19. Nature 621, E7–E26 (2023). Article Google Scholar
32. Stein, S. R. et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature 612, 758–763 (2022). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
33. Eberhardt, N. et al. SARS-CoV-2 infection triggers pro-atherogenic inflammatory responses in human coronary vessels. Nat. Cardiovasc. Res. 2, 899–916 (2023). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
34. Bowe, B. et al. Ambient fine particulate matter air pollution and the risk of hospitalization among COVID-19 positive individuals: cohort study. Environ. Int. 154, 106564 (2021). Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
35. Cai, M., Bowe, B., Xie, Y. & Al-Aly, Z. Temporal trends of COVID-19 mortality and hospitalisation rates: an observational cohort study from the US Department of Veterans Affairs. BMJ Open 11, e047369 (2021). Article PubMed Google Scholar
36. Cai, M. et al. Temporal trends in incidence rates of lower extremity amputation and associated risk factors among patients using veterans health administration services from 2008 to 2018. JAMA Netw. Open. 4, e2033953 (2021). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
37. Bowe, B. et al. Acute kidney injury in a national cohort of hospitalized US veterans with COVID-19. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 16, 14–25 (2020). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
38. Center for Health Disparities Research. University of Wisconsin School of Medicine and Public Health. Neighborhood Atlas. https://www.neighbor hood atlas.medicine.wisc.edu
39. Xie, Y., Choi, T. & Al-Aly, Z. Molnupiravir and risk of post-acute sequelae of covid-19: cohort study. BMJ. 381, e074572 (2023). Article PubMed Google Scholar
40. Schneeweiss, S. et al. High-dimensional propensity score adjustment in studies of treatment effects using health care claims data. Epidemiology 20, 512–522 (2009). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
41. Fine, J. P. & Gray, R. J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J. Am. Stat. Assoc. 94, 496–509 (1999). Article Google Scholar
42. Cain, L. E. & Cole, S. R. Inverse probability-of-censoring weights for the correction of time-varying noncompliance in the effect of randomized highly active antiretroviral therapy on incident AIDS or death. Stat. Med. 28, 1725–1738 (2009). Article PubMed Google Scholar
43. Lipsitch, M., Tchetgen Tchetgen, E. & Cohen, T. Negative controls: a tool for detecting confounding and bias in observational studies. Epidemiology 21, 383–388 (2010). Article PubMed PubMed Central Google Scholar
Благодарности
В этом исследовании использовались данные VA COVID-19 Shared Data Resource. Support for VA/CMS data was provided by the Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Health Services Research and Development Service, VA Information Resource Center (project numbers SDR 02-237 and 98-004). This research was funded by the US Department of Veterans Affairs (to Z.A.-A.). Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. Содержание не обязательноотражает точку зрения US Department of Veterans Affairs or the US government.
Информация об авторе
Авторы и аффилиации
1. Clinical Epidemiology Center, Research and Development Service, VA St. Louis Health Care System, St. Louis, MO, USA Miao Cai, Yan Xie & Ziyad Al-Aly
2. Veterans Research and Education Foundation of St. Louis, St. Louis, MO, USA Miao Cai, Yan Xie & Ziyad Al-Aly
3. Division of Pharmacoepidemiology, Clinical Epidemiology Center, Research and Development Service, VA St. Louis Health Care System, St. Louis, MO, USA Yan Xie
4. Scripps Research, La Jolla, CA, USA Eric J. Topol
5. Department of Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA Ziyad Al-Aly
6. Nephrology Section, Medicine Service, VA St. Louis Health Care System, St. Louis, MO, USA Ziyad Al-Aly
7. Institute for Public Health, Washington University in St. Louis, St. Louis, MO, USA Ziyad Al-Aly
Взнос авторов
Z.A.-A., M.C. и Y.X. внесли вклад в разработку концепции и дизайна исследования. Z.A.-A., M.C. и Y.X. внесли вклад в анализ и интерпретацию данных. Z.A.-A. и M.C. подготовили проект документа. Была предоставлена критическая доработка статьи by Z.A.-A., M.C., E.J.T. и Y.X. Z.A.-A. оказана административная, техническая и материальная поддержка. Z.A.-A. осуществляли супервизию и наставничество. Z.A.-A. является гарантом выполнения работ. Каждый автор внес важный интеллектуальный контент во время составления или редактирования статьи и принимает на себя ответственность за общую работу, гарантируя, что вопросы, относящиеся к точности или целостности любой части работы, будут надлежащим образом исследованы и решены. Все авторы одобрили окончательный вариант доклада. Автор, отвечающий за переписку, подтверждает, что все перечисленные авторы соответствуют критериям авторства и что никакие другие, отвечающие критериям, не были исключены.
Автор, отвечающий за переписку
Корреспонденция Ziyad Al-Aly.
Этические декларации
Конкурирующие интересы
Z.A.-A. отчеты с оплатой консультаций от Gilead Sciences. Y.X. консультирование по отчетам для Guidepoint. Z.A.-A. и Y.X. консультационные услуги (безвозмездные) для компании Pfizer. Другие авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Рецензирование
Информация о рецензировании
Nature Medicine благодарит Таддауса Тонниса и других, анонимных, рецензентов за их вклад в рецензирование этой работы. Редактор основной обработки: Ming Yang, в сотрудничестве с командой Nature Medicine.
Дополнительная информация
Примечание издателя : Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и институциональной принадлежности.
Расширенные данные
Стандартизированные средние различия между негоспитализированными, госпитализированными и контрольными группами до и после взвешивания при анализе постострых осложнений (PASC) и осложнений по системам органов.
Графики показывают стандартизированную разницу средних до взвешивания (слева) и после взвешивания (справа). Каждая строка представляет собой подкогорту, используемую для анализа рисков PASC по системам органов, которые не имели анамнеза соответствующих исходов на исходном уровне. Все выбранные вариации имели стандартизированную среднюю разницу < 0,1 после взвешивания.
Расширенные данные Рис.2 Сводка риска постострых осложнений COVID-19 (PASC) по годам наблюдения и оказания медицинской помощи в острой фазе.
На рисунке представлены сводки PASC по системам органов для негоспитализированных COVID-19, госпитализированных COVID-19 в каждый год наблюдения после инфекции SARS-CoV-2. Число в крайнем левом столбце на белом фоне обозначает общее количество исследуемых осложнений в каждой системе органов. В каждой клетке верхний левый процент представляет процент количества осложнений с повышенным риском у негоспитализированных/госпитализированных COVID-19 по сравнению с контрольной группой, а нижний правый процент — количество осложнений в системе органов в этом году.
Диаграмма 3 Кумулятивное число постострых осложнений (PASC) в целом, по системам органов и учреждениям лечения острой фазы.
Сплошные линии в центре заштрихованных полос скорректировали кумулятивное избыточное число PASC на 1000 человек в группах без госпитализации (n = 114.864) и госпитализированных с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835), а затененные полосы представляют 95% доверительные интервалы для кумулятивных показателей.
Диаграмма 4 Кумулятивные годы жизни с поправкой на инвалидность (DALYs) постострых осложнений (PASC) в целом, а также по системам органов и условиям оказания медицинской помощи в острой фазе.
Сплошными линиями в центре заштрихованных полос были скорректированы кумулятивные избыточные DALYs PASC на 1000 человек в группах без госпитализации (n = 114.864) и госпитализированных с COVID-19 (n = 20.297) по сравнению с контрольной группой без инфекции (n = 5.206.835), а заштрихованные полосы представляют 95% доверительные интервалы для кумулятивных показателей.
Права и разрешения
Открытый доступ Эта статья распространяется по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 Всемирная, которая разрешает использование, обмен, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате, при условии, что вы указываете автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Изображения или другие материалы третьих лиц в этой статье включены в лицензию Creative Commons на статью, если иное не указано в строке указания авторства материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи и ваше предполагаемое использование не разрешено законодательным регулированием или превышает разрешенное использование, вам необходимо получить разрешение непосредственно от владельца авторских прав. Чтобы ознакомиться с копией этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Перепечатки и разрешения
Об этой статье
Цитировать статью
Cai, M., Xie, Y., Topol, E.J. et al. Three-year outcomes of post-acute sequelae of COVID-19. Nat Med30, 1564–1573 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02987-8
Download citation
· Received09 January 2024
· Accepted10 April 2024
· Published30 May 2024
· Issue DateJune 2024
· DOIhttps://doi.org/10.1038/s41591-024-02987-8
Share this article
Anyone you share the following link with will be able to read this content:
Provided by the Springer Nature SharedIt content-sharing initiative
Subjects
· SARS-CoV-2
· Viral infection
This article is cited by
· “A bit of a cough, tired, not very resilient – is that already Long-COVID?” perceptions and experiences of GPs with Long-COVID in year three of the pandemic. a qualitative interview study in Austria
o Silvia Wojczewski
o Mira Mayrhofer
o Kathryn Hoffmann
BMC Public Health (2024)
· Long COVID science, research and policy
o Ziyad Al-Aly
o Hannah Davis
o Eric J. Topol
Nature Medicine (2024)
· Nanotech unveils cytokine traces in post-COVID cardiovascular complications
o Harish Narasimhan
o Jie Sun
Nature Immunology (2024)
· Adverse cardiovascular and kidney outcomes in people with SARS-CoV-2 treated with SGLT2 inhibitors
o Taeyoung Choi
o Yan Xie
o Ziyad Al-Aly
Communications Medicine (2024)
· A Practical Approach to Tailor the Term Long COVID for Diagnostics, Therapy and Epidemiological Research for Improved Long COVID Patient Care
o Kathryn Hoffmann
o Michael Stingl
o Eva Untersmayr
Infectious Diseases and Therapy (2024)
Download PDF
Associated content
Collection
Multimorbidity
·
· Abstract
· Main
· Results
· Discussion
· Methods
· Data availability
· Code availability
· References
· Acknowledgements
· Author information
· Ethics declarations
· Peer review
· Additional information
· Extended data
· Supplementary information
· Rights and permissions
· About this article
· This article is cited by
Advertisement
Nature Medicine (Nat Med) ISSN 1546-170X (online) ISSN 1078-8956 (print)
nature.com sitemap
About Nature Portfolio
· About us
· Press releases
· Press office
· Contact us
Discover content
· Journals A-Z
· Articles by subject
· protocols.io
· Nat
AA
